Cilio

El cilio (del latín 'pestaña') es un orgánulo unido a una membrana que se encuentra en la mayoría de los tipos de células y ciertos microorganismos. Los cilios están ausentes en bacterias y arqueas. El cilio tiene la forma de una proyección delgada como un hilo que se extiende desde el superficie del cuerpo celular mucho más grande.Los flagelos eucariotas que se encuentran en los espermatozoides y muchos protozoos tienen una estructura similar a los cilios móviles que les permiten nadar a través de los líquidos; son más largos que los cilios y tienen un movimiento ondulante diferente.

Hay dos clases principales de cilios: cilios móviles e inmóviles, cada uno con un subtipo, dando cuatro tipos en total. La estructura del núcleo del cilio llamado axonema determina la clase de cilio. La mayoría de los cilios móviles tienen un par central de microtúbulos simples rodeados por nueve pares de microtúbulos dobles llamados axonema 9+2. La mayoría de los cilios inmóviles tienen un axonema 9+0 que carece del par central de microtúbulos. También faltan los componentes asociados que permiten la motilidad, incluidos los brazos de dineína exterior e interior y los radios radiales. Algunos cilios móviles carecen del par central y algunos cilios inmóviles tienen el par central, de ahí los cuatro tipos.

La mayoría de los cilios inmóviles se denominan cilios primarios o cilios sensoriales y sirven únicamente como orgánulos sensoriales. La mayoría de los tipos de células de vertebrados poseen un solo cilio primario inmóvil, que funciona como una antena celular. Las neuronas olfatorias poseen una gran cantidad de cilios inmóviles. Los cilios inmóviles que tienen un par central de microtúbulos son los cinocilios presentes en las células ciliadas.

Los cilios móviles se encuentran en grandes cantidades en las células epiteliales respiratorias, alrededor de 200 cilios por célula, donde funcionan en la limpieza mucociliar. Los cilios móviles en el tracto respiratorio también tienen funciones sensoriales de mecanosensibilidad y quimiosensibilidad. Los cilios móviles también están presentes en las trompas de Falopio de las hembras de los mamíferos, donde funcionan para mover el óvulo desde el ovario hasta el útero. Los cilios móviles que carecen del par central de microtúbulos son las células del nódulo primitivo embrionario denominadas células nodales y son responsables de la asimetría izquierda-derecha en animales bilaterales.

Estructura

Dentro de un cilio, hay un núcleo citoesquelético basado en microtúbulos llamado axonema. El axonema de un cilio primario típicamente tiene un anillo de nueve dobletes de microtúbulos externos (llamados axonema 9+0), y el axonema de un cilio móvil tiene, además de los nueve dobletes externos, dos singletes de microtúbulos centrales (llamados axonema 9+). 2 axonema). Este es el tipo de axonema del flagelo. El axonema en un cilio móvil actúa como un andamio para los brazos de dineína internos y externos que mueven el cilio y proporciona pistas para las proteínas motoras de los microtúbulos. Una de las proteínas motoras es la kinesina II, que transporta proteínas a lo largo del cilio a través de un proceso llamado transporte intraflagelar (IFT).La IFT es bidireccional y la IFT retrógrada emplea el motor 2 de la dineína del citoesqueleto para retroceder hacia el cuerpo celular. El cilio está rodeado por una membrana contigua a la membrana plasmática, pero distinta en su composición.

Cuerpo basal

La base del cilio es el cuerpo basal, término que se aplica al centriolo madre cuando se asocia con un cilio. Los cuerpos basales de los mamíferos consisten en un barril de nueve microtúbulos triples, apéndices subdistales y nueve estructuras similares a puntales, conocidas como apéndices distales, que unen el cuerpo basal a la membrana en la base del cilio. Dos de cada uno de los microtúbulos triples del cuerpo basal se extienden durante el crecimiento del axonema para convertirse en los microtúbulos dobles.

Raicilla ciliar

La raicilla ciliar es una estructura similar a un citoesqueleto que se origina en el cuerpo basal en el extremo proximal de un cilio. Las raicillas suelen tener un diámetro de 80 a 100 nm y contienen estrías cruzadas distribuidas a intervalos regulares de aproximadamente 55 a 70 nm. Un componente destacado de la raicilla es la raicilla en una proteína de raicilla enrollada codificada por el gen CROCC.

Zona de transición

Para lograr su composición distintiva, la región más proximal del cilio consta de una zona de transición que controla qué proteínas pueden entrar y salir del cilio. En la zona de transición, las estructuras en forma de Y conectan la membrana ciliar con el axonema subyacente. El control de la entrada selectiva en los cilios puede implicar una función similar a un tamiz de la zona de transición. Los defectos heredados en los componentes de la zona de transición causan ciliopatías, como el síndrome de Joubert. La estructura y función de la zona de transición se conserva en diversos organismos, incluidos los vertebrados, Caenorhabditis elegans, Drosophila melanogaster y Chlamydomonas reinhardtii. En los mamíferos, la interrupción de la zona de transición reduce la abundancia ciliar de proteínas ciliares asociadas a la membrana, como las involucradas en la transducción de señales de Hedgehog, lo que compromete el desarrollo embrionario dependiente de Hedgehog del número de dígitos y el patrón del sistema nervioso central.

Tipos

Cilios no móviles

En los animales, los cilios primarios inmóviles se encuentran en casi todos los tipos de células, siendo las células sanguíneas una excepción importante. La mayoría de las células solo poseen uno, en contraste con las células con cilios móviles, con la excepción de las neuronas sensoriales olfativas, donde se encuentran los receptores odoríferos, cada uno de los cuales posee alrededor de diez cilios. Algunos tipos de células, como las células fotorreceptoras de la retina, poseen cilios primarios altamente especializados.

Aunque el cilio primario se descubrió en 1898, se ignoró en gran medida durante un siglo y se consideró un orgánulo vestigial sin una función importante. Hallazgos recientes con respecto a sus funciones fisiológicas en la quimiosensación, la transducción de señales y el control del crecimiento celular han revelado su importancia en la función celular. Su importancia para la biología humana ha sido subrayada por el descubrimiento de su papel en un grupo diverso de enfermedades causadas por la disgenesia o disfunción de los cilios, como la poliquistosis renal, la cardiopatía congénita, el prolapso de la válvula mitral y la degeneración retiniana, denominadas ciliopatías. Ahora se sabe que el cilio primario juega un papel importante en la función de muchos órganos humanos.

Los cilios se ensamblan durante la fase G _{1 y se desarman antes de que ocurra la mitosis.} El desmontaje de los cilios requiere la acción de la quinasa Aurora A. La comprensión científica actual de los cilios primarios los ve como "antenas celulares sensoriales que coordinan muchas vías de señalización celular, a veces acoplando la señalización a la motilidad ciliar o, alternativamente, a la división y diferenciación celular". El cilio se compone de subdominios.y encerrado por una membrana plasmática continua con la membrana plasmática de la célula. Para muchos cilios, el cuerpo basal, donde se origina el cilio, se encuentra dentro de una invaginación de membrana llamada bolsa ciliar. La membrana del cilio y los microtúbulos del cuerpo basal están conectados por apéndices distales (también llamados fibras de transición). Las vesículas que transportan moléculas para los cilios se acoplan en los apéndices distales. Distal a las fibras de transición forman una zona de transición donde se regula la entrada y salida de moléculas hacia y desde los cilios. Algunas de las señales con estos cilios se producen a través de la unión de ligandos, como la señalización de Hedgehog. Otras formas de señalización incluyen receptores acoplados a proteína G, incluido el receptor 3 de somatostatina en células neuronales.

Cilios inmóviles modificados

Los cinocilios que se encuentran en las células ciliadas del oído interno se denominan cilios primarios especializados o cilios inmóviles modificados. Poseen el axonema 9+2 de los cilios móviles pero carecen de los brazos internos de dineína que les dan movimiento. Se mueven pasivamente siguiendo la detección del sonido, permitido por los brazos exteriores de dineína.

Cilios nodales

Las células nodales tienen un solo cilio llamado monocilio. Están presentes en el desarrollo muy temprano del embrión en el nódulo primitivo. Hay dos áreas del nodo con diferentes tipos de cilios nodales. En el nódulo central hay cilios móviles y en el área periférica del nódulo los cilios nodales son móviles modificados.

Los cilios móviles de las células centrales giran para generar el flujo hacia la izquierda de líquido extracelular necesario para iniciar la asimetría izquierda-derecha.

Cilios móviles

Los vertebrados también tienen cilios móviles o cilios secundarios que suelen estar presentes en la superficie de una célula en grandes cantidades y batir en ondas coordinadas. En los mamíferos, los cilios móviles funcionan para mover el óvulo en el tracto reproductivo femenino.

• En los seres humanos, por ejemplo, los cilios móviles se encuentran en el epitelio respiratorio que recubre las vías respiratorias, donde funcionan en la limpieza mucociliar de la mucosidad y la suciedad de los pulmones. Cada célula del epitelio respiratorio tiene alrededor de 200 cilios móviles.
• En las hembras de los mamíferos, el latido de los cilios en las trompas de Falopio mueve el óvulo desde el ovario hasta el útero.

El funcionamiento de los cilios móviles depende en gran medida del mantenimiento de niveles óptimos de líquido periciliar que baña los cilios. Los canales de sodio epiteliales (ENaC) que se expresan específicamente a lo largo de toda la longitud de los cilios aparentemente sirven como sensores que regulan el nivel de líquido que rodea los cilios.

Cilios móviles modificados

Los cilios móviles sin el par central de singletes (9+0) se encuentran en el desarrollo embrionario temprano. Están presentes como cilios nodales en las células nodales del nodo primitivo. Las células nodales son responsables de la asimetría izquierda-derecha en animales bilaterales. Si bien carece del aparato central, hay brazos de dineína presentes que permiten que los cilios nodales se muevan de forma giratoria. El movimiento crea un flujo de corriente del líquido extraembrionario a través de la superficie ganglionar en dirección a la izquierda que inicia la asimetría izquierda-derecha en el embrión en desarrollo.

En las células epiteliales del plexo coroideo se encuentran cilios móviles, múltiples, 9+0. Los cilios también pueden cambiar de estructura cuando se exponen a altas temperaturas y se vuelven afilados. Están presentes en grandes cantidades en cada celda y se mueven con relativa lentitud, lo que los hace intermedios entre los cilios móviles y primarios. Además de los cilios 9+0 que son móviles, también hay cilios 9+2 solitarios que permanecen inmóviles que se encuentran en las células ciliadas.

Cilios versus flagelos

Los flagelos eucariotas que se encuentran en los espermatozoides y muchos protozoos tienen una estructura similar a los cilios móviles que les permiten nadar a través de líquidos. Los flagelos son más largos que los cilios y tienen un movimiento ondulante diferente.

Microorganismos

Los ciliados son microorganismos eucariotas que poseen exclusivamente cilios móviles y los utilizan para la locomoción o simplemente para mover líquidos sobre su superficie. Un Paramecium, por ejemplo, está cubierto de miles de cilios que le permiten nadar. Se ha demostrado que estos cilios móviles también son sensoriales.

Ciliogénesis

Los cilios se forman a través del proceso de ciliogénesis. Un primer paso es acoplar el cuerpo basal a la membrana ciliar en crecimiento, después de lo cual se forma la zona de transición. Los componentes básicos del axonema ciliar, como las tubulinas, se agregan en las puntas ciliares a través de un proceso que depende en parte del transporte intraflagelar (IFT). Las excepciones incluyen espermatozoides de Drosophila y formación de flagelos de Plasmodium falciparum, en los que los cilios se ensamblan en el citoplasma.

En la base del cilio, donde se une al cuerpo celular, se encuentra el centro organizador de microtúbulos, el cuerpo basal. Algunas proteínas del cuerpo basal como CEP164, ODF2 y CEP170, son requeridas para la formación y estabilidad del cilio.

En efecto, el cilio es una nanomáquina compuesta por quizás más de 600 proteínas en complejos moleculares, muchas de las cuales también funcionan de forma independiente como nanomáquinas. Los enlazadores flexibles permiten que los dominios de proteínas móviles conectados por ellos recluten a sus socios de unión e induzcan alostería de largo alcance a través de la dinámica del dominio de proteínas.

Función

La dineína en el axonema: la dineína axonemal forma puentes entre dobletes de microtúbulos vecinos. Cuando el ATP activa el dominio motor de la dineína, intenta caminar a lo largo del doblete de microtúbulos contiguo. Esto obligaría a los dobletes adyacentes a deslizarse unos sobre otros si no fuera por la presencia de nexina entre los dobletes de microtúbulos. Y así, la fuerza generada por la dineína se convierte en cambio en un movimiento de flexión.

Detección del entorno extracelular

Algunos cilios primarios en las células epiteliales de los eucariotas actúan como antenas celulares, proporcionando quimiosensación, termosensación y mecanosensación del entorno extracelular. Estos cilios luego desempeñan un papel en la mediación de señales de señalización específicas, incluidos los factores solubles en el entorno celular externo, un papel secretor en el que se libera una proteína soluble para tener un efecto aguas abajo del flujo de fluido y la mediación del flujo de fluido si los cilios están móvil

Algunas células epiteliales son ciliadas y comúnmente existen como una lámina de células polarizadas que forman un tubo o túbulo con cilios que se proyectan hacia la luz. Este papel sensorial y de señalización coloca a los cilios en un papel central para mantener el entorno celular local y puede ser la razón por la cual los defectos ciliares causan una gama tan amplia de enfermedades humanas.

En el embrión de ratón, los cilios se utilizan para dirigir el flujo de líquido extracelular. El embrión de ratón utiliza este movimiento hacia la izquierda para generar asimetría izquierda-derecha en la línea media del embrión. Los cilios centrales coordinan su latido de rotación, mientras que los cilios inmóviles de los lados detectan la dirección del flujo.

Significación clínica

Los defectos ciliares pueden conducir a una serie de enfermedades humanas. Las mutaciones genéticas que comprometen el buen funcionamiento de los cilios, las ciliopatías, pueden causar trastornos crónicos como la discinesia ciliar primaria (DCP), la nefronoptisis o el síndrome de Senior-Løken. Además, un defecto del cilio primario en las células del túbulo renal puede provocar enfermedad renal poliquística (PKD). En otro trastorno genético llamado síndrome de Bardet-Biedl (BBS), los productos del gen mutante son los componentes del cuerpo basal y los cilios. Los defectos en las células de los cilios están relacionados con la obesidad y, a menudo, son pronunciados en la diabetes tipo 2. Varios estudios ya demostraron tolerancia alterada a la glucosa y reducción en la secreción de insulina en los modelos de ciliopatía. Además, el número y la longitud de los cilios se redujeron en los modelos de diabetes tipo 2.

La falta de cilios funcionales en las trompas de Falopio puede causar un embarazo ectópico. Es posible que un óvulo fertilizado no llegue al útero si los cilios no pueden moverlo allí. En tal caso, el óvulo se implantará en las trompas de Falopio, provocando un embarazo tubárico, la forma más común de embarazo ectópico.

Como se señaló anteriormente, los canales de sodio epiteliales ENaC que se expresan a lo largo de los cilios regulan el nivel de líquido que rodea los cilios. Las mutaciones que disminuyen la actividad de ENaC dan como resultado un pseudohipoaldosteronismo multisistémico, que se asocia con problemas de fertilidad. En la fibrosis quística que resulta de mutaciones en el canal de cloruro CFTR, la actividad de ENaC aumenta, lo que conduce a una reducción severa del nivel de líquido que causa complicaciones e infecciones en las vías respiratorias.

Dado que el flagelo del esperma humano es en realidad un cilio modificado, la disfunción ciliar también puede ser responsable de la infertilidad masculina.

De interés, existe una asociación de discinesia ciliar primaria con anomalías anatómicas de izquierda a derecha, como situs inversus (una combinación de hallazgos conocida como síndrome de Kartagener) y otros defectos heterotáxicos. Estas anomalías anatómicas de izquierda a derecha también pueden provocar una cardiopatía congénita. Se ha demostrado que la función ciliar adecuada es responsable de la asimetría izquierda-derecha normal en los mamíferos.

Las ciliopatías como ejemplos de enfermedades hereditarias multiorgánicas

Los hallazgos de principios de la década de 2000 en la investigación genética han sugerido que muchos trastornos genéticos, tanto síndromes genéticos como enfermedades genéticas, que no estaban relacionados previamente en la literatura médica, pueden estar, de hecho, altamente relacionados en la causa raíz del conjunto muy variado de síntomas médicos. que son clínicamente visibles en el trastorno. Estos se han agrupado como una clase emergente de enfermedades llamadas ciliopatías. La causa subyacente puede ser un mecanismo molecular disfuncional en los cilios primarios/inmóviles, orgánulos que están presentes en muchos tipos celulares diversos en todo el cuerpo humano.

Los defectos de los cilios afectan negativamente a numerosas vías de señalización críticas esenciales para el desarrollo embrionario y la fisiología adulta y, por lo tanto, ofrecen una hipótesis plausible para la naturaleza a menudo multisíntoma de diversas ciliopatías. Las ciliopatías conocidas incluyen discinesia ciliar primaria, síndrome de Bardet-Biedl, poliquistosis renal y hepática, nefronoftisis, síndrome de Alström, síndrome de Meckel-Gruber, síndrome de Sensenbrenner y algunas formas de degeneración retiniana.

Los diversos resultados causados ​​por la disfunción ciliar pueden resultar de alelos de diferentes fuerzas que comprometen las funciones ciliares de diferentes maneras o en diferentes grados. Muchas ciliopatías se heredan de manera mendeliana, pero las interacciones genéticas específicas entre distintos complejos ciliares funcionales, como la zona de transición y los complejos BBS, pueden alterar las manifestaciones fenotípicas de las ciliopatías recesivas.

Cambios extracelulares

La reducción de la función de los cilios también puede resultar de una infección. La investigación sobre biopelículas ha ido en aumento y ha demostrado cómo las bacterias pueden alterar los cilios. Una biopelícula es una comunidad de bacterias de la misma o varias especies de bacterias. El grupo de células secreta diferentes factores que forman una matriz extracelular. Se sabe que los cilios en el sistema respiratorio mueven la mucosidad y los patógenos fuera de las vías respiratorias. Se ha encontrado que los pacientes con infecciones de biopelícula positiva tienen una función ciliar alterada. El deterioro puede presentarse como disminución del movimiento o reducción en el número de cilios. Aunque estos cambios son el resultado de una fuente externa, aún afectan la patogenicidad de las bacterias, la progresión de la infección y cómo se trata.

Cilios primarios en células pancreáticas

El páncreas es una mezcla de células exocrinas y endocrinas altamente diferenciadas. Los cilios primarios están presentes en las células exocrinas que son células ductales centroacinares. El tejido endocrino está compuesto por diferentes células secretoras de hormonas. Células beta secretoras de insulina y células alfa secretoras de glucagón que son altamente ciliadas.