Células ganglionares retinianas intrínsecamente fotosensibles

Células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles (ipRGC), también llamadas células ganglionares de la retina fotosensibles (pRGC), o células ganglionares de la retina que contienen melanopsina (mRGC), son un tipo de neurona en la retina del ojo de los mamíferos. La presencia de algo parecido a las ipRGC se sospechó por primera vez en 1927, cuando ratones sin conos y sin bastones todavía respondían a un estímulo luminoso mediante la constricción de la pupila. Esto implicaba que los conos y los bastones no son las únicas neuronas sensibles a la luz en la retina. Sin embargo, la investigación sobre estas células no avanzó hasta los años 1980. Investigaciones recientes han demostrado que estas células ganglionares de la retina, a diferencia de otras células ganglionares de la retina, son intrínsecamente fotosensibles debido a la presencia de melanopsina, una proteína sensible a la luz. Por tanto, constituyen una tercera clase de fotorreceptores, además de los bastones y los conos.

Descripción general

En comparación con las varillas y conos, los IPRGC responden más lentamente y indican la presencia de luz a largo plazo. Representan un subconjunto muy pequeño (~ 1%) de las células ganglionares retinianas. Sus roles funcionales no son formadores de imágenes y son fundamentalmente diferentes de los de la visión de patrones; Proporcionan una representación estable de la intensidad de la luz ambiental. Tienen al menos tres funciones principales:

• Ellos juegan un papel importante en la sincronización de los ritmos circadianos al ciclo de luz/o oscuro de 24 horas, proporcionando principalmente información de larga duración y duración de la noche. Envían información ligera vía el tracto retinohipotalámico (RHT) directamente al marcapasos circadiano del cerebro, el núcleo suprachiasmático del hipotálamo. Las propiedades fisiológicas de estas células ganglion coinciden con las propiedades conocidas del mecanismo diario de enentrenamiento ligero (sincronización) que regula los ritmos circadianos. Además, los ipRGC también podrían influir en los tejidos periféricos como la regeneración del folículo del cabello a través del circuito nervioso simpático del SCN.
• Células de ganglios fotosensibles invaden otros objetivos del cerebro, como el centro de control pupillar, el núcleo pretectal olivo del cerebro medio. Contribuyen a la regulación del tamaño del alumno y otras respuestas conductuales a las condiciones de iluminación ambiente.
• Contribuyen a la regulación fotica y la supresión fotica aguda de la liberación de la hormona melatonina.
• En las ratas, desempeñan algún papel en la percepción visual consciente, incluyendo la percepción de graciones regulares, niveles de luz e información espacial.

Se han aislado células ganglionares fotorreceptivas en humanos, donde, además de regular el ritmo circadiano, se ha demostrado que median en cierto grado de reconocimiento de la luz en sujetos sin conos ni bastones que padecen trastornos de los fotorreceptores de conos y bastones. El trabajo de Farhan H. Zaidi y sus colegas demostró que las células ganglionares fotorreceptivas pueden tener alguna función visual en los humanos.

El fotopigmento de las células ganglionares fotorreceptivas, la melanopsina, se excita con la luz principalmente en la porción azul del espectro visible (la absorción alcanza su pico a ~480 nanómetros). El mecanismo de fototransducción en estas células no se comprende completamente, pero parece probable que se parezca al de los fotorreceptores rabdoméricos de invertebrados. Además de responder directamente a la luz, estas células pueden recibir influencias excitadoras e inhibidoras de bastones y conos a través de conexiones sinápticas en la retina.

Los axones de estos ganglios inervan regiones del cerebro relacionadas con el reconocimiento de objetos, incluido el colículo superior y el núcleo geniculado lateral dorsal.

Estructura

Receptor IPRGC

Estas células fotorreceptoras se proyectan tanto a lo largo de la retina como al cerebro. Contienen el fotopigmento melanopsina en cantidades variables a lo largo de la membrana celular, incluso en los axones hasta el disco óptico, el soma y las dendritas de la célula. Los ipRGC contienen receptores de membrana para los neurotransmisores glutamato, glicina y GABA. Las células ganglionares fotosensibles responden a la luz despolarizándose, aumentando así la velocidad a la que disparan impulsos nerviosos, que es opuesta a la de otras células fotorreceptoras, que se hiperpolarizan en respuesta a la luz.

Los resultados de los estudios en ratones sugieren que los axones de los IPRGC no son mielinizados.

melanopsin

A diferencia de otros pigmentos de fotorreceptores, la melanopsina tiene la capacidad de actuar tanto como el fotopigmento excitable como como una fotoisomerasa. A diferencia de las opsinas visuales en las células de la varilla y las células de cono, que dependen de los ciclos visuales estándar para recargar todas las transmisos -retirales en la melanopsina fotosensible de 11-cis-retiniana, la melanopsina puede isomerizar > All-Trans- retiniano en 11-cis- en la misma cuando se estimula con otro fotón. Por lo tanto, un IPRGC no depende de las células Müller y/o las células de epitelio de pigmento retiniano para esta conversión.

Las dos isoformas de la melanopsina difieren en su sensibilidad espectral, ya que la isoforma retretinal 11-cis es más sensible a las longitudes de onda más cortas de la luz, mientras que la All-Trans La isoforma responde más a longitudes de onda más largas de luz.

Entradas y salidas sinápticas

Entradas

Los ipRGC son tanto pre- y postinápticos para células amacrina dopaminérgicas (células de ADA) a través de sinapsis recíprocas, con ipRGCs enviando señales excitatorias a las células DA, y las células DA envían señales inhibitorias a los ipRGCs. Estas señales inhibitorias se median a través de GABA, que se libera de las células DA junto con la dopamina. La dopamina tiene funciones en el proceso de adaptación ligera mediante la transcripción de melanopsin en ipRGCs y aumentando así la sensibilidad del fotorreceptor. En paralelo con la inhibición de células amacrinas DA, células amacrinas liberadas por somatostatina, inhibidas por células amacrinas DA, inhiben ipRGCs. Otras entradas sinápticas a los dendritos ipRGC incluyen células bipolares de cono y células bipolar de varilla.

Salidas

Un objetivo postsináptico de los ipRGC es el núcleo supraquiasmático (SCN) del hipotálamo, que sirve como reloj circadiano en un organismo. Los ipRGC liberan tanto la proteína activadora de adenilil ciclasa pituitaria (PACAP) como glutamato en el SCN a través de una conexión monosináptica llamada tracto retinohipotalámico (RHT). El glutamato tiene un efecto excitador sobre las neuronas del SCN y PACAP parece potenciar los efectos del glutamato en el hipotálamo.

Otros objetivos sinápticos post de ipRGCs incluyen: el folleto intergenticulado (IGL), un clúster de neuronas ubicado en el tálamo, que juega un papel en la formación circadiana; el núcleo pretectal olivo (OPN), un clúster de neuronas en el cerebro medio que controla el reflejo de luz pupillaria; el núcleo hipotético ventrolateral ubicado (VPO) así como la amygdala.

function

Reflex de luz pupilar

Utilizando varios ratones con fotorreceptores desactivados, los investigadores han identificado el papel de los ipRGC en la señalización tanto transitoria como sostenida del reflejo pupilar a la luz (PLR). La PLR transitoria ocurre con intensidades de luz tenues a moderadas y es el resultado de la fototransducción que ocurre en los bastones, que proporcionan información sináptica a los ipRGC, que a su vez transmiten la información al núcleo pretectal olivar en el mesencéfalo. El neurotransmisor implicado en la transmisión de información al mesencéfalo desde los ipRGC en el PLR transitorio es el glutamato. A intensidades de luz más brillantes se produce la PLR sostenida, que implica tanto la fototransducción de la varilla que proporciona información a los ipRGC como la fototransducción de los propios ipRGC a través de la melanopsina. Los investigadores han sugerido que el papel de la melanopsina en la PLR sostenida se debe a su falta de adaptación a los estímulos luminosos, a diferencia de los bastones, que muestran adaptación. El PLR sostenido se mantiene mediante la liberación de PACAP de los ipRGC de forma pulsátil.

Posible papel en la vista consciente

Los experimentos con humanos sin varilla y sin cigarrillo permitieron que se estudiara otro posible papel para el receptor. En 2007, se encontró un nuevo papel para la célula ganglionar fotorreceptiva. Zaidi y sus colegas mostraron que en los humanos el fotorreceptor de células ganglionares retinianas contribuye a la vista consciente, así como a funciones no formadoras de imágenes como los ritmos circadianos, el comportamiento y las reacciones pupilares. Dado que estas células responden principalmente a la luz azul, se ha sugerido que tienen un papel en la visión mesópica y que la vieja teoría de una retina puramente dúplex con visión de luz de varilla (oscura) y cono (luz) era simplista. Zaidi y colegas ' El trabajo con sujetos humanos sin barra y sin problemas, por lo tanto, también ha abierto la puerta a roles formadores de imágenes (visuales) para el fotorreceptor de células ganglionares.

El descubrimiento de que se hicieron vías paralelas para la visión: un clásico basado en caña y cono que surge de la retina exterior, la otra es un detector de brillo visual rudimentario que surge de la retina interna. Este último parece estar activado por la luz antes que el primero. Los fotorreceptores clásicos también se alimentan con el nuevo sistema de fotorreceptores, y la constancia de color puede ser un papel importante según lo sugerido por Foster.

Ha sido sugerido por los autores del modelo humano sin varillas, sin conos, que el receptor podría ser instrumental en la comprensión de muchas enfermedades, incluyendo las principales causas de ceguera en todo el mundo, como glaucoma, una enfermedad que afecta a las células ganglionar.

En otros mamíferos, se ha demostrado que los ganglios fotosensibles tienen un papel genuino en la visión consciente. Pruebas realizadas por Jennifer Ecker et al. descubrieron que las ratas que carecían de bastones y conos podían aprender a nadar hacia secuencias de barras verticales en lugar de una pantalla gris igualmente luminiscente.

Luz violeta a azul

La mayoría de los trabajos sugieren que la sensibilidad espectral máxima del receptor está entre 460 y 484 nm. Lockley et al. en 2003 demostraron que las longitudes de onda de luz de 460 nm (azul) suprimen la melatonina el doble que la luz de 555 nm (verde), la sensibilidad máxima del sistema visual fotópico. En el trabajo de Zaidi, Lockley y sus coautores utilizando un ser humano sin cono y sin varilla, se descubrió que un estímulo muy intenso de 481 nm conducía a cierta percepción consciente de la luz, lo que significa que se realizaba alguna visión rudimentaria.

Descubrimiento

En 1923, Clyde E. Keeler observó que las pupilas de los ojos de ratones ciegos que había criado accidentalmente todavía respondían a la luz. La capacidad de los ratones sin conos y sin bastones para retener un reflejo pupilar a la luz sugería la existencia de una célula fotorreceptora adicional.

En la década de 1980, la investigación en ratas de varilla y cone-deficientes mostró la regulación de la dopamina en la retina, un neuromodulador conocido para la adaptación a la luz y fotoentrenamiento.

La investigación continuó en 1991, cuando Russell G. Foster y sus colegas, incluido Ignacio Provencio, demostraron que los bastones y los conos no eran necesarios para el fotoentrenamiento, el impulso visual del ritmo circadiano, ni para la regulación de la secreción de melatonina de la glándula pineal. , a través de ratones knockout para bastones y conos. Un trabajo posterior de Provencio y sus colegas demostró que esta fotorespuesta estaba mediada por el fotopigmento melanopsina, presente en la capa de células ganglionares de la retina.

Los fotorreceptores fueron identificados en 2002 por Samer Hattar, David Berson y sus colegas, donde se demostró que eran células ganglionares que expresaban melanopsina y que poseían una respuesta luminosa intrínseca y se proyectaban a varias áreas del cerebro involucradas en la visión sin formación de imágenes. .

En 2005, Panda, Melyan, Qiu y sus colegas demostraron que el fotopigmento de melanopsina era el pigmento de fototransducción en células ganglionares. Dennis Dacey y sus colegas mostraron en una especie de mono del Viejo Mundo que las células ganglionares gigantes que expresan melanopsina proyectaban al núcleo geniculado lateral (LGN). Anteriormente, solo se habían demostrado proyecciones al cerebro medio (núcleo tectal) e hipotálamo (núcleos supraquiasmáticos, SCN). Sin embargo, un papel visual para el receptor todavía estaba insospechado y no estaba probado.

investigación

Investigación en humanos

intentos para cazar el receptor en humanos, pero los humanos plantearon desafíos especiales y exigieron un nuevo modelo. A diferencia de otros animales, los investigadores no podían inducir éticamente la pérdida de caña y cono, ya sea genéticamente o con productos químicos para estudiar directamente las células ganglionares. Durante muchos años, solo se podían dibujar inferencias sobre el receptor en humanos, aunque a veces eran pertinentes.

En 2007, Zaidi y sus colegas publicaron su trabajo en humanos sin barra, que demuestra que estas personas conservan las respuestas normales a los efectos no visuales de la luz. Se descubrió que la identidad del fotorreceptor no ROD, no no oloroso en humanos era una célula ganglionar en la retina interna como se muestra anteriormente en modelos sin barra y sin cigarrillo en otros mamíferos. El trabajo se realizó utilizando pacientes con enfermedades raras que eliminaban la función clásica de la varilla y el fotorreceptor de cono pero la función de las células ganglionares conservadas. A pesar de no tener cañas o conos, los pacientes continuaron exhibiendo fotoentratación circadiana, patrones de comportamiento circadianos, supresión de melatonina y reacciones de pupila, con sensibilidades espectrales máximas con la luz ambiental y experimental que coinciden con el fotopigmento de la melanopsina. Sus cerebros también podrían asociar la visión con la luz de esta frecuencia. Los médicos y los científicos ahora buscan comprender el papel de los nuevos receptores en las enfermedades y la ceguera humana. Los RGC intrínsecamente fotosensibles también se han implicado en la exacerbación del dolor de cabeza por la luz durante los ataques de migraña.