Deficiencia de ornitina transcarbamilasa

Deficiencia de ornitina transcarbamilasa, también conocida como deficiencia de OTC, es el trastorno del ciclo de la urea más común en humanos. La ornitina transcarbamilasa, la enzima defectuosa en este trastorno, es la enzima final en la porción proximal del ciclo de la urea, responsable de convertir el carbamoil fosfato y la ornitina en citrulina. La deficiencia de OTC se hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X, lo que significa que los hombres se ven afectados con mayor frecuencia que las mujeres.

En personas gravemente afectadas, las concentraciones de amoníaco aumentan rápidamente provocando ataxia, letargo y muerte sin una intervención rápida. La deficiencia de OTC se diagnostica mediante una combinación de hallazgos clínicos y pruebas bioquímicas, mientras que la confirmación a menudo se realiza mediante técnicas de genética molecular.

Una vez que se ha diagnosticado a un individuo, el objetivo del tratamiento es evitar episodios precipitantes que puedan causar un aumento de la concentración de amoníaco. El tratamiento más común combina una dieta baja en proteínas con agentes eliminadores de nitrógeno. El trasplante de hígado se considera curativo para esta enfermedad. Los ensayos experimentales de terapia génica utilizando vectores adenovirales resultaron en la muerte de un participante, Jesse Gelsinger, y se suspendieron.

Signos y síntomas

Al igual que con otras afecciones metabólicas, la deficiencia de OTC puede tener presentaciones variables, con respecto a la edad de aparición y la gravedad de los síntomas. Esto se agravó al considerar mujeres heterocigotas y la posibilidad de inactivación de X no aleatoria. En la presentación clásica y más conocida, un bebé varón parece estar bien al principio, pero al segundo día de vida está irritable, letárgico y deja de alimentarse. Se desarrolla una encefalopatía metabólica que puede progresar hasta el coma y la muerte sin tratamiento. El amoníaco sólo es tóxico para el cerebro; otros tejidos pueden soportar concentraciones elevadas de amoníaco sin problemas.

Las formas de inicio posteriores de la deficiencia de OTC pueden tener presentaciones variables. Aunque las formas de aparición tardía de la enfermedad se consideran a menudo más suaves que la presentación infantil clásica, cualquier individuo afectado está en riesgo de un episodio de hiperammonemia que todavía podría ser potencialmente mortal, si se presenta con los factores de estrés adecuados. Estos pacientes suelen presentar dolores de cabeza, náuseas, vómitos, crecimiento retardado y una variedad de síntomas psiquiátricos (confusión, delirio, agresión o auto-injurio). Un historial dietético detallado de un individuo afectado con deficiencia de OTC no diagnosticada a menudo revelará un historial de evitación de proteínas.

El pronóstico de un paciente con deficiencia grave de OTC está bien correlacionado con la duración del período hiperamonémico más que con el grado de hiperamonemia o la presencia de otros síntomas, como convulsiones. Incluso en pacientes con formas tardías de la enfermedad, su cuadro clínico general depende del grado de hiperamonemia que hayan experimentado, incluso si no ha sido reconocida.

Genética

La deficiencia de OTC es causada por mutaciones en el gen OTC, que se encuentra en el cromosoma X. OTC codifica la enzima mitocondrial ornitina transcarbamilasa, que se expresa únicamente en el hígado. La enzima funcional consta de tres subunidades idénticas. OTC es la última enzima en la porción proximal del ciclo de la urea, que consiste en las reacciones que tienen lugar en las mitocondrias. Los sustratos de la reacción catalizada por la ornitina transcarbamilasa son ornitina y carbamil fosfato, mientras que el producto es citrulina.

No existen mutaciones comunes que causen enfermedades; sin embargo, entre el 10 y el 15% de las mutaciones que causan enfermedades son deleciones. Se hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X, lo que significa que los hombres se ven afectados con mayor frecuencia que las mujeres. Las mujeres que portan una copia defectuosa del gen pueden verse gravemente afectadas o ser asintomáticas, dependiendo en gran medida de la naturaleza aleatoria de la inactivación del cromosoma X. Existe cierto grado de correlación genotipo-fenotipo con la deficiencia de OTC, pero esto depende de varias situaciones. Los individuos con mutaciones más leves, a menudo asociadas con una enfermedad de aparición tardía, aún pueden presentar una enfermedad grave cuando se exponen a suficiente estrés metabólico. Las correlaciones son más difíciles de determinar en las mujeres, ya que la actividad residual de OTC en el hígado se ve afectada no sólo por la naturaleza de la mutación, sino también por el patrón aleatorio de inactivación de X. Se estima que la deficiencia de OTC es el trastorno más común del ciclo de la urea. Es difícil calcular una incidencia exacta debido a las diferentes presentaciones clínicas de las formas de aparición tardía de la enfermedad. Las primeras estimaciones de la incidencia llegaban a 1:14.000 nacidos vivos; sin embargo, estudios posteriores han reducido estas estimaciones a aproximadamente 1:60.000 - 1:72.000.

Diagnóstico

En personas con hiperamonemia marcada, un trastorno del ciclo de la urea suele ocupar un lugar destacado en la lista de posibles causas. Si bien el enfoque inmediato es reducir las concentraciones de amoníaco del paciente, también es clave identificar la causa específica del aumento de los niveles de amoníaco.

Las pruebas de diagnóstico para la deficiencia de OTC, o cualquier individuo con hiperamonemia, implican análisis de aminoácidos en plasma y orina, análisis de ácidos orgánicos en orina (para identificar la presencia o ausencia de ácido orótico, así como para descartar una acidemia orgánica) y acilcarnitinas en plasma (será normal en la deficiencia de OTC, pero puede identificar algunas otras causas de hiperamonemia). Un individuo con deficiencia de OTC no tratada mostrará concentraciones disminuidas de citrulina y arginina (debido a que el bloqueo enzimático está proximal a estos intermediarios) y un aumento de ácido orótico. El aumento de las concentraciones de ácido orótico se debe a la acumulación de carbamoil fosfato. Este fenotipo bioquímico (aumento de amoníaco, niveles bajos de citrulina y aumento de ácido orótico) es clásico para la deficiencia de OTC, pero también se puede observar en presentaciones neonatales de deficiencia de ornitina aminotransferasa. Sólo los varones gravemente afectados demuestran consistentemente este fenotipo bioquímico clásico.

Las mujeres heterocigotas pueden ser difíciles de diagnosticar. Con el auge de las técnicas de secuenciación, las pruebas moleculares se han vuelto preferidas, particularmente cuando se conoce la enfermedad que causa las mutaciones en la familia. Históricamente, las mujeres heterocigotas solían ser diagnosticadas mediante una prueba de provocación con alopurinol. En una mujer con actividad enzimática reducida, una dosis oral de alopurinol se metabolizaría en ribonucleótido de oxipurinol, que bloquea la vía biosintética de la pirimidina. Cuando este bloqueo enzimático inducido se combina con una actividad enzimática fisiológica reducida como se observa en los heterocigotos, la elevación del ácido orótico podría usarse para diferenciar a los heterocigotos de los individuos no afectados. Esta prueba no fue universalmente efectiva, ya que tuvo resultados tanto falsos negativos como falsos positivos.

La ornitina transcarbamilasa solo se expresa en el hígado, por lo que realizar un ensayo enzimático para confirmar el diagnóstico requiere una biopsia hepática. Antes de que las pruebas genéticas moleculares estuvieran comúnmente disponibles, este era uno de los únicos métodos para confirmar un diagnóstico sospechoso. En los casos en los que se solicitaba un diagnóstico prenatal, solía ser necesaria una biopsia de hígado fetal para confirmar si el feto estaba afectado. Las técnicas moleculares modernas han eliminado esta necesidad y la secuenciación genética es ahora el método preferido de diagnóstico en miembros de la familia asintomáticos después de que el diagnóstico se ha confirmado en un probando.

Tratamiento

El objetivo del tratamiento para las personas afectadas con deficiencia de OTC es evitar la hiperamonemia. Esto se puede lograr mediante una dieta baja en proteínas estrictamente controlada, así como un tratamiento preventivo con agentes eliminadores de nitrógeno como el benzoato de sodio. El objetivo es minimizar la ingesta de nitrógeno y al mismo tiempo permitir que el nitrógeno residual se excrete por vías alternativas. Por lo general, también se complementa con arginina, en un esfuerzo por mejorar la función general del ciclo de la urea. Si se produce un episodio de hiperamonemia, el objetivo del tratamiento es reducir los niveles de amoníaco del individuo lo antes posible. En casos extremos, esto puede implicar hemodiálisis.

La terapia génica se había considerado una posibilidad de tratamiento curativo para la deficiencia de OTC, y a finales de los años 1990 se estaban llevando a cabo ensayos clínicos en la Universidad de Pensilvania. Estos se detuvieron tras la muerte de Jesse Gelsinger, un joven que participaba en un ensayo de fase I utilizando un vector de adenovirus. Actualmente, la única opción para curar la deficiencia de OTC es un trasplante de hígado, que restablece la actividad enzimática normal. Una revisión de 2005 de 51 pacientes con deficiencia de OTC que se sometieron a un trasplante de hígado estimó tasas de supervivencia a 5 años superiores al 90%. Los casos graves de deficiencia de OTC generalmente se evalúan para trasplante de hígado a los 6 meses de edad.

Pronóstico

Un estudio retrospectivo de 1999 de 74 casos de inicio neonatal encontró que 32 (43%) pacientes murieron durante su primer episodio hiperamonémico. De los que sobrevivieron, menos del 20% sobrevivió hasta los 14 años. Pocos de estos pacientes recibieron trasplantes de hígado.

En la cultura pop

La deficiencia de ornitina transcarbamilasa fue el diagnóstico final de un paciente tratado en el episodio 15 de la 1.ª temporada de House, M. D. También fue el diagnóstico final de un paciente que murió en el 3.º episodio de la 3.ª temporada de Chicago Med.