Cumarina

La cumarina o 2 H -chromen-2-one es un compuesto químico orgánico aromático de fórmula C ₉ H ₆ O ₂. Su molécula se puede describir como una molécula de benceno con dos átomos de hidrógeno adyacentes reemplazados por una cadena similar a la lactona −(CH)=(CH)−(C=O)−O−, formando un segundo heterociclo de seis miembros que comparte dos carbonos. con el anillo de benceno. Puede colocarse en la clase química de las benzopironas y considerarse como una lactona.

La cumarina es un sólido cristalino incoloro con un olor dulce parecido al aroma de la vainilla y un sabor amargo. Se encuentra en muchas plantas, donde puede servir como defensa química contra los depredadores. Al inhibir la síntesis de vitamina K, un compuesto relacionado se usa como medicamento recetado warfarina, un anticoagulante, para inhibir la formación de coágulos sanguíneos, la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar.

Etimología

La cumarina se deriva de coumarou, la palabra francesa para el haba tonka. La palabra tonka para el haba tonka se toma de la lengua galibi (caribe) que hablan los nativos de la Guayana Francesa (una fuente para la planta); también aparece en tupí antiguo, otra lengua de la misma región, como nombre del árbol. El antiguo nombre del género, Coumarouna, se formó a partir de otro nombre tupi para árbol, kumarú.

Historia

La cumarina fue aislada por primera vez de las habas tonka en 1820 por A. Vogel de Munich, quien inicialmente la confundió con ácido benzoico.

También en 1820, Nicholas Jean Baptiste Gaston Guibourt (1790–1867) de Francia aisló de forma independiente la cumarina, pero se dio cuenta de que no era ácido benzoico. En un ensayo posterior que presentó a la sección de farmacia de la Académie Royale de Médecine, Guibourt nombró a la nueva sustancia cumarina.

En 1835, el farmacéutico francés A. Guillemette demostró que Vogel y Guibourt habían aislado la misma sustancia. La cumarina fue sintetizada por primera vez en 1868 por el químico inglés William Henry Perkin.

La cumarina ha sido una parte integral del género de perfumes fougère desde que se utilizó por primera vez en Houbigant's Fougère Royale en 1882.

Síntesis

La cumarina se puede preparar mediante una serie de reacciones de nombre, siendo la reacción de Perkin entre el salicilaldehído y el anhídrido acético un ejemplo popular. La condensación de Pechmann proporciona otra ruta a la cumarina y sus derivados, al igual que la acilación de Kostanecki, que también se puede utilizar para producir cromonas.

Biosíntesis

De la lactonización del ácido cis -hidroxicinámico orto -hidroxilado.

Ocurrencia natural

La cumarina se encuentra naturalmente en muchas plantas. Las partes de plantas recién molidas contienen una mayor cantidad de fitoquímicos deseados y no deseados que el polvo. Además, las partes enteras de la planta son más difíciles de falsificar; por ejemplo, un estudio mostró que la auténtica corteza de canela de Ceilán contenía de 0,012 a 0,143 mg/g de cumarina, pero las muestras compradas en los mercados contenían hasta 3,462 mg/g, posiblemente porque estaban mezcladas con otras variedades de canela.

• Hierba de vainilla (Anthoxanthum odoratum)
• Aspérula dulce (Galium odoratum)
• Hierba dulce (Hierochloe odorata)
• Trébol de olor (género Melilotus)
• Haba tonka (Dipteryx odorata)
• Canela; un estudio de 2013 mostró diferentes variedades que contenían diferentes niveles de cumarina:
  • Canela de Ceilán o canela verdadera (Cinnamomum verum): 0,005 a 0,090 mg/g
  • Canela china o casia china (C. cassia): 0,085 a 0,310 mg/g
  • Canela de Indonesia o Padang cassia (C. burmannii): 2,14 a 9,30 mg/g
  • Canela de Saigón o casia vietnamita (C. loureiroi): 1,06 a 6,97 mg/g
• Lengua de ciervo (Carphephorus odoratissimus),
• Tilo (Justicia pectoralis),
• Gordolobo (género Verbascum)
• Muchas variedades de cerezos en flor (del género Prunus).
• Los compuestos relacionados se encuentran en algunos pero no en todos los especímenes del género Glycyrrhiza, del cual se deriva la raíz y el sabor del regaliz.

La cumarina se encuentra naturalmente también en muchas plantas comestibles como fresas, grosellas negras, albaricoques y cerezas.

Santos-Buelga y Gonzalez-Paramas 2017 encontraron que las cumarinas son componentes poco comunes pero ocasionales del propóleo.

Función biológica

La cumarina tiene propiedades para suprimir el apetito, lo que puede disuadir a los animales de comer plantas que la contienen. Aunque el compuesto tiene un olor dulce agradable, tiene un sabor amargo y los animales tienden a evitarlo.

Metabolismo

La biosíntesis de la cumarina en las plantas se realiza a través de la hidroxilación, la glucólisis y la ciclación del ácido cinámico. En humanos, la enzima codificada por el gen UGT1A8 tiene actividad glucuronidasa con muchos sustratos, incluidas las cumarinas.

Compuestos relacionados y derivados

La cumarina y sus derivados se consideran fenilpropanoides.

Algunos derivados de la cumarina de origen natural incluyen la umbeliferona (7-hidroxicumarina), la esculetina (6,7-dihidroxicumarina), la herniarina (7-metoxicumarina), el psoraleno y la imperatorina.

La 4-fenilcumarina es la columna vertebral de las neoflavonas, un tipo de neoflavonoides.

Los híbridos de cumarina pirazol se han sintetizado a partir de hidrazonas, carbazonas y tiocarbazonas mediante la reacción de formilación de Vilsmeier Haack.

Los compuestos derivados de la cumarina también se denominan cumarinas o cumarinoides; esta familia incluye:

• brodifacoum
• bromadiolona
• difenacoum
• aurapteno
• ensaculina
• fenprocumón (Marcoumar)
• PSB-SB-487
• PSB-SB-1202
• La escopoletina se puede aislar de la corteza de Shorea pinanga
• warfarina (Coumadin)

La cumarina se transforma en el anticoagulante natural dicumarol por varias especies de hongos. Esto ocurre como resultado de la producción de 4-hidroxicumarina, luego (en presencia de formaldehído natural) en el anticoagulante dicumarol real, un producto de fermentación y micotoxina. El dicoumarol fue responsable de la enfermedad hemorrágica conocida históricamente como "enfermedad del trébol de olor" en el ganado que comía ensilaje de trébol de olor mohoso. En la investigación básica, existe evidencia preliminar de que la cumarina tiene varias actividades biológicas, incluidas propiedades antiinflamatorias, antitumorales, antibacterianas y antifúngicas, entre otras.

Usos

Medicamento

La warfarina, una cumarina, con el nombre de marca Coumadin, es un medicamento recetado que se usa como anticoagulante para inhibir la formación de coágulos de sangre, y también es una terapia para la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar. Puede usarse para prevenir la formación recurrente de coágulos de sangre por fibrilación auricular, accidente cerebrovascular trombótico y ataques isquémicos transitorios.

Las cumarinas han mostrado cierta evidencia de actividad biológica y tienen una aprobación limitada para algunos usos médicos como productos farmacéuticos, como en el tratamiento del linfedema. Tanto la cumarina como los derivados de la 1,3-indandiona producen un efecto uricosúrico, presumiblemente al interferir con la reabsorción tubular renal de urato.

Precursor de rodenticidas

La cumarina se utiliza en la industria farmacéutica como reactivo precursor en la síntesis de una serie de productos farmacéuticos anticoagulantes sintéticos similares al dicumarol. Las 4-hidroxicumarinas son un tipo de antagonista de la vitamina K. Bloquean la regeneración y el reciclaje de la vitamina K. A veces, estos productos químicos también se denominan incorrectamente "coumadins" en lugar de 4-hidroxicumarinas. Algunos de los anticoagulantes de la clase de 4-hidroxicumarina están diseñados para tener una alta potencia y largos tiempos de residencia en el cuerpo, y estos se usan específicamente como rodenticidas ("veneno para ratas"). La muerte ocurre después de un período de varios días a dos semanas, generalmente por hemorragia interna.

Tintes láser

Los tintes de cumarina se utilizan ampliamente como medios de ganancia en láseres de tinte orgánico ajustables azul-verde. Entre los diversos tintes láser de cumarina se encuentran las cumarinas 480, 490, 504, 521, 504T y 521T. Los tintes láser de tetrametil cumarina ofrecen una amplia capacidad de ajuste y una alta ganancia de láser, y también se utilizan como medio activo en emisores OLED coherentes. y como sensibilizador en tecnologías fotovoltaicas más antiguas.

Perfumes y aromatizantes

La cumarina se encuentra a menudo en sustitutos artificiales de vainilla, a pesar de haber sido prohibido como aditivo alimentario en numerosos países desde mediados del siglo XX. Todavía se usa como aromatizante legal en jabones, productos de caucho y la industria tabacalera, particularmente para el tabaco de pipa dulce y ciertas bebidas alcohólicas.

Toxicidad

La cumarina es moderadamente tóxica para el hígado y los riñones de los roedores, con una dosis letal media (LD ₅₀) de 293 mg/kg en la rata, una toxicidad baja en comparación con compuestos relacionados. La cumarina es hepatotóxica en ratas, pero menos en ratones. Los roedores lo metabolizan principalmente a epóxido de 3,4-cumarina, un compuesto tóxico e inestable que, en un metabolismo diferencial adicional, puede causar cáncer de hígado en ratas y tumores de pulmón en ratones. Los humanos lo metabolizan principalmente a 7-hidroxicumarina, un compuesto de menor toxicidad, y no se ha medido directamente ningún efecto adverso en humanos. El Instituto Federal Alemán para la Evaluación de Riesgos ha establecido una ingesta diaria tolerable (IDT) de 0,1 mg de cumarina por kg de peso corporal, pero también advierte que una ingesta mayor durante un período breve no es peligrosa.La Administración de Salud y Seguridad Ocupacional (OSHA) de los Estados Unidos no clasifica a la cumarina como carcinógeno para los humanos.

Las agencias de salud europeas han advertido contra el consumo de grandes cantidades de corteza de casia, una de las cuatro especies principales de canela, debido a su contenido de cumarina. Según el Instituto Federal Alemán para la Evaluación de Riesgos (BFR), 1 kg de polvo de canela (cassia) contiene alrededor de 2,1 a 4,4 g de cumarina. La canela casia en polvo pesa 0,56 g/cm2, por lo que un kilogramo de canela casia en polvo equivale a 362,29 cucharaditas. Por lo tanto, una cucharadita de polvo de canela casia contiene de 5,8 a 12,1 mg de cumarina, que puede estar por encima del valor de ingesta diaria tolerable para individuos más pequeños. Sin embargo, el BFR solo advierte contra la ingesta diaria elevada de alimentos que contienen cumarina. Su informe establece específicamente que la canela de Ceilán (Cinnamomum verum) contiene "casi nada" de cumarina.

El Reglamento Europeo (CE) nº 1334/2008 describe los siguientes límites máximos para la cumarina: 50 mg/kg en productos de panadería tradicionales y/o de temporada que contengan una referencia a la canela en el etiquetado, 20 mg/kg en cereales para el desayuno, incluido el muesli, 15 mg/kg en la bollería fina, a excepción de la bollería tradicional y/o de temporada que contenga una referencia a la canela en el etiquetado, y 5 mg/kg en los postres.

Una investigación de la Administración Danesa de Alimentos y Veterinaria en 2013 muestra que los productos de panadería caracterizados como artículos de panadería fina superan el límite europeo (15 mg/kg) en casi el 50 % de los casos. El documento también menciona el té como un contribuyente importante adicional a la ingesta general de cumarina, especialmente para los niños con un hábito dulce.

La cumarina fue prohibida como aditivo alimentario en los Estados Unidos en 1954, en gran parte debido a los resultados de hepatotoxicidad en roedores. La cumarina figura actualmente en la lista de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos entre las "sustancias generalmente prohibidas de adición directa o uso como alimento humano", según 21 CFR 189.130, pero algunos aditivos naturales que contienen cumarina, como el saborizante dulce aspérula están permitidas "solo en bebidas alcohólicas" según 21 CFR 172.510. En Europa, ejemplos populares de tales bebidas son Maiwein, vino blanco con aspérula, y Żubrówka, vodka con sabor a hierba de bisonte.

La cumarina está sujeta a restricciones en su uso en perfumería, ya que algunas personas pueden sensibilizarse a ella; sin embargo, se cuestiona la evidencia de que la cumarina puede causar una reacción alérgica en humanos.

Se encontró disfunción neurológica menor en niños expuestos a los anticoagulantes acenocumarol o fenprocumon durante el embarazo. Se evaluó a un grupo de 306 niños de 7 a 15 años de edad para determinar los efectos neurológicos sutiles de la exposición a los anticoagulantes. Los resultados mostraron una relación dosis-respuesta entre la exposición al anticoagulante y la disfunción neurológica menor. En general, se observó un aumento de 1,9 (90 %) en la disfunción neurológica menor en los niños expuestos a estos anticoagulantes, que se denominan colectivamente "cumarinas". En conclusión, los investigadores afirmaron: "Los resultados sugieren que las cumarinas tienen una influencia en el desarrollo del cerebro que puede conducir a disfunciones neurológicas leves en niños en edad escolar".

La presencia de la cumarina en el tabaco para cigarrillos hizo que el ejecutivo de Brown & Williamson, el Dr. Jeffrey Wigand, se pusiera en contacto con el programa de noticias 60 Minutes de CBS en 1995, alegando que el tabaco contenía una "forma de veneno para ratas". Sostuvo que, desde el punto de vista de un químico, la cumarina es un "precursor inmediato" del rodenticida coumadin. El Dr. Wigand declaró más tarde que la cumarina en sí misma es peligrosa, señalando que la FDA había prohibido su adición a los alimentos humanos en 1954. Según su testimonio posterior, clasificaría repetidamente a la cumarina como un "carcinógeno específico de los pulmones". En Alemania, la cumarina está prohibida como aditivo en el tabaco.

Las bebidas alcohólicas vendidas en la Unión Europea están limitadas por ley a un máximo de 10 mg/L de cumarina. El sabor a canela es generalmente corteza de cassia destilada al vapor para concentrar el cinamaldehído, por ejemplo, hasta aproximadamente el 93%. Las bebidas alcohólicas claras con sabor a canela generalmente arrojan resultados negativos para la cumarina, pero si se usa la corteza de casia entera para hacer vino caliente, entonces la cumarina aparece en niveles significativos.