Citocina

Animación médica 3D todavía mostrando secreción de citocinas

Las citoquinas son una categoría amplia y flexible de proteínas pequeñas (~5–25 kDa) importantes en la señalización celular. Las citocinas son péptidos y no pueden cruzar la bicapa lipídica de las células para ingresar al citoplasma. Se ha demostrado que las citoquinas están implicadas en la señalización autocrina, paracrina y endocrina como agentes inmunomoduladores.

Las citocinas incluyen quimiocinas, interferones, interleucinas, linfocinas y factores de necrosis tumoral, pero generalmente no hormonas ni factores de crecimiento (a pesar de cierta superposición en la terminología). Las citocinas son producidas por una amplia gama de células, incluidas células inmunitarias como macrófagos, linfocitos B, linfocitos T y mastocitos, así como células endoteliales, fibroblastos y varias células del estroma; una citoquina dada puede ser producida por más de un tipo de célula. Actúan a través de receptores de superficie celular y son especialmente importantes en el sistema inmunitario; las citocinas modulan el equilibrio entre las respuestas inmunitarias humorales y celulares, y regulan la maduración, el crecimiento y la capacidad de respuesta de poblaciones celulares particulares. Algunas citocinas potencian o inhiben la acción de otras citocinas de formas complejas. Son diferentes de las hormonas, que también son importantes moléculas de señalización celular. Las hormonas circulan en concentraciones más altas y tienden a ser producidas por tipos específicos de células. Las citoquinas son importantes en la salud y la enfermedad, específicamente en las respuestas inmunitarias del huésped a la infección, la inflamación, el trauma, la sepsis, el cáncer y la reproducción.

La palabra proviene del griego antiguo: cito, del griego κύτος, kytos, 'cavidad, célula' + kines, del griego κίνησις, kinēsis, 'movimiento'.

Descubrimiento

El interferón-alfa, un interferón tipo I, se identificó en 1957 como una proteína que interfería con la replicación viral. La actividad del interferón-gamma (el único miembro de la clase de interferón tipo II) se describió en 1965; este fue el primer mediador derivado de linfocitos identificado. El factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF) fue identificado simultáneamente en 1966 por John David y Barry Bloom.

En 1969, Dudley Dumonde propuso el término "linfocina" para describir las proteínas secretadas por los linfocitos y, más tarde, las proteínas derivadas de macrófagos y monocitos en cultivo se denominaron "monocinas". En 1974, el patólogo Stanley Cohen, M.D. (que no debe confundirse con el premio Nobel) publicó un artículo que describía la producción de MIF en células renales y de la membrana alantoidea infectadas por virus, mostrando que su producción no se limita a las células inmunitarias. Esto llevó a su propuesta del término citocina. Ogawa describió los factores de crecimiento de acción temprana, los factores de crecimiento de acción intermedia y los factores de crecimiento de acción tardía.

Diferencia con las hormonas

Las hormonas clásicas circulan en solución acuosa en concentraciones nanomolares (10^-9 M) que suelen variar en menos de un orden de magnitud. Por el contrario, algunas citocinas (como la IL-6) circulan en concentraciones picomolares (10^-12 M) que pueden aumentar hasta 1000 veces durante un traumatismo o una infección. La amplia distribución de fuentes celulares de citoquinas puede ser una característica que las diferencie de las hormonas. Prácticamente todas las células nucleadas, pero especialmente las células endo/epiteliales y los macrófagos residentes (muchos cerca de la interfase con el ambiente externo) son potentes productores de IL-1, IL-6 y TNF-α. Por el contrario, las hormonas clásicas, como la insulina, son secretadas por glándulas discretas como el páncreas. La terminología actual se refiere a las citocinas como agentes inmunomoduladores.

Un factor que contribuye a la dificultad de distinguir las citocinas de las hormonas es que algunos efectos inmunomoduladores de las citocinas son sistémicos (es decir, afectan a todo el organismo) en lugar de locales. Por ejemplo, para utilizar con precisión la terminología hormonal, las citoquinas pueden ser de naturaleza autocrina o paracrina, y la quimiotaxis, la quimiocinesis y la endocrina como un pirógeno. Esencialmente, las citocinas no se limitan a su estado inmunomodulador como moléculas.

Citokines Por lo general activa los segundos sistemas de mensajería, como las vías JAK-STAT, como se ilustra en el lado izquierdo del diagrama. Por el contrario, hormonas Normalmente activa diferentes vías de señalización, como los receptores de proteína G, vistos en la parte superior de la figura.

Nomenclatura

Las citocinas se han clasificado como linfocinas, interleucinas y quimiocinas, según su supuesta función, célula de secreción o blanco de acción. Debido a que las citocinas se caracterizan por una considerable redundancia y pleiotropismo, tales distinciones, que permiten excepciones, son obsoletas.

• El término interleukin fue utilizado inicialmente por investigadores para aquellos citocinas cuyos objetivos presuntos son principalmente glóbulos blancos (leucocitos). Ahora se utiliza en gran medida para la designación de moléculas de citoquinas más nuevas y tiene poca relación con su función presumida. La gran mayoría de estos son producidos por células T-helper.
• Lymphokines: producido por los linfocitos
• Monokines: producido exclusivamente por monocitos
• Interferones: implicados en respuestas antivirales
• Factores estimulantes de la colonia: apoyar el crecimiento de las células en medios semisólidos
• Chemokines: mediar la quimiotracción (quimotaxis) entre las células.

Clasificación

Estructurales

La homogeneidad estructural ha permitido distinguir parcialmente entre las citoquinas que no muestran un grado considerable de redundancia, por lo que se pueden clasificar en cuatro tipos:

• La familia de cuatro-α-helix (InterPro:IPR009079): las citocinas miembros tienen estructuras tridimensionales con un paquete de cuatro α-helices. Esta familia, a su vez, se divide en tres subfamilias:
  1. la subfamilia IL-2. Esta es la familia más grande. Contiene varias citoquinas no inmunológicas, incluyendo eritropoietina (EPO) y trombopoietina (TPO). Pueden agruparse larga cadena y corta cadena citocinas por topología. Algunos miembros comparten la cadena gamma común como parte de su receptor.
  2. la subfamilia interferón (IFN).
  3. la subfamilia IL-10.
• La familia IL-1, que incluye principalmente IL-1 e IL-18.
• Las citoquinas de nudo cysteine (IPR029034) incluyen miembros del factor de crecimiento transformador beta superfamilia, incluyendo TGF-β1, TGF-β2 y TGF-β3.
• The IL-17 family, which has yet to be completely characterized, though member cytokines have a specific effect in promotingproliferation of T-cells that cause cytotoxic effects.

Funcional

Una clasificación que resulta más útil en la práctica clínica y experimental fuera de la biología estructural divide las citocinas inmunológicas en aquellas que potencian las respuestas inmunitarias celulares, tipo 1 (TNFα, IFN-γ, etc.), y aquellas que potencian las respuestas de anticuerpos, tipo 2 (TGF-β, IL-4, IL-10, IL-13, etc.). Un foco de interés clave ha sido que las citocinas en uno de estos dos subconjuntos tienden a inhibir los efectos de las del otro. La desregulación de esta tendencia está bajo estudio intensivo por su posible papel en la patogénesis de los trastornos autoinmunes. Varias citocinas inflamatorias son inducidas por el estrés oxidativo. El hecho de que las propias citocinas desencadenen la liberación de otras citocinas y también conduzcan a un aumento del estrés oxidativo las hace importantes en la inflamación crónica, así como en otras respuestas inmunológicas, como la fiebre y las proteínas de fase aguda del hígado (IL-1,6,12, IFN-a). Las citocinas también juegan un papel en las vías antiinflamatorias y son un posible tratamiento terapéutico para el dolor patológico por inflamación o lesión de los nervios periféricos. Existen citocinas tanto proinflamatorias como antiinflamatorias que regulan esta vía.

Receptores

En los últimos años, los receptores de citocinas han llamado la atención de más investigadores que las propias citocinas, en parte debido a sus notables características y en parte porque una deficiencia de receptores de citocinas ahora se ha relacionado directamente con ciertos estados debilitantes de inmunodeficiencia. En este sentido, y también porque la redundancia y el pleomorfismo de las citoquinas son, de hecho, una consecuencia de sus receptores homólogos, muchas autoridades piensan que una clasificación de los receptores de citoquinas sería más útil clínica y experimentalmente.

Por lo tanto, se ha intentado una clasificación de los receptores de citoquinas basada en su estructura tridimensional. Tal clasificación, aunque aparentemente engorrosa, proporciona varias perspectivas únicas para objetivos farmacoterapéuticos atractivos.

• Superfamilia de inmunoglobulina (Ig), que están ubicuamente presentes en varias células y tejidos del cuerpo vertebrado, y comparten homología estructural con inmunoglobulinas (anticuerpos), moléculas de adherencia celular e incluso algunas citoquinas. Ejemplos: Tipos de receptores IL-1.
• Factor de crecimiento hemopoyético (tipo 1) familia, cuyos miembros tienen ciertos motivos conservados en su dominio aminoácidos extracelular. El receptor IL-2 pertenece a esta cadena, cuya deficiencia γ-chain (común a varias otras citoquinas) es directamente responsable de la forma de la inmunodeficiencia Combinada Severe (X-SCID).
• Interferón (tipo 2) familia, cuyos miembros son receptores para IFN β y γ.
• Factores de necrosis tumoral (TNF) (tipo 3) familia, cuyos miembros comparten un dominio de unión extracelular común rico en cisteína, e incluyen varios otros ligandos no citoquinas como CD40, CD27 y CD30, además de los ligandos en los que se llama la familia.
• Siete familias helix transmembrana, el tipo de receptor ubicuo del reino animal. Todos los receptores de proteína G (para hormonas y neurotransmisores) pertenecen a esta familia. Los receptores de Chemokine, dos de los cuales actúan como proteínas vinculantes para el VIH (CD4 y CCR5), también pertenecen a esta familia.
• Familia de receptores Interleukin-17 (IL-17R), que muestra poca homología con cualquier otra familia de receptores de citocina. Los motivos estructurales conservados entre los miembros de esta familia incluyen: un dominio extracelular de fibronectina III, un dominio transmembrano y un dominio de SERIF citoplasmático. Los miembros conocidos de esta familia son los siguientes: IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL17RD e IL-17RE.

Efectos celulares

Cada citoquina tiene un receptor de superficie celular correspondiente. Las cascadas posteriores de señalización intracelular alteran las funciones celulares. Esto puede incluir la regulación positiva y/o negativa de varios genes y sus factores de transcripción, lo que da como resultado la producción de otras citocinas, un aumento en el número de receptores de superficie para otras moléculas o la supresión de su propio efecto por inhibición por retroalimentación. El efecto de una citoquina particular en una célula determinada depende de la citoquina, su abundancia extracelular, la presencia y abundancia del receptor complementario en la superficie celular y las señales aguas abajo activadas por la unión del receptor; estos dos últimos factores pueden variar según el tipo de célula. Las citocinas se caracterizan por una redundancia considerable, ya que muchas citocinas parecen compartir funciones similares. Parece ser una paradoja que las citoquinas que se unen a los anticuerpos tengan un efecto inmunológico más fuerte que la citoquina sola. Esto puede conducir a dosis terapéuticas más bajas.

Se ha demostrado que las citoquinas inflamatorias causan una inhibición de la expansión y función de las células T dependiente de IL-10 al aumentar los niveles de PD-1 en los monocitos, lo que lleva a la producción de IL-10 por parte de los monocitos después de la unión de PD- 1 por PD-L. Las reacciones adversas a las citoquinas se caracterizan por inflamación local y/o ulceración en los sitios de inyección. Ocasionalmente, tales reacciones se observan con erupciones papulares más generalizadas.

Papeles en la salud y la enfermedad

Las citoquinas están involucradas en varios procesos de desarrollo durante el desarrollo embrionario. Las citocinas se liberan del blastocisto y también se expresan en el endometrio y tienen funciones críticas en las etapas de eclosión e implantación de la zona. Las citocinas son cruciales para combatir infecciones y otras respuestas inmunitarias. Sin embargo, pueden desregularse y volverse patológicos en la inflamación, trauma, sepsis y accidente cerebrovascular hemorrágico. La secreción desregulada de citocinas en la población anciana puede provocar inflamación y hacer que estas personas sean más vulnerables a enfermedades relacionadas con la edad, como enfermedades neurodegenerativas y diabetes tipo 2.

Efectos adversos

Los efectos adversos de las citoquinas se han relacionado con muchos estados de enfermedad y afecciones que van desde la esquizofrenia, la depresión mayor y la enfermedad de Alzheimer hasta el cáncer. Las células T reguladoras (Tregs) y las citoquinas relacionadas participan de manera efectiva en el proceso de escape inmunitario del tumor e inhiben funcionalmente la respuesta inmunitaria contra el tumor. Forkhead box protein 3 (Foxp3) como factor de transcripción es un marcador molecular esencial de las células Treg. El polimorfismo Foxp3 (rs3761548) podría estar involucrado en la progresión del cáncer como el cáncer gástrico al influir en la función de las células Treg y la secreción de citocinas inmunomoduladoras como IL-10, IL-35 y TGF-β. La integridad tisular normal se conserva mediante interacciones de retroalimentación entre diversos tipos de células mediadas por moléculas de adhesión y citoquinas secretadas; la interrupción de los mecanismos de retroalimentación normales en el cáncer amenaza la integridad del tejido.

La secreción excesiva de citoquinas puede desencadenar un peligroso síndrome de tormenta de citoquinas. Las tormentas de citoquinas pueden haber sido la causa de eventos adversos graves durante un ensayo clínico de TGN1412. También se sospecha que las tormentas de citocinas son la principal causa de muerte en la 'gripe española' de 1918. pandemia. Las muertes se inclinaron más hacia las personas con sistemas inmunológicos saludables, debido a su capacidad para producir respuestas inmunológicas más fuertes, con aumentos dramáticos en los niveles de citoquinas. Otro ejemplo de tormenta de citocinas se observa en la pancreatitis aguda. Las citoquinas son integrales y están implicadas en todos los ángulos de la cascada, lo que da como resultado el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y la falla multiorgánica asociada con esta catástrofe intraabdominal. En la pandemia de COVID-19, algunas muertes por COVID-19 se han atribuido a tormentas de liberación de citoquinas. Los datos actuales sugieren que las tormentas de citocinas pueden ser la fuente de un daño extenso del tejido pulmonar y una coagulación disfuncional en las infecciones por COVID-19.

Uso médico como drogas

Algunas citocinas se han convertido en proteínas terapéuticas utilizando tecnología de ADN recombinante. Las citoquinas recombinantes que se usan como medicamentos a partir de 2014 incluyen:

• Proteína morfogenética ósea (BMP), utilizada para tratar las condiciones relacionadas con el hueso
• Eritropoyetina (EPO), utilizada para tratar la anemia
• Factor de estimulación de colonias de granulocitos (G-CSF), usado para tratar la neutropenia en pacientes de cáncer
• Factor de estimulación de la colonia de macrofágenos Granulocitos (GM-CSF), usado para tratar la neutropenia y las infecciones fúngicas en pacientes de cáncer
• Interferon alfa, utilizado para tratar la hepatitis C y esclerosis múltiple
• Interferón beta, utilizado para tratar la esclerosis múltiple
• Interleukin 2 (IL-2), utilizado para tratar el cáncer.
• Interleukin 11 (IL-11), utilizado para tratar la trombocitopenia en pacientes con cáncer.
• La gamma de interferón se utiliza para tratar la enfermedad granulomatosa crónica y la osteopetrosis