Centrómero

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Esquema de un cromosoma
Esquema de un cromosoma

El centrómero une un par de cromátidas hermanas durante la división celular. Esta región restringida del cromosoma conecta las cromátidas hermanas, creando un brazo corto (p) y un brazo largo (q) en las cromátidas. Durante la mitosis, las fibras del huso se unen al centrómero a través del cinetocoro.

El papel físico del centrómero es actuar como el sitio de ensamblaje de los cinetocoros, una estructura multiproteica altamente compleja que es responsable de los eventos reales de la segregación cromosómica, es decir, unir los microtúbulos y enviar señales a la maquinaria del ciclo celular cuando todos los cromosomas han adoptado correctamente. uniones al huso, de modo que sea seguro que la división celular se complete y que las células entren en la anafase.

Hay, a grandes rasgos, dos tipos de centrómeros. Los "centrómeros puntuales" se unen a proteínas específicas que reconocen secuencias particulares de ADN con alta eficiencia. Cualquier pieza de ADN con la secuencia de ADN del centrómero puntual formará típicamente un centrómero si está presente en la especie apropiada. Los centrómeros puntuales mejor caracterizados son los de la levadura en ciernes, Saccharomyces cerevisiae. "Centrómeros regionales" es el término acuñado para describir la mayoría de los centrómeros, que normalmente se forman en regiones de secuencia de ADN preferida, pero que también se pueden formar en otras secuencias de ADN. La señal para la formación de un centrómero regional parece ser epigenética. La mayoría de los organismos, desde la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe hasta los humanos, tienen centrómeros regionales.

Con respecto a la estructura cromosómica mitótica, los centrómeros representan una región constreñida del cromosoma (a menudo denominada constricción primaria) donde dos cromátidas hermanas idénticas están más estrechamente en contacto. Cuando las células entran en mitosis, las cromátidas hermanas (las dos copias de cada molécula de ADN cromosómico resultante de la replicación del ADN en forma de cromatina) se unen a lo largo de su longitud por la acción del complejo de cohesina. Ahora se cree que este complejo se libera principalmente de los brazos cromosómicos durante la profase, de modo que cuando los cromosomas se alinean en el plano medio del huso mitótico (también conocido como placa metafásica), el último lugar donde se unen entre sí está en la cromatina en y alrededor del centrómero.

Posición

Cada cromosoma tiene dos brazos, etiquetados como p (el más corto de los dos) y q (el más largo). Muchos recuerdan que el brazo corto 'p' lleva el nombre de la palabra francesa "petit" que significa 'pequeño', aunque se demostró que esta explicación era apócrifa. Se pueden conectar de forma metacéntrica, submetacéntrica, acrocéntrica o telocéntrica.

Categorización de los cromosomas según la longitud relativa de los brazos
Posición del centrómeroRelación de longitud de brazosSeñalDescripción
Medial sensu stricto1.0 – 1.6METROmetacéntrico
región medial1.7metrometacéntrico
submedial3.0SMsubmetacéntrico
subterminal3.1 – 6.9S tsubtelocéntrico
región terminal7.0tacrocéntrico
Sentido terminalTtelocéntrico
notasMetacéntrico: M + mAtelocéntrico: M + m + sm + st + t

Metacéntrico

Metacéntrico significa que el centrómero se coloca a mitad de camino entre los extremos del cromosoma, lo que da como resultado que los brazos tengan aproximadamente la misma longitud. Cuando los centrómeros son metacéntricos, los cromosomas parecen tener "forma de x".

Submetacéntrico

Submetacéntrico significa que el centrómero se coloca por debajo de la mitad, con un brazo cromosómico más corto que el otro, lo que a menudo da como resultado una forma de L.

Acrocéntrico

El centrómero de un cromosoma acrocéntrico está situado de manera que uno de los brazos del cromosoma es mucho más corto que el otro. El "acro-" en acrocéntrico se refiere a la palabra griega para "pico". El genoma humano incluye seis cromosomas acrocéntricos. Cinco cromosomas acrocéntricos autosómicos: 13, 14, 15, 21, 22; y el cromosoma Y también es acrocéntrico.

Los brazos en p acrocéntricos cortos contienen poco material genético y se pueden translocar sin daño significativo, como en una translocación robertsoniana equilibrada. Además de algunos genes que codifican proteínas, los brazos p acrocéntricos humanos también contienen regiones organizadoras Nucleolus (NOR), a partir de las cuales se transcribe el ARN ribosómico. Sin embargo, una proporción de brazos p acrocéntricos en líneas celulares y tejidos de donantes humanos normales no contienen NOR detectables.El genoma del caballo doméstico incluye un cromosoma metacéntrico que es homólogo a dos cromosomas acrocéntricos en el caballo de Przewalski conespecífico pero no domesticado. Esto puede reflejar la fijación de una translocación robertsoniana equilibrada en los caballos domésticos o, por el contrario, la fijación de la fisión de un cromosoma metacéntrico en dos cromosomas acrocéntricos en los caballos de Przewalski. Existe una situación similar entre los genomas humano y de los grandes simios, con una reducción de dos cromosomas acrocéntricos en los grandes simios a un cromosoma metacéntrico en los humanos (ver aneuploidía y el cromosoma 2 humano).

Muchas enfermedades como resultado de translocaciones desequilibradas involucran con mayor frecuencia cromosomas acrocéntricos que otros cromosomas no acrocéntricos. Los cromosomas acrocéntricos generalmente se encuentran dentro y alrededor del nucléolo. Como resultado, estos cromosomas tienden a estar menos densamente empaquetados que los cromosomas de la periferia nuclear. Consistentemente, las regiones cromosómicas que están menos densamente empaquetadas también son más propensas a las translocaciones cromosómicas en los cánceres.

Clasificaciones de cromosomas
Clasificaciones de cromosomas
I: Telocéntrico: ubicación del centrómero muy cerca de la parte superior, brazos p apenas visibles, si es que se ven II: Acrocéntrico: los brazos q son mucho más largos que los brazos p, pero los brazos p son más largos que los del telocéntrico III: Submetacéntrico - Los brazos p y q tienen una longitud muy parecida pero no son iguales IV: Metacéntrico: el brazo p y el brazo q tienen la misma longitud

Telocéntrico

Los centrómeros de los cromosomas telocéntricos se encuentran en un extremo del cromosoma. Los centrómeros telocéntricos a menudo dan como resultado que los brazos p sean apenas o no visibles.

Si el centrómero del cromosoma telocéntrico está ubicado en el extremo terminal del cromosoma, entonces el cromosoma solo tiene un brazo. Los cromosomas telocéntricos naturales con un centrómero terminal son raros, pero existen. Los cromosomas telocéntricos no están presentes en humanos sanos. La división errónea de centrómeros en cromosomas normales conduce al desarrollo de telosomas. La estructura de los cinetocoros de los telosomas determina su estabilidad citológica.

El cariotipo de ratón doméstico estándar tiene solo cromosomas telocéntricos.

Subtelocéntrico

Los centrómeros de los cromosomas subtelocéntricos están ubicados entre el medio y el final de los cromosomas, pero residen más cerca del final de los cromosomas.

Número de centrómero

Acéntrico

Un cromosoma acéntrico es un fragmento de un cromosoma que carece de centrómero. Dado que los centrómeros son el punto de unión de las fibras del huso en la división celular, los fragmentos acéntricos no se distribuyen uniformemente a las células hijas durante la división celular. Como resultado, una célula hija carecerá del fragmento acéntrico y podrían producirse consecuencias perjudiciales.

Los eventos de ruptura de cromosomas también pueden generar cromosomas acéntricos o fragmentos acéntricos.

Dicéntrico

Un cromosoma dicéntrico es un cromosoma anormal con dos centrómeros. Se forma a través de la fusión de dos segmentos cromosómicos, cada uno con un centrómero, lo que resulta en la pérdida de fragmentos acéntricos (que carecen de centrómero) y la formación de fragmentos dicéntricos. La formación de cromosomas dicéntricos se ha atribuido a procesos genéticos, como la translocación robertsoniana y la inversión paracéntrica. Los cromosomas dicéntricos tienen papeles importantes en la estabilidad mitótica de los cromosomas y la formación de cromosomas pseudodicéntricos.

Monocéntrico

El cromosoma monocéntrico es un cromosoma que tiene solo un centrómero en un cromosoma y forma una constricción estrecha.

Los centrómeros monocéntricos son la estructura más común en el ADN altamente repetitivo en plantas y animales.

Holocéntrico

A diferencia de los cromosomas monocéntricos, en los cromosomas holocéntricos toda la longitud del cromosoma actúa como centrómero. En los cromosomas holocéntricos no hay una constricción primaria, pero el centrómero tiene muchos loci CenH3 repartidos por todo el cromosoma. Los ejemplos de este tipo de centrómero se pueden encontrar dispersos en los reinos vegetal y animal, siendo el ejemplo más conocido el nematodo Caenorhabditis elegans.

Policéntrico

Cromosomas humanos

CromosomaPosición del centrómero(Mbp)CategoríaTamaño del cromosoma(Mbp)Tamaño del centrómero(Mbp)
1125.0metacéntrico247.27.4
293.3submetacéntrico242.86.3
391.0metacéntrico199.46.0
450.4submetacéntrico191.3
548.4submetacéntrico180.8
661.0submetacéntrico170.9
759,9submetacéntrico158.8
845.6submetacéntrico146.3
949.0submetacéntrico140.4
1040.2submetacéntrico135.4
1153.7submetacéntrico134.5
1235.8submetacéntrico132.3
1317.9acrocéntrico114.1
1417.6acrocéntrico106.3
1519.0acrocéntrico100.3
dieciséis36.6metacéntrico88.8
1724.0submetacéntrico78.7
1817.2submetacéntrico76.1
1926.5metacéntrico63.8
2027.5metacéntrico62.4
2113.2acrocéntrico46,9
2214.7acrocéntrico49.5
X60.6submetacéntrico154.9
Y12.5acrocéntrico57.7

Secuencia

Hay dos tipos de centrómeros. En los centrómeros regionales, las secuencias de ADN contribuyen pero no definen la función. Los centrómeros regionales contienen grandes cantidades de ADN y, a menudo, se empaquetan en heterocromatina. En la mayoría de los eucariotas, la secuencia de ADN del centrómero consta de grandes matrices de ADN repetitivo (por ejemplo, ADN satélite) donde la secuencia dentro de los elementos repetidos individuales es similar pero no idéntica. En los seres humanos, la unidad principal de repetición centromérica se denomina satélite α (o alfoides), aunque en esta región se encuentran otros tipos de secuencias. Los satélites centrómeros evolucionan rápidamente entre especies, y los análisis en ratones salvajes muestran que el número de copias de satélites y la heterogeneidad se relacionan con los orígenes de la población y las subespecies. Además, las secuencias de satélites pueden verse afectadas por la consanguinidad.

Los centrómeros puntuales son más pequeños y más compactos. Las secuencias de ADN son necesarias y suficientes para especificar la identidad y función de los centrómeros en organismos con centrómeros puntuales. En las levaduras en ciernes, la región del centrómero es relativamente pequeña (alrededor de 125 pb de ADN) y contiene dos secuencias de ADN altamente conservadas que sirven como sitios de unión para las proteínas cinetocóricas esenciales.

Herencia

Dado que la secuencia de ADN centromérico no es el determinante clave de la identidad centromérica en los metazoos, se cree que la herencia epigenética juega un papel importante en la especificación del centrómero. Los cromosomas hijos ensamblarán centrómeros en el mismo lugar que el cromosoma padre, independientemente de la secuencia. Se ha propuesto que la variante CENP-A (Centromere Protein A) de la histona H3 es la marca epigenética del centrómero. Surge la pregunta de si debe haber todavía alguna forma original en la que se especifica el centrómero, incluso si se propaga epigenéticamente posteriormente. Si el centrómero se hereda epigenéticamente de una generación a la siguiente, el problema se retrotrae al origen de los primeros metazoos.

Organización del ADN centromérico. Las flechas corresponden a los monómeros. Los colores indican lagunas de identidad de secuencia (polimorfismos).
Organización del ADN centromérico. Las flechas corresponden a los monómeros. Los colores indican lagunas de identidad de secuencia (polimorfismos).

Estructura

El ADN centromérico normalmente se encuentra en un estado de heterocromatina, que es esencial para el reclutamiento del complejo de cohesina que media la cohesión de las cromátidas hermanas después de la replicación del ADN, así como para coordinar la separación de las cromátidas hermanas durante la anafase. En esta cromatina, la histona H3 normal se reemplaza con una variante específica del centrómero, CENP-A en humanos. Se cree que la presencia de CENP-A es importante para el ensamblaje del cinetocoro en el centrómero. Se ha demostrado que CENP-C se localiza casi exclusivamente en estas regiones de cromatina asociada a CENP-A. En las células humanas, se encuentra que las histonas están más enriquecidas para H4K20me3 y H3K9me3, que son modificaciones heterocromáticas conocidas. En Drosophila, las islas de retroelementos son componentes principales de los centrómeros.

En la levadura Schizosaccharomyces pombe (y probablemente en otros eucariotas), la formación de heterocromatina centromérica está relacionada con el ARNi. En nematodos como Caenorhabditis elegans, algunas plantas y los órdenes de insectos Lepidoptera y Hemiptera, los cromosomas son "holocéntricos", lo que indica que no hay un sitio primario de unión de microtúbulos o una constricción primaria, y un cinetocoro "difuso" se ensambla a lo largo de todo el longitud del cromosoma.

Aberraciones centroméricas

En casos raros, los neocentrómeros pueden formarse en nuevos sitios en un cromosoma como resultado de un reposicionamiento del centrómero. Este fenómeno es más conocido a partir de estudios clínicos en humanos y actualmente hay más de 90 neocentrómeros humanos conocidos identificados en 20 cromosomas diferentes.La formación de un neocentrómero debe ir acompañada de la inactivación del centrómero anterior, ya que los cromosomas con dos centrómeros funcionales (cromosoma dicéntrico) darán lugar a la rotura cromosómica durante la mitosis. En algunos casos inusuales, se ha observado que los neocentrómeros humanos se forman espontáneamente en cromosomas fragmentados. Algunas de estas nuevas posiciones eran originalmente eucromáticas y carecían por completo de ADN satélite alfa. Los neocentrómeros carecen de la estructura repetitiva que se observa en los centrómeros normales, lo que sugiere que la formación de centrómeros se controla principalmente epigenéticamente.Con el tiempo, un neocentrómero puede acumular elementos repetitivos y madurar hasta convertirse en lo que se conoce como un nuevo centrómero evolutivo. Hay varios ejemplos bien conocidos en los cromosomas de primates donde la posición del centrómero es diferente del centrómero humano del mismo cromosoma y se cree que son nuevos centrómeros evolutivos. Se ha sugerido que el reposicionamiento de los centrómeros y la formación de nuevos centrómeros evolutivos es un mecanismo de especiación.

Las proteínas del centrómero también son el objetivo autoantigénico de algunos anticuerpos antinucleares, como los anticuerpos anticentrómero.

Disfunción y enfermedad

Se sabe que la mala regulación del centrómero contribuye a la mala segregación de los cromosomas, que está fuertemente relacionada con el cáncer y el aborto espontáneo. En particular, la sobreexpresión de muchos genes centrómeros se ha relacionado con fenotipos malignos de cáncer. La sobreexpresión de estos genes centrómeros puede aumentar la inestabilidad genómica en los cánceres. La inestabilidad genómica elevada por un lado se relaciona con fenotipos malignos; por otro lado, hace que las células tumorales sean más vulnerables a terapias adyuvantes específicas como ciertas quimioterapias y radioterapias. La inestabilidad del ADN repetitivo del centrómero se demostró recientemente en el cáncer y el envejecimiento.

Etimología y pronunciación

La palabra centrómero usa formas combinadas de centro- y -mero, produciendo "parte central", que describe la ubicación del centrómero en el centro del cromosoma.