Coeficiente de reparto

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En las ciencias físicas, coeficiente de reparto (K) coeficiente de partición (P) o coeficiente de distribución (D) es la relación de concentraciones de un compuesto en una mezcla de dos solventes inmiscibles en equilibrio. Esta relación es, por lo tanto, una comparación de las solubilidades del soluto en estos dos líquidos. El coeficiente de partición generalmente se refiere a la relación de concentración de las especies no ionizadas del compuesto, mientras que el coeficiente de distribución se refiere a la relación de concentración de todas las especies del compuesto (ionizado más no ionizado).

En las ciencias químicas y farmacéuticas, ambas fases suelen ser disolventes. Más comúnmente, uno de los solventes es el agua, mientras que el segundo es hidrófobo, como el 1-octanol. Por lo tanto, el coeficiente de partición mide qué tan hidrófila ("amante del agua") o hidrófoba ("temerosa del agua") es una sustancia química. Los coeficientes de partición son útiles para estimar la distribución de drogas dentro del cuerpo. Los fármacos hidrofóbicos con altos coeficientes de partición octanol-agua se distribuyen principalmente en áreas hidrofóbicas como las bicapas lipídicas de las células. Por el contrario, los fármacos hidrofílicos (bajos coeficientes de partición octanol/agua) se encuentran principalmente en regiones acuosas como el suero sanguíneo.

Si uno de los solventes es un gas y el otro un líquido, se puede determinar un coeficiente de partición gas/líquido. Por ejemplo, el coeficiente de partición sangre/gas de un anestésico general mide la facilidad con la que el anestésico pasa del gas a la sangre. Los coeficientes de partición también se pueden definir cuando una de las fases es sólida, por ejemplo, cuando una fase es un metal fundido y la segunda es un metal sólido, o cuando ambas fases son sólidas. La partición de una sustancia en un sólido da como resultado una solución sólida.

Los coeficientes de partición se pueden medir experimentalmente de varias maneras (mediante matraz de agitación, HPLC, etc.) o se pueden estimar mediante cálculos basados en una variedad de métodos (basados en fragmentos, basados en átomos, etc.).

Si una sustancia está presente como varias especies químicas en el sistema de partición debido a asociación o disociación, a cada especie se le asigna su propio valor de K _ow . Un valor relacionado, D, no distingue entre diferentes especies, solo indica la relación de concentración de la sustancia entre las dos fases.

Nomenclatura

A pesar de la recomendación formal de lo contrario, el término coeficiente de partición sigue siendo el término predominantemente utilizado en la literatura científica.

Por el contrario, la IUPAC recomienda que el término del título ya no se use, sino que se reemplace con términos más específicos. Por ejemplo, constante de partición , definida como

( KD ) _UN = _{_}[A] _{organización}/[A] _ac,

( 1 )

donde K _D es la constante de equilibrio del proceso, [A] representa la concentración del soluto A que se está analizando, y "org" y "aq" se refieren a las fases orgánica y acuosa respectivamente. La IUPAC recomienda además la "relación de partición" para los casos en los que se pueden determinar los coeficientes de actividad de transferencia y la "relación de distribución" para la relación de las concentraciones analíticas totales de un soluto entre fases, independientemente de la forma química.

Coeficiente de partición y log P

El coeficiente de partición , abreviado P , se define como una relación particular de las concentraciones de un soluto entre los dos solventes (una bifase de fases líquidas), específicamente para solutos no ionizados, y el logaritmo de la relación es, por lo tanto , log P. Cuando uno de los solventes es agua y el otro es un solvente no polar, entonces el valor de log P es una medida de lipofilicidad o hidrofobicidad. El precedente definido es que los tipos de fase lipófila e hidrófila estén siempre en el numerador y denominador respectivamente; por ejemplo, en un sistema bifásico de n -octanol (en adelante simplemente "octanol") y agua: $\log P_{\text{oct/wat}}=\log \left({\frac {{\big [}{\text{soluto}}{\big ]}_{\text{octanol}} ^{\text{no ionizado}}}{{\grande [}{\text{soluto}}{\grande]}_{\text{agua}}^{\text{no ionizado}}}}\ Correcto).$

En una primera aproximación, la fase no polar en tales experimentos suele estar dominada por la forma no ionizada del soluto, que es eléctricamente neutra, aunque esto puede no ser cierto para la fase acuosa. Para medir el coeficiente de partición de solutos ionizables , el pH de la fase acuosa se ajusta de manera que la forma predominante del compuesto en solución sea la no ionizada, o su medición a otro pH de interés requiera la consideración de todas las especies, no ionizada e ionizado (ver a continuación).

Se obtiene un coeficiente de partición correspondiente para compuestos ionizables, abreviado log P , para los casos en que hay formas ionizadas dominantes de la molécula, de modo que se debe considerar la partición de todas las formas, ionizadas y no ionizadas, entre las dos fases (así como la interacción de los dos equilibrios, partición e ionización). M se utiliza para indicar el número de formas ionizadas; para la forma I -ésima ( I = 1, 2, ... , M ) el logaritmo del coeficiente de partición correspondiente, , se define de la misma manera que para la forma no ionizada. Por ejemplo, para una partición octanol-agua, es $\log P_{\text{oct/wat}}^{I}$ $\log \ P_{\text{oct/wat}}^{\mathrm {I} }=\log \left({\frac {{\big [}{\text{soluto}}{\big ] }_{\text{octanol}}^{I}}{{\big [}{\text{soluto}}{\big ]}_{\text{agua}}^{I}}}\right).$

Para distinguir entre este y el coeficiente de partición estándar, no ionizado, al no ionizado a menudo se le asigna el símbolo log P , de modo que la expresión indexada $\log P_{\text{oct/wat}}^{I}$ para solutos ionizados se convierte simplemente en una extensión de esto, en el rango de valores I > 0 .

Coeficiente de distribución y log D

El coeficiente de distribución , log D , es la relación de la suma de las concentraciones de todas las formas del compuesto (ionizado más no ionizado) en cada una de las dos fases, una esencialmente siempre acuosa; como tal, depende del pH de la fase acuosa y log D = log P para compuestos no ionizables a cualquier pH. Para las mediciones de los coeficientes de distribución, el pH de la fase acuosa se tampona a un valor específico de modo que el pH no se perturbe significativamente por la introducción del compuesto. El valor de cada log Dluego se determina como el logaritmo de una relación: de la suma de las concentraciones medidas experimentalmente de las diversas formas del soluto en un solvente, a la suma de tales concentraciones de sus formas en el otro solvente; se puede expresar como $\log D_{\text{oct/wat}}=\log \left({\frac {{\big [}{\text{soluto}}{\big ]}_{\text{octanol}} ^{\text{ionizado}}+{\grande [}{\text{soluto}}{\grande]}_{\text{octanol}}^{\text{no ionizado}}}{{\grande [ }{\text{soluto}}{\big ]}_{\text{agua}}^{\text{ionizada}}+{\big [}{\text{soluto}}{\big ]}_{\ text{agua}}^{\text{no ionizada}}}}\right).$

En la fórmula anterior, los superíndices "ionizados" indican la suma de las concentraciones de todas las especies ionizadas en sus respectivas fases. Además, dado que el log D depende del pH, se debe especificar el pH al que se midió el log D. En áreas como el descubrimiento de fármacos, áreas que involucran fenómenos de partición en sistemas biológicos como el cuerpo humano, el log D en el pH fisiológico = 7.4 es de particular interés.

A menudo es conveniente expresar el log D en términos de P , definido anteriormente (que incluye P como estado I = 0 ), cubriendo así tanto las especies no ionizadas como las ionizadas. Por ejemplo, en octanol-agua: $\log D_{\text{oct/wat}}=\log \left(\sum _{I=0}^{M}f^{I}P_{\text{oct/wat}}^{ yo}\derecho),$

que suma los coeficientes de partición individuales (no sus logaritmos), y donde $f^{yo}$ indica la fracción molar dependiente del pH de la I -ésima forma (del soluto) en la fase acuosa, y otras variables se definen como anteriormente.

Ejemplo de datos de coeficiente de partición

Los valores para el sistema octanol-agua en la siguiente tabla son del Banco de Datos de Dortmund. Están ordenados por el coeficiente de partición, de menor a mayor (la acetamida es hidrófila y el 2,2',4,4',5-pentaclorobifenilo lipófilo), y se presentan con la temperatura a la que se midieron (lo que influye en los valores) .

Componente	log POW _{_}	temperatura (°C)
Acetamida	−1,16	25
metanol	−0,81	19
Ácido fórmico	−0,41	25
Éter dietílico	0.83	20
p-diclorobenceno	3.37	25
hexametilbenceno	4.61	25
2,2',4,4',5-pentaclorobifenilo	6.41	Ambiente

Los valores para otros compuestos se pueden encontrar en una variedad de revisiones y monografías disponibles. Las discusiones críticas de los desafíos de la medición de log P y el cálculo relacionado de sus valores estimados (ver más abajo) aparecen en varias revisiones.

Aplicaciones

Farmacología

El coeficiente de distribución de un fármaco afecta en gran medida la facilidad con la que el fármaco puede alcanzar su objetivo previsto en el cuerpo, la fuerza del efecto que tendrá una vez que alcance su objetivo y el tiempo que permanecerá en el cuerpo en forma activa. Por lo tanto, el log P de una molécula es un criterio utilizado en la toma de decisiones por parte de los químicos médicos en el descubrimiento preclínico de fármacos, por ejemplo, en la evaluación de la semejanza de los fármacos candidatos. Asimismo, se utiliza para calcular la eficiencia lipofílica en la evaluación de la calidad de los compuestos de investigación, donde la eficiencia de un compuesto se define como su potencia, a través de valores medidos de pIC ₅₀ o pEC ₅₀ , menos su valor de log P.

Farmacocinética

En el contexto de la farmacocinética (cómo el cuerpo absorbe, metaboliza y excreta un fármaco), el coeficiente de distribución tiene una gran influencia en las propiedades ADME del fármaco. Por lo tanto, la hidrofobicidad de un compuesto (medida por su coeficiente de distribución) es un determinante importante de cuán parecido es a una droga. Más específicamente, para que un fármaco se absorba por vía oral, normalmente primero debe atravesar las bicapas lipídicas del epitelio intestinal (un proceso conocido como transporte transcelular). Para un transporte eficiente, el fármaco debe ser lo suficientemente hidrofóbico para dividirse en la bicapa lipídica, pero no tan hidrofóbico como para que una vez que esté en la bicapa, no se divida nuevamente.Asimismo, la hidrofobicidad juega un papel importante en la determinación de dónde se distribuyen las drogas dentro del cuerpo después de la absorción y, como consecuencia, en la rapidez con que se metabolizan y excretan.

Farmacodinámica

En el contexto de la farmacodinámica (cómo afecta el fármaco al cuerpo), el efecto hidrofóbico es la principal fuerza impulsora para la unión de los fármacos a sus receptores. Por otra parte, los fármacos hidrófobos tienden a ser más tóxicos porque, en general, se retienen más tiempo, tienen una distribución más amplia dentro del organismo (p. ej., intracelular), son algo menos selectivos en su unión a las proteínas y, por último, a menudo se eliminan ampliamente. metabolizado. En algunos casos, los metabolitos pueden ser químicamente reactivos. Por lo tanto, es aconsejable hacer que el fármaco sea lo más hidrofílico posible mientras conserva una afinidad de unión adecuada con la proteína diana terapéutica.Para los casos en los que un fármaco alcanza sus lugares de destino a través de mecanismos pasivos (es decir, difusión a través de membranas), el coeficiente de distribución ideal para el fármaco suele tener un valor intermedio (ni demasiado lipófilo ni demasiado hidrofílico); en los casos en que las moléculas alcanzan sus objetivos de otro modo, no se aplica tal generalización.

Ciencia medioambiental

La hidrofobicidad de un compuesto puede dar a los científicos una indicación de la facilidad con la que un compuesto puede absorberse en las aguas subterráneas para contaminar las vías fluviales y su toxicidad para los animales y la vida acuática. El coeficiente de partición también se puede utilizar para predecir la movilidad de los radionucleidos en las aguas subterráneas. En el campo de la hidrogeología, el coeficiente de partición octanol-agua K _ow se utiliza para predecir y modelar la migración de compuestos orgánicos hidrófobos disueltos en el suelo y las aguas subterráneas.

Investigación agroquímica

Los insecticidas y herbicidas hidrofóbicos tienden a ser más activos. Los agroquímicos hidrofóbicos en general tienen vidas medias más largas y, por lo tanto, muestran un mayor riesgo de impacto ambiental adverso.

Metalurgia

En metalurgia, el coeficiente de partición es un factor importante para determinar cómo se distribuyen las diferentes impurezas entre el metal fundido y el solidificado. Es un parámetro crítico para la purificación mediante la fusión por zonas y determina la eficacia con la que se puede eliminar una impureza mediante la solidificación direccional, descrita por la ecuación de Scheil.

desarrollo de productos de consumo

Muchas otras industrias tienen en cuenta los coeficientes de distribución, por ejemplo, en la formulación de maquillaje, ungüentos tópicos, tintes, tintes para el cabello y muchos otros productos de consumo.

Medición

Se han desarrollado una serie de métodos para medir los coeficientes de distribución, incluidos el matraz agitado, el método del embudo de separación, la HPLC de fase inversa y las técnicas de pH-métricas.

Método del embudo de separación

En este método, las partículas sólidas presentes en los dos líquidos inmiscibles se pueden separar fácilmente suspendiendo esas partículas sólidas directamente en estos líquidos inmiscibles o algo miscibles.

Agitar tipo matraz

El método clásico y más confiable para la determinación del log P es el método del matraz agitado , que consiste en disolver parte del soluto en cuestión en un volumen de octanol y agua, y luego medir la concentración del soluto en cada solvente. El método más común para medir la distribución del soluto es mediante espectroscopia UV/VIS.

basado en HPLC

Un método más rápido de determinación de log P utiliza la cromatografía líquida de alta resolución. El log P de un soluto se puede determinar correlacionando su tiempo de retención con compuestos similares con valores de log P conocidos.

Una ventaja de este método es que es rápido (5 a 20 minutos por muestra). Sin embargo, dado que el valor de log P está determinado por regresión lineal, varios compuestos con estructuras similares deben tener valores de log P conocidos , y la extrapolación de una clase química a otra, aplicando una ecuación de regresión derivada de una clase química a una segunda, puede no ser confiable, ya que cada clase química tendrá sus parámetros de regresión característicos.

pH-métrico

El conjunto de técnicas de medición de pH determina los perfiles de pH de lipofilicidad directamente a partir de una sola titulación ácido-base en un sistema bifásico de agua, disolvente orgánico. Por lo tanto, se puede usar un solo experimento para medir los logaritmos del coeficiente de partición (log P ) que da la distribución de moléculas que son principalmente de carga neutra, así como el coeficiente de distribución (log D ) de todas las formas de la molécula en un Rango de pH, p. ej., entre 2 y 12. Sin embargo, el método requiere la determinación por separado de los valores de pKa _de la sustancia.

electroquímico

Las interfaces de líquidos polarizados se han utilizado para examinar la termodinámica y la cinética de la transferencia de especies cargadas de una fase a otra. Existen dos métodos principales. El primero es ITIES, "interfaces entre dos soluciones de electrolitos inmiscibles". El segundo son los experimentos con gotas. Aquí se ha utilizado una reacción en una interfaz triple entre un sólido conductor, gotitas de una fase líquida activa redox y una solución electrolítica para determinar la energía requerida para transferir una especie cargada a través de la interfaz.

Predicción

Hay muchas situaciones en las que es útil la predicción de los coeficientes de partición antes de la medición experimental. Por ejemplo, decenas de miles de productos químicos fabricados industrialmente son de uso común, pero solo una pequeña fracción se ha sometido a una evaluación toxicológica rigurosa. Por lo tanto, es necesario priorizar el resto para las pruebas. Las ecuaciones QSAR, que a su vez se basan en coeficientes de partición calculados, se pueden utilizar para proporcionar estimaciones de toxicidad. Los coeficientes de partición calculados también se utilizan ampliamente en el descubrimiento de fármacos para optimizar las bibliotecas de detección y para predecir la similitud de los fármacos candidatos diseñados antes de que se sinteticen.Como se analiza con más detalle a continuación, las estimaciones de los coeficientes de partición se pueden realizar utilizando una variedad de métodos, incluidos los basados en fragmentos, átomos y conocimientos que se basan únicamente en el conocimiento de la estructura de la sustancia química. Otros métodos de predicción se basan en otras medidas experimentales, como la solubilidad. Los métodos también difieren en la precisión y si se pueden aplicar a todas las moléculas, o solo a aquellas similares a las moléculas ya estudiadas.

basado en átomos

Los enfoques estándar de este tipo, que utilizan contribuciones atómicas, han sido denominados por quienes los formulan con una letra de prefijo: AlogP, XlogP, MlogP , etc. Un método convencional para predecir log P a través de este tipo de método es parametrizar las contribuciones del coeficiente de distribución de varios átomos al coeficiente de partición molecular general, lo que produce un modelo paramétrico. Este modelo paramétrico se puede estimar utilizando la estimación de mínimos cuadrados restringidos, utilizando un conjunto de compuestos de entrenamiento con coeficientes de partición medidos experimentalmente.Para obtener correlaciones razonables, los elementos más comunes contenidos en las drogas (hidrógeno, carbono, oxígeno, azufre, nitrógeno y halógenos) se dividen en varios tipos de átomos diferentes según el entorno del átomo dentro de la molécula. Si bien este método es generalmente el menos preciso, la ventaja es que es el más general y puede proporcionar al menos una estimación aproximada para una amplia variedad de moléculas.

basado en fragmentos

El más común de estos utiliza un método de contribución grupal y se denomina cLogP. Se ha demostrado que el log P de un compuesto se puede determinar mediante la suma de sus fragmentos moleculares que no se superponen (definidos como uno o más átomos unidos entre sí de forma covalente dentro de la molécula). Registro fragmentario Plos valores se han determinado en un método estadístico análogo a los métodos atómicos (ajuste de mínimos cuadrados a un conjunto de entrenamiento). Además, se incluyen correcciones tipo Hammett para tener en cuenta los efectos electrónicos y estéricos. En general, este método da mejores resultados que los métodos atómicos, pero no puede usarse para predecir los coeficientes de partición de moléculas que contienen grupos funcionales inusuales para los cuales el método aún no ha sido parametrizado (muy probablemente debido a la falta de datos experimentales para moléculas que contienen tales grupos funcionales). grupos funcionales).

Basado en el conocimiento

Una predicción típica basada en minería de datos utiliza máquinas de vectores de soporte, árboles de decisión o redes neuronales. Este método suele tener mucho éxito para calcular los valores de log P cuando se utiliza con compuestos que tienen estructuras químicas similares y valores de log P conocidos. Los enfoques de minería de moléculas aplican una predicción basada en una matriz de similitud o un esquema de fragmentación automática en las subestructuras moleculares. Además, también existen enfoques que utilizan búsquedas máximas de subgráficos comunes o núcleos de moléculas.

Log D de log P y p K _a

Para los casos en que la molécula no está ionizada: $\log D\cong \log P.$

Para otros casos, la estimación de log D a un pH dado, a partir de log P y la fracción molar conocida de la forma no ionizada $f^{0}$ , en el caso de que se pueda despreciar la partición de las formas ionizadas en la fase no polar, se puede formular como $\log D\cong \log P+\log \left(f^{0}\right).$

Las siguientes expresiones aproximadas son válidas solo para ácidos y bases monopróticos: ${\begin{alineado}\log D_{\text{ácidos}}&\cong \log P+\log \left[{\frac {1}{1+10^{\mathrm {p} H-\ mathrm {p} K_{a}}}}\right],\\\log D_{\text{bases}}&\cong \log P+\log \left[{\frac {1}{1+10^{ \mathrm {p} K_{a}-\mathrm {pH} }}}\right].\end{alineado}}$

Otras aproximaciones para cuando el compuesto se ioniza en gran medida:

para ácidos con $\mathrm {pH} -\mathrm {p} K_{a}>1$ , $\log D_{\text{ácidos}}\cong \log P+\mathrm {p} K_{a}-\mathrm {pH}$ ,
para bases con $\mathrm {p} K_{a}-\mathrm {pH} >1$ , $\log D_{\text{bases}}\cong \log P-\mathrm {p} K_{a}+\mathrm {pH}$ .

Para la predicción de p K _a , que a su vez puede usarse para estimar log D , se han aplicado con frecuencia ecuaciones de tipo Hammett.

Registro P del registro S

Si se conoce o se predice la solubilidad, S , de un compuesto orgánico tanto en agua como en 1-octanol, entonces log P se puede estimar como $\log P=\log S_{\text{o}}-\log S_{\text{w}}.$

Hay una variedad de enfoques para predecir las solubilidades, por lo que log S .

Coeficiente de reparto octanol-agua

El coeficiente de reparto entre n -octanol y agua se conoce como coeficiente de reparto n -octanol-agua , o Kow _.También se hace referencia con frecuencia con el símbolo P, especialmente en la literatura inglesa. También se conoce como relación de partición n -octanol-agua .

K _ow , al ser un tipo de coeficiente de partición, sirve como una medida de la relación entre la lipofilicidad (solubilidad en grasas) y la hidrofilicidad (solubilidad en agua) de una sustancia. El valor es mayor que uno si una sustancia es más soluble en disolventes grasos como el n-octanol, y menor que uno si es más soluble en agua.

Valores de ejemplo

Los valores de log K _ow normalmente oscilan entre -3 (muy hidrofílico) y +10 (extremadamente lipofílico/hidrofóbico).

Los valores enumerados aquí están ordenados por el coeficiente de partición. La acetamida es hidrofílica y el 2,2′,4,4′,5-pentaclorobifenilo es lipofílico.

Sustancia	registro K _OW	T
Acetamida	−1.155	25 ºC
metanol	−0.824	19 °C
Ácido fórmico	−0,413	25 ºC
Éter dietílico	0.833	20 ºC
p -Diclorobenceno	3.370	25 ºC
hexametilbenceno	4.610	25 ºC
2,2′,4,4′,5-pentaclorobifenilo	6.410	Ambiente

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