Colecistoquinina

Colecistoquinina (CCK o CCK-PZ; del griego chole, "bilis"; cisto, "saco"; kinin, "mover"; por lo tanto, mover el saco biliar (vesícula biliar))) es una hormona peptídica del sistema gastrointestinal encargada de estimular la digestión de grasas y proteínas. La colecistoquinina, antes llamada pancreozima, es sintetizada y secretada por células enteroendocrinas en el duodeno, el primer segmento del intestino delgado. Su presencia provoca la liberación de enzimas digestivas y bilis desde el páncreas y la vesícula biliar, respectivamente, y también actúa como supresor del hambre.

Historia

La evidencia de que el intestino delgado controla la liberación de bilis se descubrió ya en 1856, cuando el fisiólogo francés Claude Bernard demostró que cuando se aplicaba ácido acético diluido al orificio del conducto biliar, el conducto liberaba bilis hacia el duodeno. En 1903 el fisiólogo francés Émile Wertheimer [fr] demostró que este reflejo no estaba mediado por el sistema nervioso.. En 1904, el fisiólogo francés Charles Fleig demostró que la descarga de bilis estaba mediada por una sustancia transportada por la sangre. Quedaba la posibilidad de que el aumento del flujo de bilis en respuesta a la presencia de ácido en el duodeno pudiera deberse a la secretina, descubierta en 1902. El problema fue finalmente resuelto en 1928 por Andrew Conway Ivy y su colega Eric Oldberg de de la Facultad de Medicina de la Universidad Northwestern, quienes encontraron una nueva hormona que provocaba la contracción de la vesícula biliar y a la que llamaron "colecistoquinina". En 1943, Alan A. Harper y Henry S. Raper de la Universidad de Manchester descubrieron una hormona que estimulaba la secreción de enzimas pancreáticas y a la que denominaron "pancreozimina"; sin embargo, posteriormente se descubrió que la pancreocimina era colecistoquinina. Los bioquímicos suecos Johannes Erik Jorpes y Viktor Mutt emprendieron la monumental tarea de aislar y purificar la colecistoquinina porcina y luego determinar su secuencia de aminoácidos. Finalmente presentaron la secuencia de aminoácidos de la colecistoquinina porcina en 1968.

Estructura

La colecistoquinina es un miembro de la familia de hormonas peptídicas gastrina/colecistoquinina y tiene una estructura muy similar a la gastrina, otra hormona gastrointestinal. CCK y gastrina comparten los mismos cinco aminoácidos C-terminales. La CCK se compone de un número variable de aminoácidos dependiendo de la modificación postraduccional del precursor de 150 aminoácidos, la preprocolecistoquinina. Por tanto, la hormona peptídica CCK existe en varias formas, cada una identificada por el número de aminoácidos que contiene, por ejemplo, CCK-58, CCK-33, CCK-22 y CCK-8. CCK58 asume una configuración de hélice-giro-hélice. La actividad biológica reside en el extremo C del péptido. La mayoría de los péptidos CCK tienen un grupo sulfato unido a una tirosina ubicada a siete residuos del extremo C (ver sulfatación de tirosina). Esta modificación es crucial para la capacidad de CCK de activar el receptor de colecistoquinina A. También se encuentran péptidos CCK no sulfatados, que en consecuencia no pueden activar el receptor CCK-A, pero su papel biológico aún no está claro.

Función

La CCK desempeña importantes funciones fisiológicas como neuropéptido en el sistema nervioso central y como hormona peptídica en el intestino. Es el neuropéptido más abundante en el sistema nervioso central. La CCK ha sido investigada exhaustivamente por su papel en la digestión y participa en una serie de procesos como la digestión, la saciedad y la ansiedad.

Gastrointestinal

La CCK es sintetizada y liberada por células enteroendocrinas en el revestimiento mucoso del intestino delgado (principalmente en el duodeno y el yeyuno), llamadas células I, neuronas del sistema nervioso entérico y neuronas del cerebro. Se libera rápidamente a la circulación en respuesta a una comida. El mayor estimulador de la liberación de CCK es la presencia de ácidos grasos y/o ciertos aminoácidos en el quimo que ingresa al duodeno. Además, la liberación de CCK es estimulada por el péptido monitor (liberado por las células acinares pancreáticas), la proteína liberadora de CCK (mediante señalización paracrina mediada por enterocitos en la mucosa gástrica e intestinal) y la acetilcolina (liberada por las fibras nerviosas parasimpáticas del nervio vago). nervio).

Una vez en el sistema circulatorio, la CCK tiene una vida media relativamente corta.

Digestión

La CCK media la digestión en el intestino delgado al inhibir el vaciamiento gástrico. Estimula las células acinares del páncreas para que liberen un jugo rico en enzimas digestivas pancreáticas (de ahí el nombre alternativo, pancreozimina) que catalizan la digestión de grasas, proteínas y carbohidratos. Así, a medida que disminuyen los niveles de las sustancias que estimulan la liberación de CCK, también disminuye la concentración de la hormona. La liberación de CCK también es inhibida por la somatostatina y el péptido pancreático. La tripsina, una proteasa liberada por las células acinares pancreáticas, hidroliza el péptido liberador de CCK y el péptido monitor, desactivando de hecho las señales adicionales para secretar CCK.

La CCK también provoca un aumento de la producción de bilis hepática y estimula la contracción de la vesícula biliar y la relajación del esfínter de Oddi (esfínter de Glisson), lo que da como resultado el transporte de bilis a la parte duodenal del intestino delgado. Las sales biliares forman lípidos anfipáticos, micelas que emulsionan las grasas, ayudando en su digestión y absorción.

Saciedad

Como hormona peptídica, la CCK media la saciedad actuando sobre los receptores CCK distribuidos ampliamente por todo el sistema nervioso central. Se cree que el mecanismo de supresión del hambre es una disminución de la tasa de vaciado gástrico. La CCK también tiene efectos estimulantes sobre el nervio vago, efectos que la capsaicina puede inhibir. Los efectos estimulantes de la CCK se oponen a los de la grelina, que se ha demostrado que inhibe el nervio vago.

Los efectos de la CCK varían entre individuos. Por ejemplo, en ratas, la administración de CCK reduce significativamente el hambre en los machos adultos, pero es ligeramente menos efectiva en sujetos más jóvenes e incluso ligeramente menos efectiva en las hembras. Los efectos supresores del hambre de la CCK también se reducen en ratas obesas.

Neurológico

La CCK se encuentra ampliamente en todo el sistema nervioso central, con altas concentraciones en el sistema límbico. La CCK se sintetiza como una preprohormona de 115 aminoácidos, que luego se convierte en múltiples isoformas. La forma predominante de CCK en el sistema nervioso central es el octapéptido sulfatado, CCK-8S.

Ansiogénico

Tanto en humanos como en roedores, los estudios indican claramente que los niveles elevados de CCK provocan un aumento de la ansiedad. El sitio de los efectos inductores de ansiedad de la CCK parece ser central, siendo objetivos específicos la amígdala basolateral, el hipocampo, el hipotálamo, el gris periacueductal y las regiones corticales.

Pánicogénico

El fragmento del tetrapéptido CCK-4 (Trp-Met-Asp-Phe-NH₂) causa de manera confiable ataques de ansiedad y pánico (efecto panicogénico) cuando se administra a humanos y se usa comúnmente en investigaciones científicas. con este fin de probar nuevos fármacos ansiolíticos. La visualización por tomografía por emisión de positrones del flujo sanguíneo cerebral regional en pacientes que sufren ataques de pánico inducidos por CCK-4 muestra cambios en la circunvolución del cingulado anterior, la región del claustro-insular-amígdala y el vermis cerebeloso.

Alucinógeno

Varios estudios han implicado a la CCK como causa de alucinaciones visuales en la enfermedad de Parkinson. Las mutaciones en los receptores CCK en combinación con genes CCK mutados potencian esta asociación. Estos estudios también descubrieron posibles diferencias raciales/étnicas en la distribución de genes CCK mutados.

Interacciones

Se ha demostrado que la CCK interactúa con el receptor de colecistoquinina A ubicado principalmente en las células acinares pancreáticas y con el receptor de colecistoquinina B principalmente en el cerebro y el estómago. El receptor CCK_B también se une a la gastrina, una hormona gastrointestinal implicada en la estimulación de la liberación de ácido gástrico y el crecimiento de la mucosa gástrica. También se ha demostrado que la CCK interactúa con la calcineurina en el páncreas. La calcineurina activará los factores de transcripción NFAT 1-3, que estimularán la hipertrofia y el crecimiento del páncreas. La CCK puede estimularse mediante una dieta rica en proteínas o mediante inhibidores de proteasa. Se ha demostrado que la CCK interactúa con las neuronas orexina, que controlan el apetito y la vigilia (sueño). La CCK puede tener efectos indirectos sobre la regulación del sueño.

La CCK en el cuerpo no puede cruzar la barrera hematoencefálica, pero ciertas partes del hipotálamo y el tronco del encéfalo no están protegidas por la barrera.