Cloruro de benzalconio

Cloruro de benzalconio (BZK, BKC, BAK, BAC), También conocido como cloruro de alquildimetilbencilamonio (ADBAC) y con el nombre comercial Zephiran, es un tipo de tensioactivo catiónico. Es una sal orgánica clasificada como compuesto de amonio cuaternario. Los ADBAC tienen tres categorías principales de uso: como biocida, tensioactivo catiónico y agente de transferencia de fase. Los ADBAC son una mezcla de cloruros de alquilbencildimetilamonio, en los que el grupo alquilo tiene varias longitudes de cadena alquílicas pares.

Solubilidad y propiedades físicas

Dependiendo de la pureza, el cloruro de benzalconio varía de incoloro a amarillo pálido (impuro). El cloruro de benzalconio es fácilmente soluble en etanol y acetona. La disolución en agua está lista tras agitación. Las soluciones acuosas deben ser de neutras a ligeramente alcalinas. Las soluciones hacen espuma cuando se agitan. Las soluciones concentradas tienen un sabor amargo y un ligero olor a almendra.

Los concentrados estándar se fabrican como soluciones al 50% y al 80% p/p y se venden con nombres comerciales como BC50, BC80, BAC50, BAC80, etc. La solución al 50% es puramente acuosa, mientras que las soluciones más concentradas requieren la incorporación de modificadores de reología (alcoholes, polietilenglicoles, etc.) para evitar aumentos de viscosidad o formación de gel en condiciones de baja temperatura.

Tensioactivo catiónico

El cloruro de benzalconio posee propiedades surfactantes, disolviendo la fase lipídica de la película lagrimal y aumentando la penetración del fármaco, lo que lo convierte en un excipiente útil, pero con el riesgo de causar daño a la superficie del ojo.

• Detergentes y tratamientos de lavandería.
• Softeners para textiles.

Agente de transferencia de fase

El cloruro de benzalconio es un pilar de la catálisis por transferencia de fase, una tecnología importante en la síntesis de compuestos orgánicos, incluidos los fármacos.

Agentes bioactivos

Especialmente por su actividad antimicrobiana, el cloruro de benzalconio es un ingrediente activo en muchos productos de consumo:

• Productos farmacéuticos como gotas o aerosoles oculares, oídos y nasales, como conservante.
• Productos de cuidado personal como desinfectantes a mano, toallitas húmedas, champús, jabones, desodorantes y cosméticos.
• Antisépticos de piel y sprays de lavado de heridas, como Bactine.
• Lozenges de garganta y enjuagues bucales, como biocidio
• Cremas espermicidas.
• Limpiadores para suelo y superficies duras como desinfectante, como Lysol y Dettol spray antibacteriano y toallitas.
• Algaecides for clearing of algae, moss, lichens from paths, roof tiles, piscinas, mampostería, etc.

El cloruro de benzalconio también se utiliza en muchos procesos y productos que no son de consumo, incluso como ingrediente activo en la desinfección quirúrgica. Una lista completa de usos incluye aplicaciones industriales.

Durante el transcurso de la pandemia de COVID-19, de vez en cuando ha habido escasez de limpiadores de manos que contengan etanol o isopropanol como ingredientes activos. La FDA ha declarado que el cloruro de benzalconio es elegible como alternativa para su uso en la formulación de desinfectantes para manos del personal de atención médica. Sin embargo, en referencia a la norma de la FDA, los CDC afirman que no tienen una alternativa recomendada al etanol o al isopropanol como ingredientes activos, y agregan que “la evidencia disponible indica que el cloruro de benzalconio tiene una actividad menos confiable contra ciertas bacterias y virus que cualquiera de los alcoholes." En noviembre de 2020, el Journal of Hospital Infection publicó un estudio sobre formulaciones de cloruro de benzalconio; Se descubrió que los desinfectantes comerciales y de laboratorio con tan solo un 0,13% de cloruro de benzalconio inactivaban el virus SARS-CoV-2 dentro de los 15 segundos posteriores al contacto, incluso en presencia de tierra o agua dura. Esto resultó en un consenso cada vez mayor de que los desinfectantes BZK son tan efectivos como los desinfectantes a base de alcohol a pesar de las pautas de los CDC. Como desinfectante para manos, el uso de BZK puede ser ventajoso sobre el etanol en algunas situaciones porque tiene una acción antibacteriana residual significativamente mayor en la piel después de la aplicación inicial. El cloruro de benzalconio ha demostrado una actividad antimicrobiana persistente hasta cuatro horas después del contacto, mientras que los desinfectantes a base de etanol demuestran protección de la piel durante solo 10 minutos después de la aplicación.

Medicina

El cloruro de benzalconio es un conservante de uso frecuente en gotas para los ojos; las concentraciones típicas oscilan entre 0,004% y 0,01%. Concentraciones más fuertes pueden ser cáusticas y causar daños irreversibles al endotelio corneal.

En la literatura se analiza cómo evitar el uso de soluciones de cloruro de benzalconio mientras se usan lentes de contacto.

Debido a su actividad antimicrobiana cuando se aplica sobre la piel, a algunos medicamentos tópicos para el acné vulgar se les agrega cloruro de benzalconio para aumentar la eficiencia o la vida útil de los productos.

También se ha demostrado que el cloruro de benzalconio es un espermicida. En Rusia y China, el cloruro de benzalconio se utiliza como anticonceptivo. Las tabletas se insertan por vía vaginal o se aplica un gel, lo que da como resultado un anticonceptivo espermicida local. No es un método totalmente fiable y puede provocar irritación.

Apicultura

Se utiliza en apicultura para el tratamiento de enfermedades podridas de las crías.

Efectos adversos

Aunque históricamente el cloruro de benzalconio ha sido omnipresente como conservante en preparados oftálmicos, su toxicidad ocular y sus propiedades irritantes, junto con la demanda de los consumidores, han llevado a las empresas farmacéuticas a aumentar la producción de preparados sin conservantes o a sustituir el cloruro de benzalconio por conservantes. que son menos dañinos.

Muchas formulaciones de inhaladores y aerosoles nasales comercializadas masivamente contienen cloruro de benzalconio como conservante, a pesar de la evidencia sustancial de que puede afectar negativamente el movimiento ciliar, el aclaramiento mucociliar, la histología de la mucosa nasal, la función de los neutrófilos humanos y la respuesta de los leucocitos a la inflamación local. Aunque algunos estudios no han encontrado correlación entre el uso de cloruro de benzalconio en concentraciones iguales o inferiores al 0,1% en aerosoles nasales y la rinitis inducida por fármacos, otros han recomendado que se evite el cloruro de benzalconio en aerosoles nasales. En los Estados Unidos, las preparaciones de esteroides nasales que no contienen cloruro de benzalconio incluyen budesonida, acetónido de triamcinolona, dexametasona y los inhaladores en aerosol Beconase y Vancenase.

El cloruro de benzalconio es irritante para los tejidos del oído medio en las concentraciones habituales. Se ha demostrado toxicidad en el oído interno.

La exposición ocupacional al cloruro de benzalconio se ha relacionado con el desarrollo de asma. En 2011, un gran ensayo clínico diseñado para evaluar la eficacia de los desinfectantes para manos basados en diferentes ingredientes activos para prevenir la transmisión de virus entre escolares fue rediseñado para excluir los desinfectantes a base de cloruro de benzalconio debido a preocupaciones de seguridad.

El cloruro de benzalconio se ha utilizado comúnmente como conservante farmacéutico y antimicrobiano desde la década de 1940. Si bien los primeros estudios confirmaron las propiedades corrosivas e irritantes del cloruro de benzalconio, las investigaciones sobre los efectos adversos y las enfermedades relacionadas con el cloruro de benzalconio solo han surgido durante los últimos 30 años.

Toxicología

RTECS enumera los siguientes datos de toxicidad aguda:

El cloruro de benzalconio es un irritante grave para la piel humana y para los ojos. Es un tóxico respiratorio, inmunotóxico, tóxico gastrointestinal y neurotóxico.

Las formulaciones de cloruro de benzalconio para uso del consumidor son soluciones diluidas. Las soluciones concentradas son tóxicas para los humanos y causan corrosión/irritación en la piel y las mucosas, y la muerte si se toman internamente en volúmenes suficientes. El 0,1% es la concentración máxima de cloruro de benzalconio que no produce irritación primaria en la piel intacta ni actúa como sensibilizante.

El envenenamiento por cloruro de benzalconio está reconocido en la literatura. Un estudio de caso de 2014 que detalla la ingestión fatal de hasta 8,1 oz (240 ml) de cloruro de benzalconio al 10 % en un hombre de 78 años también incluye un resumen de los informes de casos publicados actualmente sobre la ingestión de cloruro de benzalconio. Si bien la mayoría de los casos fueron causados por confusión sobre el contenido de los envases, un caso cita una dilución farmacéutica incorrecta del cloruro de benzalconio como la causa del envenenamiento de dos bebés. En 2018, una enfermera japonesa fue arrestada y admitió haber asesinado a aproximadamente 20 pacientes en un hospital de Yokohama inyectándoles cloruro de benzalconio en sus bolsas de goteo intravenoso.

La intoxicación por cloruro de benzalconio en mascotas domésticas se ha reconocido como resultado del contacto directo con superficies limpiadas con desinfectantes que utilizan cloruro de benzalconio como ingrediente activo.

Actividad biológica

La actividad antimicrobiana depende de la longitud de la cadena. Por ejemplo, las levaduras y los hongos son los más afectados por el C12, los grampositivos por el C14 y los gramnegativos por el C16.

La mayor actividad biocida está asociada con los derivados dodecilo C12 y miristil alquilo C14. Se cree que el mecanismo de acción bactericida/microbicida se debe a la interrupción de las interacciones intermoleculares. Esto puede provocar la disociación de las bicapas lipídicas de la membrana celular, lo que compromete los controles de permeabilidad celular e induce la fuga de contenidos celulares. Otros complejos biomoleculares dentro de la célula bacteriana también pueden sufrir disociación. Las enzimas, que controlan con precisión una amplia gama de actividades celulares respiratorias y metabólicas, son particularmente susceptibles a la desactivación. Las interacciones intermoleculares críticas y las estructuras terciarias en sistemas bioquímicos tan específicos pueden verse fácilmente alteradas por los tensioactivos catiónicos.

Las soluciones de cloruro de benzalconio son agentes biocidas de acción rápida con una duración de acción moderadamente larga. Son activos contra bacterias y algunos virus, hongos y protozoos. Las esporas bacterianas se consideran resistentes. Las soluciones son bacteriostáticas o bactericidas según su concentración. Las bacterias grampositivas son generalmente más susceptibles que las gramnegativas. Su actividad depende de la concentración de surfactante y también de la concentración bacteriana (inóculo) en el momento del tratamiento. La actividad no se ve muy afectada por el pH, pero aumenta sustancialmente a temperaturas más altas y tiempos de exposición prolongados.

En un estudio de 1998 que utilizó el protocolo de la FDA, un desinfectante sin alcohol con cloruro de benzalconio como ingrediente activo cumplió con los estándares de desempeño de la FDA, mientras que Purell, un popular desinfectante a base de alcohol, no los cumplió. El estudio, que fue realizado e informado por un desarrollador, fabricante y comercializador líder de productos farmacéuticos antimicrobianos tópicos basados en compuestos de amonio cuaternario de EE. UU., encontró que su propio desinfectante a base de cloruro de benzalconio funcionó mejor que el desinfectante para manos a base de alcohol después de un uso repetido.

Se pueden utilizar formulaciones más nuevas que utilizan benzalconio mezclado con varios derivados de amonio cuaternario para ampliar el espectro biocida y mejorar la eficacia de los productos de desinfección a base de benzalconio. Las técnicas de formulación se han utilizado con gran efecto para mejorar la actividad virucida de los desinfectantes a base de amonio cuaternario, como Virucide 100, contra riesgos de infección típicos para la atención médica, como la hepatitis y el VIH. El uso de excipientes apropiados también puede mejorar en gran medida el espectro, el rendimiento y la detergencia, y evitar la desactivación en las condiciones de uso. La formulación también puede ayudar a minimizar la desactivación de soluciones de benzalconio en presencia de contaminación orgánica e inorgánica. Sin embargo, estudios recientes han demostrado la capacidad de los microorganismos ambientales para desarrollar una susceptibilidad reducida al cloruro de benzalconio mediante el empleo de estrategias como la modificación de las membranas bacterianas: aumento de la actividad de la bomba, y reducir la expresión de determinadas porinas.

Degradación

La degradación del cloruro de benzalconio sigue a pasos consecutivos de desbencilación, desalquilación y desmetilación que producen cloruro de bencilo, una alquildimetilamina, dimetilamina, un alcano de cadena larga y amoníaco. Los productos intermedios, principales y secundarios se pueden descomponer en CO₂, H₂O, NH₃ y Cl^{. –}. El primer paso para la biodegradación de BAC es la fisión o división de la cadena alquílica del nitrógeno cuaternario como se muestra en el diagrama. Esto se hace extrayendo el hidrógeno de la cadena alquílica mediante el uso de un radical hidroxilo que conduce a un radical centrado en el carbono. Esto da como resultado dimetilbencilamina como primer intermedio y dodecanal como producto principal.

A partir de aquí, la dimetilbencilamina se puede oxidar a ácido benzoico mediante el proceso Fenton. El grupo trimetilamina de la dimetilbencilamina se puede escindir para formar un bencilo que se puede oxidar aún más a ácido benzoico. El ácido benzoico utiliza la hidroxilación (agregando un grupo hidroxilo) para formar ácido p-hidroxibenzoico. Luego, la dimetilbencilamina se puede convertir en amoníaco realizando dos desmetilaciones, lo que elimina ambos grupos metilo, seguida de desbencilación, eliminando el grupo bencilo mediante hidrogenación. El diagrama representa vías sugeridas de biodegradación de BAC para las regiones hidrofóbica e hidrofílica del tensioactivo. Dado que el cloruro de estearalconio es un tipo de BAC, el proceso de biodegradación debería realizarse de la misma manera.

Reglamento

El cloruro de benzalconio está clasificado como ingrediente activo antiséptico de categoría III por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). Los ingredientes se clasifican en la Categoría III cuando "los datos disponibles son insuficientes para clasificarlos como seguros y eficaces, y se requieren más pruebas".

En septiembre de 2016, la FDA anunció la prohibición de diecinueve ingredientes en los jabones antibacterianos de consumo, citando una falta de evidencia de seguridad y eficacia. Se aplazó la prohibición de tres ingredientes adicionales, incluido el cloruro de benzalconio, para permitir que se completaran los estudios en curso.

El cloruro de benzalconio fue aplazado de la elaboración de nuevas normas en la Norma final de la FDA de 2019 sobre la seguridad y eficacia de los desinfectantes para manos de consumo, "para permitir el estudio continuo y la presentación de datos adicionales de seguridad y eficacia necesarios para tomar una determinación".; sobre si cumplía con estos criterios para su uso en desinfectantes para manos de venta libre, pero la agencia indicó que no tenía intención de tomar medidas para eliminar del mercado los desinfectantes para manos a base de cloruro de benzalconio. Se reconoce que se requieren más datos sobre su seguridad, eficacia y eficacia, especialmente en relación con:

• Estudios farmacocinéticos humanos, incluyendo información sobre sus metabolitos
• Estudios sobre absorción animal, distribución, metabolismo y excreción
• Datos para ayudar a definir el efecto de la formulación en la absorción dermica
• Carcinogenicidad
• Estudios sobre toxicología reproductiva y de desarrollo
• Efectos hormonales potenciales
• Evaluación del potencial para el desarrollo de la resistencia bacteriana
• Riesgos de utilizarlo como método anticonceptivo.