Cerberín

Cerberin es un tipo de glucósido cardíaco, una clase de esteroides que se encuentra en las semillas del género de angiospermas dicotiledóneas Cerbera; incluido el árbol suicida (Cerbera odollam) y el mango de mar (Cerbera manghas). Esta clase incluye agentes similares a los digitálicos, bloqueadores de canales que, como grupo, han encontrado usos históricos como tratamientos cardíacos, pero que en dosis más altas son extremadamente tóxicos; en el caso de cerberina, consumo de C. odollam produce intoxicación con náuseas, vómitos y dolor abdominal que a menudo provocan la muerte. El producto natural ha sido caracterizado estructuralmente, su toxicidad es clara (a menudo se utiliza como veneno humano intencional en países del tercer mundo, y se han producido envenenamientos accidentales con muertes debido a que individuos incluso indirectamente consumieron el agente), pero sus propiedades farmacológicas potencialmente terapéuticas son muy mal descrito.

Estructura y sinónimos

La cerberina, como todos los glucósidos cardíacos, tiene como núcleo un conjunto de cuatro carbociclos (anillos totalmente carbonados) de tipo esteroide. En cerberina, este núcleo de esteroide está conectado, en primer lugar, a un anillo de lactona separado que contiene oxígeno (que se muestra aquí, en la parte superior derecha del cuadro) y, en segundo lugar, a un sustituyente de azúcar (que se muestra en la estructura del cuadro de información, a la izquierda de la imagen).

Existen dos tipos de glucósidos cardíacos según las características de la fracción lactona. Cerberin, con su anillo de cinco miembros, pertenece a la clase de los cardenólidos; Los cardenólidos son esteroides de 23 carbonos con grupos metilo en las posiciones 10 y 13 del sistema de anillos de esteroides, y la lactona de tipo butenólido de cinco miembros adjunta en C-17.

Muchos tipos de azúcares pueden unirse a los glucósidos cardíacos; en el caso de la cerberina, se trata de un derivado O-acetilado de la α-L-tevetosa, que a su vez es un derivado de la L-glucosa (6-desoxi-3- O-metil-α-L-glucopiranosa). La subestructura cardenolida a la que está unido el azúcar también se ha caracterizado de forma independiente y puede denominarse digitoxigenina (ver imagen), por lo tanto, cerberina es, como sinónimo, (L-2′- O-acetilthevetosyl)digitoxigenina. Además, la estructura no acetilada se descubrió de forma independiente y se denominó neriifolina, por lo que cerberina es, como sinónimo, 2′-acetilneriifolina.

Propiedades físicas

La cerberina es soluble en cloroformo, acetona y, moderadamente, en agua.

Toxicidad

La literatura sobre la toxicidad de la cerberina, per se, sigue siendo escasa; A menos que se indique específicamente lo contrario, la siguiente es información general sobre la toxicidad de los glucósidos cardíacos, con énfasis en la información de los cardenólidos (es decir, productos naturales esteroides que llevan la misma subestructura de digitoxigenina).

En situaciones de intoxicación, quienes se intoxican al ingerir glucósidos cardíacos experimentan, en una hora, una variedad de síntomas gastrointestinales y cardíacos. En el caso de la cerberina, se ha observado que estos incluyen náuseas, vómitos y dolor abdominal. Fuentes forenses indican presentaciones de intoxicaciones por toxinas cardíacas que además incluyen sensación de ardor en la boca, diarrea, dolor de cabeza, pupilas dilatadas, latidos irregulares del corazón y somnolencia; Lo más frecuente es que al final le siga el coma y la muerte. No existe una correlación clara entre la dosis y la mortalidad (ver más abajo); la muerte suele ocurrir después de 3 a 6 horas.

Una dosis letal históricamente informada de cerberina en perros es de 1,8 mg/kg y en gatos de 3,1 mg/kg; es decir, es muy bajo. Por lo tanto, comer el corazón de una fruta del árbol es suficiente para que un ser humano reciba una dosis letal, y el consumo de hojas crudas de especies relacionadas de adelfa ha provocado la muerte.

Existe evidencia significativa tanto de Cerbera como de especies relacionadas, con respecto a envenenamientos letales. Se han documentado casos individuales de intoxicación por Cerbera, Nerium (adelfa) y especies relacionadas, incluida la ingestión directa e indirecta, intencional y no intencional. En un caso de envenenamiento accidental, dos veganos en Europa que buscaban e ingerían plantas silvestres murieron después de consumir adelfa silvestre. En casos indirectos, también se conocen muertes por consumo humano de cangrejo, donde el crustáceo había consumido anteriormente plantas productoras de cerberina o cardenólidos relacionados.

La respuesta de los seres humanos a los glucósidos cardíacos en general depende a menudo del tejido, el tiempo de exposición y la dosis. Estas toxinas actúan principalmente sobre el corazón, ya sea directamente o a través de los nervios. La ouabaína y la digoxina tienen vidas medias de aproximadamente 20 y 40 horas, respectivamente, por lo que estos agentes requieren unos días de dosificación constante antes de alcanzar una concentración en estado estacionario en los tejidos. La concentración de un agente cardioactivo en estado estacionario se denomina concentración plasmática terapéutica; para la digoxina, este valor, en ng/mL, se encuentra en un solo dígito bajo. Cuando se excede este valor, la dosis puede ser tóxica o poner en peligro la vida. Debido a la larga vida media de los glucósidos cardíacos, pueden pasar días antes de que las concentraciones plasmáticas disminuyan a niveles seguros. El índice terapéutico de los glucósidos cardíacos es ≈2; esto es bastante limitado, lo que indica que sólo se necesita una pequeña dosis para que el compuesto sea tóxico.

Hay informes de que el tratamiento con iones de potasio se puede utilizar para contrarrestar los efectos tóxicos de la cerberina y también se puede aplicar un lavado gástrico. Aun así, los casos de intoxicación directa e indirecta suelen ser mortales, incluso cuando se identifican rápidamente la naturaleza y el origen de la toxina.

Metabolismo

Se sabe muy poco sobre el metabolismo de la cerberina. La digoxina relacionada, otro glucósido cardíaco, se excreta en su mayor parte sin cambios por los riñones (60-80%), y el resto se metaboliza principalmente por el hígado. La vida media de la digoxina es de 36 a 48 horas para personas con función renal normal y de hasta 6 días para personas con función renal comprometida. Esto hace que la función renal sea un factor importante en la toxicidad de la digoxina y quizás también de la cerberina.

Mecanismo de acción

Hay muy poca información formal y moderna publicada sobre el mecanismo de acción de la cerberina.

Se considera que la cerberina, como glucósido cardíaco, se une e inhibe la Na⁺/K⁺ -ATPasa celular, porque se une a la subunidad alfa de la enzima. Esta es la fracción catalítica. También hay subunidades beta y FXYD. Estas dos subunidades influyen en la afinidad de la cerberina por la Na⁺/K⁺ -ATPasa. La expresión de las subunidades beta y FXYD es específica de cada tejido. Debido a esto, la cerberina tendrá diferentes efectos en diferentes tejidos. Cuando la cerberina se une a la Na⁺/K⁺-ATPasa, la conformación de la enzima cambia. Esto conducirá a la activación de vías de transducción de señales en la célula. A continuación se proporciona una descripción detallada de los efectos de la cerberina en la célula.

Bomba Na+/K+-ATPasa

Na⁺/K⁺-ATPasa es un sistema de transporte de iones de sodio y potasio y requiere energía. A menudo se utiliza en muchos tipos de sistemas celulares. Los iones de sodio salen de la célula y los iones de potasio entran en ella (3:2) con la ayuda de esta bomba. Durante el transporte de estos iones, la enzima sufre varios cambios de conformación. Incluyendo un paso de fosforilación y desfosforilación.

El transporte de Na⁺ y K⁺ es importante para la supervivencia celular. Los glucósidos cardíacos, como la cerberina, alteran el transporte de iones en contra de su gradiente. Cerberin es capaz de unirse a la parte extracelular de la bomba Na⁺/K⁺-ATPasa y puede bloquear el paso de desfosforilación. Debido a esta inhibición, es imposible transportar sodio y potasio a través de la membrana y provoca un aumento de la concentración intracelular de Na⁺.

Intercambiador Na+/Ca2+

La acumulación de iones de sodio intracelular causa un aumento del calcio intracelular. Esto se debe a que la actividad de la bomba de intercambio de calcio-sodio disminuye. La bomba de intercambio de calcio-sodio Ca²⁺ y Na⁺ sin el uso de la energía. Este intercambiador es esencial para mantener la homeostasis de sodio y calcio. El mecanismo exacto por el cual funciona este intercambiador no está claro. Se sabe que el calcio y el sodio pueden moverse en cualquier dirección a través de la membrana de células musculares. También se sabe que se intercambian tres iones de sodio por cada calcio y que un aumento de la concentración intracelular de sodio a través de este mecanismo de intercambio conduce a un aumento de la concentración intracelular de calcio. A medida que aumenta el sodio intracelular, se reduce el sodio gradiente de concentración en la célula a través del intercambiador. Como resultado, la actividad del intercambiador se reduce, lo que disminuye el movimiento de calcio fuera de la célula.

Así, al inhibir la Na⁺/K⁺-ATPasa, los glucósidos cardíacos hacen que aumente la concentración de sodio intracelular. Esto conduce a una acumulación de calcio intracelular a través del sistema de intercambio Na⁺/Ca²⁺ con los siguientes efectos:

• En el corazón, el aumento del calcio intracelular causa la liberación de más calcio, lo que hace más calcio disponible para unirse a la troponina-C, lo que aumenta la contractilidad (inotropía).
• Inhibición de la Na⁺/K⁺-ATPase en músculo liso vascular causa despolarización, que causa contracción muscular lisa.

El cambio conformacional de Na⁺/K⁺-ATPasa desempeña no sólo un papel en la contracción de los músculos, sino también en el crecimiento celular, la motilidad celular y la apoptosis. Debido a la desunión de la cerberina, se pueden activar segundos mensajeros específicos. Después de una cascada de interacciones celulares, los factores de transcripción nucleares se unen al ADN y se producirán nuevas enzimas. Estas enzimas pueden, por ejemplo, desempeñar un papel en la proliferación celular.^{[se requiere suscripción]}

Eficacia

Hay muy poca información formal y moderna publicada sobre las acciones farmacológicas de la cerberina. Una fuente primaria informa que su ingestión produce cambios en el electrocardiograma (ECG), como varios tipos de bradicardia (p. ej., bradicardia sinusal), disociación AV y ritmos de unión; También se describen el bloqueo sinoauricular de segundo grado y el ritmo ganglionar.

En el caso de la administración de digitálicos, puede ocurrir depresión del ST o inversión de la onda T sin indicar toxicidad; sin embargo, la prolongación del intervalo PR indica toxicidad.

Usos terapéuticos

No existen usos terapéuticos claramente establecidos del compuesto del título, cerberina. Los compuestos digitálicos, glucósidos cardíacos relacionados, funcionan mediante la inhibición de la bomba Na+/K+-ATPasa y se han utilizado ampliamente en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica y las arritmias; Aunque se dispone de tratamientos más nuevos y eficaces para la insuficiencia cardíaca, todavía se utilizan compuestos digitálicos. Se ha demostrado que algunos glucósidos cardíacos tienen efectos antiproliferativos y apoptóticos y, por lo tanto, son de interés como agentes potenciales en la quimioterapia contra el cáncer; Hasta la fecha existe un único informe sobre la posible actividad antiproliferativa de la cerberina.