Coenzima Q10

La coenzima Q, también conocida como ubiquinona, es una familia de coenzimas que se encuentra en todas partes en los animales y en la mayoría de las bacterias (de ahí el nombre de ubiquinona). En humanos, la forma más común es la coenzima Q ₁₀ o ubiquinona-10.

Es una 1,4-benzoquinona, donde Q se refiere al grupo químico quinona y 10 se refiere al número de subunidades químicas de isoprenilo en su cola. En las ubiquinonas naturales, el número puede oscilar entre 6 y 10. Esta familia de sustancias liposolubles, que se asemejan a las vitaminas, está presente en todas las células eucariotas que respiran, principalmente en las mitocondrias. Es un componente de la cadena de transporte de electrones y participa en la respiración celular aeróbica, que genera energía en forma de ATP. El noventa y cinco por ciento de la energía del cuerpo humano se genera de esta manera. Los órganos con los requisitos de energía más altos, como el corazón, el hígado y los riñones, tienen las concentraciones más altas de CoQ _10.

Hay tres estados redox de CoQ: completamente oxidado (ubi quinona), semi quinona (ubisemi quinona) y completamente reducido (ubiquinol). La capacidad de esta molécula para actuar como un transportador de dos electrones (moviéndose entre la forma de quinona y quinol) y un transportador de un electrón (moviéndose entre la semiquinona y una de estas otras formas) es fundamental para su papel en la cadena de transporte de electrones. debido a los grupos de hierro y azufre que solo pueden aceptar un electrón a la vez, y como un antioxidante eliminador de radicales libres.

Deficiencia y toxicidad

Hay dos vías principales de deficiencia de CoQ ₁₀ en humanos: biosíntesis reducida y mayor uso por parte del cuerpo. La biosíntesis es la principal fuente de CoQ ₁₀. La biosíntesis requiere al menos 12 genes y las mutaciones en muchos de ellos causan deficiencia de CoQ. Los niveles de CoQ ₁₀ también pueden verse afectados por otros defectos genéticos (como mutaciones del ADN mitocondrial, ETFDH, APTX, FXN y BRAF, genes que no están directamente relacionados con el proceso biosintético de CoQ _10). Algunos de estos, como las mutaciones en la COQ6, pueden provocar enfermedades graves, como el síndrome nefrótico resistente a los esteroides con sordera neurosensorial.

Algunos efectos adversos, principalmente gastrointestinales, se notifican con ingestas muy altas. El método de evaluación de riesgos del nivel seguro observado (OSL) indicó que la evidencia de seguridad es fuerte en ingestas de hasta 1200 mg/día, y este nivel se identifica como el OSL.

Evaluación

Aunque la CoQ ₁₀ puede medirse en el plasma sanguíneo, estas mediciones reflejan la ingesta dietética más que el estado de los tejidos. Actualmente, la mayoría de los centros clínicos miden los niveles de CoQ ₁₀ en fibroblastos de piel cultivados, biopsias musculares y células mononucleares sanguíneas. Los fibroblastos de cultivo también se pueden utilizar para evaluar la tasa de biosíntesis de CoQ ₁₀ endógena, midiendo la captación de p -hidroxibenzoato marcado con C.

Estatinas

Se ha sugerido que la miotoxicidad de las estatinas se debe al deterioro de la biosíntesis de CoQ, pero la evidencia que respalda esto se consideró controvertida en 2011.

Si bien las estatinas pueden reducir la coenzima Q ₁₀ en la sangre, no está claro si reducen la coenzima Q ₁₀ en el músculo. La evidencia no respalda que la suplementación mejore los efectos secundarios de las estatinas. Sin embargo, un metanálisis más reciente realizado en China, uno de los productores más grandes del mundo de este suplemento, concluyó que "la suplementación con CoQ10 mejoró los SAMS, lo que implica que la suplementación con CoQ10 podría ser un enfoque complementario para mejorar la miopatía inducida por estatinas".

Suplemento dietético

Regulación y composición

CoQ ₁₀ no está aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de ninguna condición médica;. Sin embargo, se vende como suplemento dietético con el nombre de UbiQ 300 y UbiQ 100, no está sujeto a las mismas regulaciones que los medicamentos y es un ingrediente en algunos cosméticos. La fabricación de CoQ ₁₀ no está regulada y los diferentes lotes y marcas pueden variar significativamente: un análisis de laboratorio realizado en 2004 por ConsumerLab.com de suplementos de CoQ ₁₀ a la venta en los EE. UU. encontró que algunos no contenían la cantidad identificada en la etiqueta del producto. Las cantidades variaron desde "CoQ ₁₀ no detectable ", pasando por el 75 % de la dosis indicada, hasta un exceso del 75 %.

En general, la CoQ ₁₀ se tolera bien. Los efectos secundarios más comunes son síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos, supresión del apetito y dolor abdominal), erupciones cutáneas y dolores de cabeza.

Si bien no existe una dosis ideal establecida de CoQ ₁₀, una dosis diaria típica es de 100 a 200 miligramos. Las diferentes formulaciones tienen cantidades declaradas variables de CoQ ₁₀ y otros ingredientes.

Enfermedad del corazón

Una revisión Cochrane de 2014 no encontró "evidencia convincente para apoyar o refutar" el uso de CoQ ₁₀ para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Otra revisión Cochrane de 2014 encontró evidencia insuficiente para llegar a una conclusión sobre su uso para la prevención de enfermedades del corazón. Una revisión Cochrane de 2016 concluyó que CoQ ₁₀ no tuvo ningún efecto sobre la presión arterial. En un metanálisis de 2017 de personas con insuficiencia cardíaca, 30 a 100 mg/día de CoQ ₁₀ dieron como resultado una mortalidad un 31 % menor. También se incrementó la capacidad de ejercicio. No se encontraron diferencias significativas en los criterios de valoración de la fracción de eyección del corazón izquierdo y la clasificación de la New York Heart Association (NYHA).

Migrañas

La guía de la Canadian Headache Society para la profilaxis de la migraña recomienda, en base a evidencia de baja calidad, que se ofrezcan 300 mg de CoQ ₁₀ como una opción para la profilaxis.

Miopatía por estatinas

CoQ ₁₀ se ha utilizado de forma rutinaria para tratar la degradación muscular asociada como un efecto secundario del uso de medicamentos con estatinas. Un metanálisis de 2015 de ensayos controlados aleatorios encontró que la CoQ ₁₀ no tuvo ningún efecto sobre la miopatía por estatinas. Un metanálisis de 2018 concluyó que había evidencia preliminar de que la CoQ ₁₀ oral reducía los síntomas musculares asociados con las estatinas, incluidos el dolor muscular, la debilidad muscular, los calambres musculares y el cansancio muscular.

Cáncer

A partir de 2014, no se han realizado grandes ensayos clínicos de CoQ ₁₀ en el tratamiento del cáncer. El Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. identificó problemas con los pocos y pequeños estudios que se habían llevado a cabo y afirmó que "la forma en que se realizaron los estudios y la cantidad de información reportada no dejaba claro si los beneficios se debían a la CoQ ₁₀ o a otra cosa ". La Sociedad Estadounidense del Cáncer concluyó: "La CoQ ₁₀ puede reducir la eficacia de la quimioterapia y la radioterapia, por lo que la mayoría de los oncólogos recomendarían evitarla durante el tratamiento del cáncer".

Enfermedad dental

Un estudio de revisión de 1995 encontró que no hay beneficio clínico en el uso de CoQ ₁₀ en el tratamiento de la enfermedad periodontal. La mayoría de los estudios que sugerían lo contrario estaban desactualizados, se centraban en pruebas in vitro, tenían muy pocos sujetos de prueba y/o metodología estadística y configuración de prueba erróneas, o estaban patrocinados por un fabricante del producto.

Enfermedad renal cronica

En 2019 se propuso una revisión de los efectos de la suplementación con CoQ _{10 en personas con ERC.}

Usos adicionales

La coenzima Q10 también se ha utilizado para tratar la enfermedad de Alzheimer, el colesterol alto o la esclerosis lateral amiotrófica (enfermedad de Lou Gehrig). Sin embargo, la investigación ha demostrado que puede no ser eficaz en el tratamiento de estas condiciones.

La coenzima Q10 también se ha utilizado como ingrediente activo en cosmecéuticos y como ingrediente inactivo en formulaciones de protección solar. Cuando se aplica tópicamente en productos para el cuidado de la piel, demuestra cierta capacidad para reducir el estrés oxidativo en la piel, retrasar los signos de envejecimiento intrínseco de la piel, revertir los signos de envejecimiento extrínseco de la piel, ayudar a desvanecer la despigmentación, aumentar la estabilidad de ciertos activos de protección solar, aumentar el SPF de los protectores solares, y proporcionar cierta protección infrarroja a los protectores solares. Gran parte de la investigación sobre los beneficios para la piel de la ubiquinona muestra que funciona de forma sinérgica con otros antioxidantes tópicos para mejorar la piel y las formulaciones cosméticas.

Cozenzyme Q10 también parece tener beneficios en la industria del deporte para mejorar el rendimiento físico, y supuestamente puede aumentar la producción de potencia en los atletas de entrenamiento con pesas hasta en un 2,5 %.

Interacciones

La coenzima Q ₁₀ tiene potencial para inhibir los efectos de la teofilina, así como del anticoagulante warfarina; la coenzima Q ₁₀ puede interferir con las acciones de la warfarina al interactuar con las enzimas del citocromo p450, lo que reduce el INR, una medida de la coagulación de la sangre. La estructura de la coenzima Q ₁₀ es muy similar a la de la vitamina K, que compite y contrarresta los efectos anticoagulantes de la warfarina. La coenzima Q ₁₀ debe evitarse en pacientes que actualmente toman warfarina debido al mayor riesgo de coagulación.

Propiedades químicas

La estructura oxidada de CoQ ₁₀ se muestra arriba. Los diversos tipos de coenzima Q pueden distinguirse por el número de subunidades isoprenoides en sus cadenas laterales. La coenzima Q más común en las mitocondrias humanas es la CoQ ₁₀. Q se refiere a la cabeza de quinona y 10 se refiere al número de repeticiones de isopreno en la cola. La molécula de abajo tiene tres unidades isoprenoides y se llamaría Q ₃.

En estado puro es un polvo lipófilo de color naranja, sin sabor ni olor.

Biosíntesis

La biosíntesis ocurre en la mayoría de los tejidos humanos. Hay tres pasos principales:

1. Creación de la estructura de benzoquinona (usando fenilalanina o tirosina, vía 4-hidroxibenzoato)
2. Creación de la cadena lateral de isopreno (usando acetil-CoA)
3. La unión o condensación de las dos estructuras anteriores.

Las dos reacciones iniciales ocurren en las mitocondrias, el retículo endoplásmico y los peroxisomas, lo que indica múltiples sitios de síntesis en las células animales.

Una enzima importante en esta vía es la HMG-CoA reductasa, por lo general un objetivo para la intervención en las complicaciones cardiovasculares. La familia de medicamentos reductores del colesterol "estatinas" inhibe la HMG-CoA reductasa. Un posible efecto secundario de las estatinas es la disminución de la producción de CoQ ₁₀, que puede estar relacionado con el desarrollo de miopatía y rabdomiólisis. Sin embargo, el papel que desempeñan las estatinas en la deficiencia de CoQ es controvertido. Aunque estos medicamentos reducen los niveles sanguíneos de CoQ, aún no se han realizado estudios sobre los efectos de los niveles musculares de CoQ. La suplementación con CoQ tampoco reduce los efectos secundarios de los medicamentos con estatinas.

Los genes involucrados incluyen PDSS1, PDSS2, COQ2 y ADCK3 (COQ8, CABC1).

Los organismos distintos de los humanos utilizan productos químicos de origen algo diferentes para producir la estructura de benzoquinona y la estructura de isopreno. Por ejemplo, la bacteria E. coli produce el primero a partir de corismato y el segundo a partir de una fuente distinta del mevalonato. Sin embargo, la levadura común S. cerevisiae deriva la primera del corismato o de la tirosina y la segunda del mevalonato. La mayoría de los organismos comparten el intermedio común 4-hidroxibenzoato, pero nuevamente utilizan diferentes pasos para llegar a la estructura "Q".

Absorción y metabolismo

Absorción

CoQ ₁₀ es un polvo cristalino insoluble en agua. La absorción sigue el mismo proceso que el de los lípidos; el mecanismo de absorción parece ser similar al de la vitamina E, otro nutriente liposoluble. Este proceso en el cuerpo humano implica la secreción en el intestino delgado de enzimas pancreáticas y bilis, lo que facilita la emulsificación y la formación de micelas necesarias para la absorción de sustancias lipófilas. La ingesta de alimentos (y la presencia de lípidos) estimula la excreción biliar corporal de ácidos biliares y aumenta en gran medida la absorción de CoQ ₁₀. La CoQ ₁₀ exógena se absorbe en el intestino delgado y se absorbe mejor si se toma con una comida. La concentración sérica de CoQ ₁₀ en condiciones de alimentación es mayor que en condiciones de ayuno.

Metabolismo

Los datos sobre el metabolismo de CoQ ₁₀ en animales y humanos son limitados. Un estudio con CoQ ₁₀ marcado con C en ratas mostró la mayor parte de la radiactividad en el hígado dos horas después de la administración oral cuando se observó el pico de radiactividad plasmática, pero la CoQ ₉ (con solo 9 unidades de isoprenilo) es la forma predominante de coenzima Q en ratas. Parece que la CoQ ₁₀ se metaboliza en todos los tejidos, mientras que una ruta importante para su eliminación es la excreción biliar y fecal. Después de la retirada de la suplementación con CoQ ₁₀, los niveles vuelven a la normalidad en unos pocos días, independientemente del tipo de formulación utilizada.

Farmacocinética

Se han publicado algunos informes sobre la farmacocinética de la CoQ ₁₀. El pico plasmático se puede observar de 2 a 6 horas después de la administración oral, dependiendo principalmente del diseño del estudio. En algunos estudios, también se observó un segundo pico plasmático aproximadamente 24 horas después de la administración, probablemente debido tanto al reciclaje enterohepático como a la redistribución del hígado a la circulación. Tomono et al. utilizó CoQ10 cristalino marcado con deuterio para investigar la farmacocinética en humanos y determinó un tiempo medio de eliminación de 33 horas.

Mejora de la biodisponibilidad de CoQ ₁₀

La importancia de cómo se formulan los fármacos para la biodisponibilidad es bien conocida. Para encontrar un principio que aumente la biodisponibilidad de CoQ ₁₀ después de la administración oral, se han adoptado varios enfoques nuevos; Se han desarrollado y probado diferentes formulaciones y formas en animales y humanos.

Reducción del tamaño de partícula

Las nanopartículas se han explorado como un sistema de administración de varios medicamentos, como mejorar la biodisponibilidad oral de medicamentos con características de absorción deficientes. Sin embargo, esto no ha tenido éxito con CoQ ₁₀, aunque los informes difieren ampliamente. El uso de suspensión acuosa de CoQ ₁₀ en polvo fino en agua pura también revela solo un efecto menor.

Cápsulas de gelatina blanda con CoQ ₁₀ en suspensión de aceite

Un enfoque exitoso es usar el sistema de emulsión para facilitar la absorción desde el tracto gastrointestinal y mejorar la biodisponibilidad. Las emulsiones de aceite de soja (microesferas lipídicas) podían estabilizarse muy eficazmente con lecitina y se usaban en la preparación de cápsulas de gelatina blanda. En uno de los primeros intentos de este tipo, Ozawa et al. realizó un estudio farmacocinético en beagles en el que se investigó la emulsión de CoQ ₁₀ en aceite de soja; durante la administración de una microesfera lipídica se determinó aproximadamente el doble del nivel de CoQ _{10 en plasma que el de la preparación del comprimido de control.} Aunque Kommuru et al. observaron una mejora casi insignificante de la biodisponibilidad.con ucápsulas de gelatina blanda a base de aceite en un estudio posterior en perros, se confirmó la biodisponibilidad significativamente mayor de CoQ ₁₀ para varias formulaciones a base de aceite en la mayoría de los otros estudios.

Nuevas formas de CoQ ₁₀ con mayor solubilidad en agua

Facilitar la absorción del fármaco al aumentar su solubilidad en agua es una estrategia farmacéutica común y también se ha demostrado que tiene éxito con la CoQ ₁₀. Se han desarrollado varios enfoques para lograr este objetivo, y muchos de ellos producen resultados significativamente mejores que las cápsulas de gelatina blanda a base de aceite a pesar de los muchos intentos de optimizar su composición. Ejemplos de tales enfoques son el uso de la dispersión acuosa de CoQ ₁₀ sólida con el polímero tiloxapol, formulaciones basadas en varios agentes solubilizantes, como la lecitina hidrogenada, y la formación de complejos con ciclodextrinas; entre estos últimos, se ha encontrado que el complejo con β-ciclodextrina tiene una biodisponibilidad altamente aumentaday también se utiliza en las industrias farmacéutica y alimentaria para la fortificación de CoQ ₁₀.

Historia

En 1950, GN Festenstein fue el primero en aislar una pequeña cantidad de CoQ ₁₀ del revestimiento del intestino de un caballo en Liverpool, Inglaterra. En estudios posteriores, el compuesto se denominó brevemente sustancia SA, se consideró que era quinona y se observó que se podía encontrar en muchos tejidos de varios animales.

En 1957, Frederick L. Crane y sus colegas del Instituto de Enzimas de la Universidad de Wisconsin-Madison aislaron el mismo compuesto de las membranas mitocondriales del corazón de res y notaron que transportaba electrones dentro de las mitocondrias. Lo llamaron Q-275 para abreviar porque era una quinona. Pronto notaron que Q-275 y la sustancia SA estudiada en Inglaterra pueden ser el mismo compuesto. Esto se confirmó más tarde ese año y Q-275/sustancia SA pasó a llamarse ubiquinona, ya que era una quinona ubicua que se podía encontrar en todos los tejidos animales.

En 1958, DE Wolf y sus colegas que trabajaban con Karl Folkers en Merck en Rahway informaron sobre su estructura química completa. Más tarde ese año, DE Green y sus colegas pertenecientes al grupo de investigación de Wisconsin sugirieron que la ubiquinona debería llamarse mitoquinona o coenzima Q debido a su participación en la cadena de transporte de electrones mitocondrial.

En 1966, A. Mellors y AL Tappel de la Universidad de California fueron los primeros en demostrar que la CoQ ₆ reducida era un antioxidante eficaz en las células.

En la década de 1960, Peter D. Mitchell amplió la comprensión de la función mitocondrial a través de su teoría del gradiente electroquímico, que involucra a la CoQ ₁₀ y, a fines de la década de 1970, los estudios de Lars Ernster ampliaron la importancia de la CoQ ₁₀ como antioxidante. La década de 1980 fue testigo de un fuerte aumento en el número de ensayos clínicos relacionados con CoQ ₁₀.

Concentraciones dietéticas

En 2010 se publicaron revisiones detalladas sobre la aparición de CoQ ₁₀ y la ingesta dietética. Además de la síntesis endógena dentro de los organismos, varios alimentos también suministran CoQ _{10 al organismo.} Sin embargo, a pesar del gran interés de la comunidad científica en este compuesto, se ha realizado un número muy limitado de estudios para determinar el contenido de CoQ ₁₀ en los componentes de la dieta. Los primeros informes sobre este aspecto se publicaron en 1959, pero la sensibilidad y selectividad de los métodos analíticos en ese momento no permitían análisis confiables, especialmente para productos con bajas concentraciones. Desde entonces, los avances en química analítica han permitido una determinación más fiable de CoQ ₁₀concentraciones en varios alimentos:

Alimento	Concentración de CoQ 10 (mg/kg)
Aceites	haba de soja	54–280
aceituna	40–160
semilla de uva	64–73
girasol	4–15
canola	64–73
Carne de res	corazón	113
hígado	39–50
músculo	26–40
Cerdo	corazón	12–128
hígado	23–54
músculo	14–45
Pollo	seno	8–17
muslo	24–25
ala	11
Pez	sardina	5–64
caballa:
– carne roja	43–67
– carne blanca	11-16
salmón	4–8
atún	5
Nueces	maní	27
nuez	19
semilla de sésamo	18–23
pistacho	20
avellana	17
almendra	5–14
Verduras	perejil	8–26
brócoli	6–9
coliflor	2–7
espinaca	hasta 10
col china	2–5
Fruta	palta	10
grosella negra	3
uva	6–7
fresa	1
naranja	1–2
toronja	1
manzana	1
plátano	1

Los aceites vegetales son las fuentes más ricas de CoQ ₁₀ en la dieta; La carne y el pescado también son bastante ricos en CoQ ₁₀ Los niveles superiores a 50 mg/kg se pueden encontrar en la carne de res, cerdo y corazón e hígado de pollo. Los productos lácteos son fuentes mucho más pobres de CoQ ₁₀ que los tejidos animales. Dentro de las verduras, el perejil y la perilla son las fuentes más ricas de CoQ _{10, pero se pueden encontrar diferencias significativas en sus niveles de CoQ 10} en la literatura. El brócoli, las uvas y la coliflor son fuentes modestas de CoQ ₁₀. La mayoría de las frutas y bayas representan una fuente pobre o muy pobre de CoQ _{10, con la excepción de los aguacates, que tienen un contenido de CoQ 10} relativamente alto.

Consumo

En el mundo desarrollado, la ingesta diaria estimada de CoQ ₁₀ se ha determinado en 3 a 6 mg por día, derivada principalmente de la carne.

Los surcoreanos tienen una ingesta diaria promedio estimada de CoQ (Q ₉ + Q ₁₀) de 11,6 mg/d, derivada principalmente del kimchi.

Efecto del calor y el procesamiento.

La cocción al freír reduce el contenido de CoQ ₁₀ entre un 14 y un 32 %.