Células madre adultas

Las células madre adultas son células indiferenciadas, que se encuentran en todo el cuerpo después del desarrollo, que se multiplican por división celular para reponer las células moribundas y regenerar los tejidos dañados. También conocidas como células madre somáticas (del griego σωματικóς, que significa del cuerpo), se pueden encontrar en animales jóvenes, adultos y humanos, a diferencia de las células madre embrionarias.

El interés científico en las células madre adultas se centra en dos características principales. El primero de ellos es su capacidad para dividirse o autorrenovarse indefinidamente, y el segundo, su capacidad para generar todos los tipos de células del órgano del que se originan, regenerando potencialmente todo el órgano a partir de unas pocas células. A diferencia de las células madre embrionarias, el uso de células madre humanas adultas en investigación y terapia no se considera controvertido, ya que se derivan de muestras de tejido adulto en lugar de embriones humanos designados para investigación científica. Las funciones principales de las células madre adultas son reemplazar las células que corren el riesgo de morir como resultado de una enfermedad o lesión y mantener un estado de homeostasis dentro de la célula. Existen tres métodos principales para determinar si la célula madre adulta es capaz de convertirse en una célula especializada. La célula madre adulta puede marcarse in vivo y rastrearse, puede aislarse y luego trasplantarse nuevamente al organismo, y puede aislarse in vivo y manipularse con hormonas de crecimiento. . Se han estudiado principalmente en humanos y en organismos modelo, como ratones, ratas y planarias.

Estructura

Definición de propiedades

Una célula madre posee dos propiedades:

• Auto-renovación es la capacidad de atravesar numerosos ciclos de división celular manteniendo su estado indiferente. Las células madre pueden reproducirse varias veces y pueden resultar en la formación de dos células madre, una célula madre más diferenciada que la otra, o dos células diferenciadas.
• Multipotencia o potencial multidiferencial es la capacidad de generar progenie de varios tipos de células diferentes (por ejemplo, células gliales y neuronas) en lugar de la unipotencia, que es el término para las células que se restringen a producir un tipo de célula único. Sin embargo, algunos investigadores no consideran que la multipotencia sea esencial y creen que pueden existir células madre unipotentes de auto-renovación. Estas propiedades se pueden ilustrar con relativa facilidad in vitro, utilizando métodos tales como ensayos clonogénicos, donde se caracteriza la progenie de una sola célula. Sin embargo, se sabe que in vitro las condiciones de la cultura celular pueden alterar el comportamiento de las células, demostrando que una subpoblación particular de las células posee propiedades de las células madre in vivo es difícil, y existe un debate tan considerable sobre si algunas poblaciones de células madre propuestas en el adulto son células madre de hecho.

Propiedades

División celular

Para garantizar la autorrenovación, las células madre se someten a dos tipos de división celular (consulte el diagrama de división y diferenciación de las células madre). La división simétrica da lugar a dos células madre hijas idénticas, mientras que la división asimétrica produce una célula madre y una célula progenitora con un potencial de autorrenovación limitado. Los progenitores pueden pasar por varias rondas de división celular antes de diferenciarse finalmente en una célula madura. Se cree que la distinción molecular entre divisiones simétricas y asimétricas radica en la segregación diferencial de proteínas de la membrana celular (como los receptores) y sus proteínas asociadas entre las células hijas.

En condiciones normales, las células madre de los tejidos se dividen lentamente y con poca frecuencia. Presentan signos de inactividad o detención reversible del crecimiento. El nicho en el que se encuentra la célula madre juega un papel importante en el mantenimiento de la inactividad. Los nichos perturbados hacen que las células madre comiencen a dividirse activamente nuevamente para reemplazar las células perdidas o dañadas hasta que se restablezca el nicho. En las células madre hematopoyéticas, la vía MAPK/ERK y la vía PI3K/AKT/mTOR regulan esta transición. La capacidad de regular el ciclo celular en respuesta a señales externas ayuda a prevenir el agotamiento de las células madre o la pérdida gradual de ellas después de un equilibrio alterado entre los estados inactivos y activos. Las divisiones celulares poco frecuentes también ayudan a reducir el riesgo de adquirir mutaciones en el ADN que se transmitirían a las células hijas.

Plasticidad

Los descubrimientos de los últimos años han sugerido que las células madre adultas podrían tener la capacidad de diferenciarse en tipos de células a partir de diferentes capas germinales. Por ejemplo, las células madre neurales del cerebro, que se derivan del ectodermo, pueden diferenciarse en ectodermo, mesodermo y endodermo. Las células madre de la médula ósea, que se derivan del mesodermo, pueden diferenciarse en hígado, pulmón, tracto gastrointestinal y piel, que se derivan del endodermo y el mesodermo. Este fenómeno se conoce como transdiferenciación o plasticidad de células madre. Puede inducirse modificando el medio de crecimiento cuando se cultivan células madre in vitro o trasplantándolas a un órgano del cuerpo diferente de aquel del que fueron aisladas originalmente. Aún no existe consenso entre los biólogos sobre la prevalencia y la relevancia fisiológica y terapéutica de la plasticidad de las células madre. Hallazgos más recientes sugieren que las células madre pluripotentes pueden residir en la sangre y en los tejidos adultos en estado latente. Estas células se conocen como "células madre similares a blastómeros" (BLSC) y "muy pequeños de tipo embrionario" (VSEL) y muestran pluripotencia in vitro. Como las células BLSC y VSEL están presentes en prácticamente todos los tejidos adultos, incluidos los pulmones, el cerebro, los riñones, los músculos y el páncreas, la purificación conjunta de las células BLSC y VSEL con otras poblaciones de células madre adultas puede explicar la aparente pluripotencia de las células madre adultas. poblaciones. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que tanto las células VSEL humanas como murinas carecen de características de células madre y no son pluripotentes.

Envejecimiento

La función de las células madre se deteriora con la edad y esto contribuye al deterioro progresivo del mantenimiento y reparación de los tejidos. Una causa probablemente importante del aumento de la disfunción de las células madre es una acumulación de daño en el ADN dependiente de la edad tanto en las células madre como en las células que componen el entorno de las células madre. (Ver también la teoría del envejecimiento sobre el daño al ADN).

Sin embargo, las células madre adultas pueden revertirse artificialmente a un estado en el que se comporten como células madre embrionarias (incluidos los mecanismos de reparación del ADN asociados). Esto se hizo con ratones ya en 2006 con perspectivas de ralentizar sustancialmente el envejecimiento humano. Estas células son una de las diversas clases de células madre inducidas.

Función

Vías de señalización

La investigación con células madre adultas se ha centrado en descubrir los mecanismos moleculares generales que controlan su autorrenovación y diferenciación.

• Notch

La ruta Notch ha sido conocida por los biólogos del desarrollo durante décadas. Su papel en el control de la proliferación de células madre se ha demostrado ahora para varios tipos de células, incluyendo células madre hematopoyéticas, neuronales y mamarias.

• Wnt

Estas vías de desarrollo también están fuertemente implicadas como reguladores de células madre.

• TGFβ

La familia TGFβ de las citocinas regula la tala de células madre normales y cancerosas.

Tipos

Células madre hematopoyéticas

Las células madre hematopoyéticas (HSC) son células madre que pueden diferenciarse en todas las células sanguíneas. Este proceso se llama hematopoyesis. Las células madre hematopoyéticas se encuentran en la médula ósea y en la sangre del cordón umbilical. Las HSC generalmente están inactivas cuando se encuentran en adultos debido a su naturaleza.

Células madre mamarias

Las células madre mamarias proporcionan la fuente de células para el crecimiento de la glándula mamaria durante la pubertad y la gestación y desempeñan un papel importante en la carcinogénesis de la mama. Se han aislado células madre mamarias de tejido humano y de ratón, así como de líneas celulares derivadas de la glándula mamaria. Una sola de estas células puede dar lugar a tipos de células luminales y mioepiteliales de la glándula y se ha demostrado que tienen la capacidad de regenerar todo el órgano en ratones.

Células madre intestinales

Las células madre intestinales se dividen continuamente durante toda la vida y utilizan un programa genético complejo para producir las células que recubren la superficie de los intestinos delgado y grueso. Las células madre intestinales residen cerca de la base del nicho de células madre, llamado criptas de Lieberkuhn. Las células madre intestinales son probablemente la fuente de la mayoría de los cánceres de intestino delgado y colon.

Células madre mesenquimales

Las células madre mesenquimales (MSC) son de origen estromal y pueden diferenciarse en una variedad de tejidos. Se han aislado MSC de la placenta, tejido adiposo, pulmón, médula ósea y sangre, gelatina de Wharton del cordón umbilical y dientes (nicho perivascular de la pulpa dental y ligamento periodontal). Las MSC son atractivas para la terapia clínica debido a su capacidad para diferenciarse, proporcionar apoyo trófico y modular la respuesta inmune innata. Estas células se diferencian en varios tipos de células, como osteoblastos, condroblastos, adipocitos, células neuroectodérmicas y hepatocitos. Las MSC también secretan mediadores bioactivos que favorecen el crecimiento celular local. También se observan efectos antiinflamatorios sobre el microambiente local, que favorecen la cicatrización de los tejidos. La respuesta inflamatoria puede ser modulada por células regenerativas derivadas del tejido adiposo (ADRC), incluidas las células madre mesenquimales y los linfocitos T reguladores. Las células madre mesenquimales alteran así el resultado de la respuesta inmune al cambiar la secreción de citoquinas de los subconjuntos de células T y dendríticas. Esto da como resultado un cambio de un ambiente proinflamatorio a un ambiente celular antiinflamatorio o tolerante.

Células madre endoteliales

Las células madre endoteliales son uno de los tres tipos de células madre multipotentes que se encuentran en la médula ósea. Son un grupo raro y controvertido con la capacidad de diferenciarse en células endoteliales, las células que recubren los vasos sanguíneos y los vasos linfáticos. Las células madre endoteliales son un aspecto importante de la red vascular e incluso influyen en el movimiento relacionado con los glóbulos blancos.

Células madre neuronales

La existencia de células madre en el cerebro adulto se ha postulado tras el descubrimiento de que el proceso de neurogénesis, el nacimiento de nuevas neuronas, continúa hasta la edad adulta en ratas. La presencia de células madre en el cerebro de primates maduros se informó por primera vez en 1967. Desde entonces se ha demostrado que se generan nuevas neuronas en ratones adultos, pájaros cantores y primates, incluidos los humanos. Normalmente, la neurogénesis adulta se limita a dos áreas del cerebro: la zona subventricular, que recubre los ventrículos laterales, y la circunvolución dentada de la formación del hipocampo. Aunque la generación de nuevas neuronas en el hipocampo está bien establecida, se ha debatido la presencia de verdaderas células madre autorrenovadoras allí. En determinadas circunstancias, como tras un daño tisular en una isquemia, se puede inducir la neurogénesis en otras regiones del cerebro, incluida la neocorteza.

Las células madre neuronales se cultivan habitualmente in vitro como las llamadas neuroesferas: agregados flotantes heterogéneos de células que contienen una gran proporción de células madre. Pueden propagarse durante períodos prolongados y diferenciarse en células neuronales y gliales y, por tanto, comportarse como células madre. Sin embargo, algunos estudios recientes sugieren que este comportamiento es inducido por las condiciones de cultivo en las células progenitoras, la progenie de la división de células madre que normalmente experimenta un número estrictamente limitado de ciclos de replicación in vivo. Además, las células derivadas de las neuroesferas no se comportan como células madre cuando se trasplantan nuevamente al cerebro.

Las células madre neuronales comparten muchas propiedades con las células madre hematopoyéticas (HSC). Sorprendentemente, cuando se inyectan en la sangre, las células derivadas de las neuroesferas se diferencian en varios tipos de células del sistema inmunológico.

Células madre adultas olfativas

Se han cosechado con éxito células madre olfativas adultas de las células de la mucosa olfativa humana, que se encuentran en el revestimiento de la nariz y participan en el sentido del olfato. Si se les proporciona el entorno químico adecuado, estas células tienen la misma capacidad que las células madre embrionarias para convertirse en muchos tipos de células diferentes. Las células madre olfativas tienen potencial para aplicaciones terapéuticas y, a diferencia de las células madre neurales, se pueden recolectar con facilidad sin dañar al paciente. Esto significa que se pueden obtener fácilmente de todas las personas, incluidos los pacientes mayores que podrían ser los que más necesitan terapias con células madre.

Células madre de la cresta neural

Los folículos pilosos contienen dos tipos de células madre, una de las cuales parece representar un remanente de las células madre de la cresta neural embrionaria. Se han encontrado células similares en el tracto gastrointestinal, el nervio ciático, el tracto de salida del corazón y los ganglios espinales y simpáticos. Estas células pueden generar neuronas, células de Schwann, miofibroblastos, condrocitos y melanocitos.

Células testiculares

Científicos de Alemania y Estados Unidos y, un año después, investigadores de Alemania y el Reino Unido han obtenido células madre multipotentes con una supuesta equivalencia con células madre embrionarias a partir de células progenitoras espermatogoniales encontradas en los testículos de ratones de laboratorio. confirmó la misma capacidad utilizando células de los testículos de humanos. Las células madre extraídas se conocen como células madre de línea germinal adulta humana (GSC).

También se han obtenido células madre multipotentes a partir de células germinales que se encuentran en los testículos humanos.

Importancia clínica

Los tratamientos con células madre adultas se han utilizado durante muchos años para tratar con éxito la leucemia y los cánceres de huesos y sangre relacionados mediante trasplantes de médula ósea. El uso de células madre adultas en investigación y terapia no se considera tan controvertido como el uso de células madre embrionarias, porque la producción de células madre adultas no requiere la destrucción de un embrión.

Las primeras aplicaciones regenerativas de células madre adultas se han centrado en la administración intravenosa de progenitores sanguíneos conocidos como células madre hematopoyéticas (HSC). Las células madre hematopoyéticas CD34+ se han aplicado clínicamente para tratar diversas enfermedades, incluidas la lesión de la médula espinal, la cirrosis hepática y la enfermedad vascular periférica. Las investigaciones han demostrado que las células madre hematopoyéticas CD34+ son relativamente más numerosas en hombres que en mujeres en edad reproductiva entre las víctimas de lesiones de la médula espinal. Otras aplicaciones comerciales tempranas se han centrado en las células madre mesenquimales (MSC). Para ambas líneas celulares, la inyección directa o la colocación de células en un sitio que necesita reparación puede ser el método de tratamiento preferido, ya que la administración vascular sufre un "efecto de primer paso pulmonar" donde las células inyectadas por vía intravenosa quedan secuestradas en los pulmones. Se han publicado informes de casos clínicos en aplicaciones ortopédicas. Wakitani ha publicado una pequeña serie de casos de nueve defectos en cinco rodillas que implican un trasplante quirúrgico de células madre mesenquimales con cobertura de los defectos condrales tratados. Centeno et al. han informado evidencia de resonancia magnética de alto campo de un aumento del volumen de cartílago y menisco en sujetos clínicos humanos individuales, así como un gran estudio de seguridad n = 227. Muchos otros tratamientos basados en células madre están funcionando fuera de los EE. UU., y se ha informado de mucha controversia con respecto a estos tratamientos, ya que algunos sienten que se necesita más regulación ya que las clínicas tienden a exagerar las afirmaciones de éxito y minimizar u omitir los riesgos.

Terapias

El potencial terapéutico de las células madre adultas es el foco de mucha investigación científica, debido a su capacidad de ser recolectadas del cuerpo parental femenino durante el parto. Al igual que las células madre embrionarias, las células madre adultas pueden diferenciarse en más de un tipo de célula, pero a diferencia de las primeras, a menudo están restringidas a ciertos tipos o "linajes". La capacidad de una célula madre diferenciada de un linaje para producir células de un linaje diferente se denomina transdiferenciación. Algunos tipos de células madre adultas son más capaces de transdiferenciación que otros, pero para muchas no hay evidencia de que tal transformación sea posible. En consecuencia, las terapias con células madre para adultos requieren una fuente de células madre del linaje específico necesario, y recolectarlas y/o cultivarlas hasta alcanzar la cantidad requerida es un desafío. Además, las señales del entorno inmediato (incluyendo cuán rígida o porosa es la estructura circundante/matriz extracelular) pueden alterar o mejorar el destino y la diferenciación de las células madre.

Fuentes

Las células madre pluripotentes, es decir, células que pueden dar lugar a cualquier tipo de célula fetal o adulta, se pueden encontrar en varios tejidos, incluida la sangre del cordón umbilical. Mediante reprogramación genética, se han obtenido células madre pluripotentes equivalentes a células madre embrionarias a partir de tejido cutáneo humano adulto. Otras células madre adultas son multipotentes, lo que significa que hay varios tipos limitados de células en las que pueden convertirse, y generalmente se las denomina por su origen tisular (como células madre mesenquimales, células madre derivadas del tejido adiposo, células madre endoteliales, etc.). Gran parte de la investigación con células madre adultas se ha centrado en investigar su capacidad para dividirse o autorrenovarse indefinidamente y su potencial de diferenciación. En ratones, las células madre pluripotentes pueden generarse directamente a partir de cultivos de fibroblastos adultos.

Investigación

Cáncer

En los últimos años, ha aumentado la aceptación del concepto de células madre adultas. Actualmente existe la hipótesis de que las células madre residen en muchos tejidos adultos y que estos reservorios únicos de células no sólo son responsables de los procesos normales de reparación y regeneración, sino que también se consideran un objetivo principal para los cambios genéticos y epigenéticos, que culminan en muchos cambios anormales. afecciones, incluido el cáncer. (Consulte Células madre cancerosas para obtener más detalles).

Resistencia a múltiples fármacos

Las células madre adultas expresan transportadores de la familia de casetes de unión a ATP que bombean activamente una diversidad de moléculas orgánicas fuera de la célula. Muchos productos farmacéuticos son exportados por estos transportadores, lo que confiere a la célula resistencia a múltiples fármacos. Esto complica el diseño de fármacos, por ejemplo, terapias dirigidas a células madre neurales para el tratamiento de la depresión clínica.

Modelo organoide pulmonar: enfermedad pulmonar en COVID-19

El virus que causa el COVID-19, el SARS-CoV-2, daña extensamente los pulmones en presencia de una respuesta inmune exagerada. Se extrajeron células madre adultas de biopsias pulmonares profundas y se utilizaron para construir un modelo pulmonar completo con epitelios de las vías respiratorias tanto proximales como distales. Después de desarrollarse en cultivos 3D, los organoides se separaron en células individuales para formar monocapas 2D. Estos modelos de pulmón se utilizaron para estudiar el daño que causa el SARS-CoV-2 cuando se aplica en el lado apical del transwell.

Tratamiento del accidente cerebrovascular

Debido a su multipotencia, capacidad para liberar factores de crecimiento y capacidades inmunomoduladoras, las terapias basadas en células madre se han convertido en una herramienta viable para el tratamiento de las fases aguda y retardada del accidente cerebrovascular. Al inducir neurogénesis, angiogénesis y sinaptogénesis, así como activar procesos restaurativos endógenos mediante la generación de citocinas y factores tróficos, esta transdiferenciación puede formar células con un linaje neural.