Carbamazepina
La carbamazepina (CBZ), vendida bajo el nombre comercial Tegretol entre otros, es un medicamento anticonvulsivo utilizado principalmente en el tratamiento de la epilepsia y dolor neuropático. Se utiliza como tratamiento adyuvante en la esquizofrenia junto con otros medicamentos y como agente de segunda línea en el trastorno bipolar. La carbamazepina parece funcionar tan bien como la fenitoína y el valproato para las convulsiones focales y generalizadas. No es eficaz para las crisis de ausencia o mioclónicas.
La carbamazepina fue descubierta en 1953 por el químico suizo Walter Schindler. Se comercializó por primera vez en 1962. Está disponible como medicamento genérico. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. En 2020, fue el medicamento número 185 más recetado en los Estados Unidos, con más de 2 millones de recetas.
Usos médicos
La carbamazepina generalmente se usa para el tratamiento de trastornos convulsivos y dolor neuropático. Se utiliza fuera de etiqueta como tratamiento de segunda línea para el trastorno bipolar y en combinación con un antipsicótico en algunos casos de esquizofrenia cuando el tratamiento con un antipsicótico convencional solo ha fallado. Sin embargo, la evidencia no apoya este uso. No es eficaz para las crisis de ausencia o las crisis mioclónicas. Aunque la carbamazepina puede tener una eficacia similar (medida por personas que continúan usando un medicamento) y eficacia (medida por el medicamento que reduce la recurrencia de las convulsiones y mejora la remisión) en comparación con la fenitoína y el valproato, la elección del medicamento debe evaluarse de forma individual. ya que se necesita más investigación para determinar qué medicamento es más útil para las personas con convulsiones de inicio reciente.
En los Estados Unidos, los usos aprobados por la FDA son la epilepsia (incluidas las convulsiones parciales, las convulsiones tónico-clónicas generalizadas y las convulsiones mixtas), la neuralgia del trigémino y los episodios maníacos y mixtos del trastorno bipolar I. La carbamazepina es el único medicamento aprobado por la FDA para el tratamiento de la neuralgia del trigémino.
También se afirma que el medicamento es eficaz para el TDAH.
A partir de 2014, estaba disponible una formulación de liberación controlada para la cual existe evidencia tentativa que muestra menos efectos secundarios y evidencia poco clara con respecto a si existe una diferencia en la eficacia.
Efectos adversos
En los EE. UU., la etiqueta de la carbamazepina contiene advertencias sobre:
- Efectos sobre la producción del cuerpo de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas: raramente hay efectos importantes de anemia aplásica y agranulocitosis reportados y más comúnmente, hay cambios menores como la disminución de glóbulos blancos o conteos de plaquetas, pero estos no progresan a problemas más graves.
- mayor riesgo de suicidio
- mayor riesgo de hiponatremia y SIADH
- riesgo de incautaciones, si la persona deja de tomar el medicamento abruptamente
- riesgos para el feto en mujeres embarazadas, específicamente malformaciones congénitas como espina bífida y trastornos del desarrollo.
- Pancreatitis
- Hepatitis
- Vertigo
- Represión de la médula ósea
- Fotofobia
- PORPHYRINOGENIC
- discrasias de sangre severa
- disfunción cognitiva (como Spina bifida)
- Stevens – síndrome de Johnson
Los efectos adversos comunes pueden incluir somnolencia, mareos, dolores de cabeza y migrañas, deterioro de la coordinación motora, náuseas, vómitos o estreñimiento. El consumo de alcohol mientras toma carbamazepina puede conducir a una mayor depresión del sistema nervioso central. Los efectos secundarios menos comunes pueden incluir un mayor riesgo de convulsiones en personas con trastornos convulsivos mixtos, ritmos cardíacos anormales, visión borrosa o doble. Además, se han realizado informes de casos raros de un efecto secundario auditivo, en el que los pacientes perciben sonidos un semitono más bajos que antes; la mayoría de las personas generalmente no notan este efecto secundario inusual y desaparece después de que la persona deja de tomar carbamazepina.
Farmacogenética
Las reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) o la necrólisis epidérmica tóxica (TEN) debidas a la terapia con carbamazepina, son más comunes en personas con una variante (alelo) del gen del antígeno leucocitario humano en particular, HLA-B*1502. Las razones de probabilidad para el desarrollo de SJS o TEN en personas que portan el alelo pueden ser de dos, tres o incluso cuatro dígitos, según la población estudiada. HLA-B*1502 ocurre casi exclusivamente en personas con ascendencia en amplias áreas de Asia, pero tiene una frecuencia muy baja o inexistente en poblaciones europeas, japonesas, coreanas y africanas. Sin embargo, se ha demostrado que el alelo HLA-A*31:01 es un fuerte predictor de reacciones adversas leves y graves, como la forma DRESS de reacciones cutáneas graves, a la carbamazepina entre japoneses, chinos, coreanos y europeos. Se sugiere que la carbamazepina actúa como un potente antígeno que se une al área presentadora de antígenos de HLA-B*1502 por igual, desencadenando una señal de activación permanente en las células CD8-T inmaduras, lo que da como resultado reacciones citotóxicas generalizadas como SJS/NET.
Interacciones
La carbamazepina tiene un potencial de interacciones farmacológicas. Los medicamentos que disminuyen la descomposición de la carbamazepina o aumentan sus niveles incluyen eritromicina, cimetidina, propoxifeno y bloqueadores de los canales de calcio. El jugo de toronja aumenta la biodisponibilidad de la carbamazepina al inhibir la enzima CYP3A4 en la pared intestinal y en el hígado. Se observan niveles más bajos de carbamazepina cuando se administra con fenobarbital, fenitoína o primidona, lo que puede dar lugar a una actividad convulsiva irruptiva.
El ácido valproico y la valnoctamida inhiben la epóxido hidrolasa microsomal (mEH), la enzima responsable de la descomposición del metabolito activo carbamazepina-10,11-epóxido en metabolitos inactivos. Al inhibir la mEH, el ácido valproico y la valnoctamida provocan una acumulación del metabolito activo, prolongando los efectos de la carbamazepina y retrasando su excreción.
La carbamazepina, como inductor de las enzimas del citocromo P450, puede aumentar la depuración de muchos fármacos, disminuyendo su concentración en la sangre a niveles subterapéuticos y reduciendo sus efectos deseados. Los fármacos que se metabolizan más rápidamente con carbamazepina incluyen warfarina, lamotrigina, fenitoína, teofilina, ácido valproico, muchas benzodiazepinas y metadona. La carbamazepina también aumenta el metabolismo de las hormonas en las píldoras anticonceptivas y puede reducir su eficacia, lo que podría provocar embarazos inesperados.
Farmacología
Mecanismo de acción
La carbamazepina es un bloqueador de los canales de sodio. Se une preferentemente a los canales de sodio dependientes de voltaje en su conformación inactiva, lo que evita la activación repetitiva y sostenida de un potencial de acción. La carbamazepina tiene efectos sobre los sistemas de serotonina, pero la relevancia de sus efectos anticonvulsivos es incierta. Existe evidencia de que es un agente liberador de serotonina y posiblemente incluso un inhibidor de la recaptación de serotonina. Se ha sugerido que la carbamazepina también puede bloquear los canales de calcio dependientes de voltaje, lo que reducirá la liberación de neurotransmisores.
Farmacocinética
La carbamazepina se absorbe de forma relativamente lenta pero prácticamente completa después de la administración oral. Las concentraciones más altas en el plasma sanguíneo se alcanzan después de 4 a 24 horas, dependiendo de la forma de dosificación. Las tabletas de liberación lenta dan como resultado una absorción aproximadamente un 15 % menor y concentraciones plasmáticas máximas un 25 % más bajas que las tabletas ordinarias, así como una menor fluctuación de la concentración, pero no concentraciones mínimas significativamente más bajas.
Entre el 20 y el 30 % de la sustancia circula en forma de carbamazepina, el resto son metabolitos. 70 a 80% se unen a proteínas plasmáticas. Las concentraciones en la leche materna son del 25 al 60% de las del plasma sanguíneo.
La carbamazepina en sí no es farmacológicamente activa. Se activa, principalmente por CYP3A4, a carbamazepina-10,11-epóxido, que es el único responsable de los efectos anticonvulsivos del fármaco. Luego, el epóxido se inactiva mediante la epóxido hidrolasa microsomal (mEH) a carbamazepina-trans-10,11-diol y luego a sus glucurónidos. Otros metabolitos incluyen varios derivados de hidroxilo y carbamazepina-N-glucurónido.
La vida media plasmática es de aproximadamente 35 a 40 horas cuando la carbamazepina se administra en dosis única, pero es un inductor fuerte de las enzimas hepáticas y la vida media plasmática se reduce a aproximadamente 12 a 17 horas cuando se administra repetidamente.. La vida media se puede acortar aún más a 9 a 10 horas con otros inductores enzimáticos como la fenitoína o el fenobarbital. Aproximadamente el 70 % se excreta por la orina, casi exclusivamente en forma de sus metabolitos, y el 30 % por las heces.
Historia
La carbamazepina fue descubierta por el químico Walter Schindler en J.R. Geigy AG (ahora parte de Novartis) en Basilea, Suiza, en 1953. Se comercializó por primera vez como medicamento para tratar la epilepsia en Suiza en 1963 bajo la marca " Tegretol"; al mismo tiempo se introdujo su uso para la neuralgia del trigémino (anteriormente conocida como tic douloureux). Se ha utilizado como anticonvulsivo y antiepiléptico en el Reino Unido desde 1965 y ha sido aprobado en los EE. UU. desde 1968.
En 1971, los Dres. Takezaki y Hanaoka usaron por primera vez carbamazepina para controlar la manía en pacientes refractarios a los antipsicóticos (el litio no estaba disponible en Japón en ese momento). El Dr. Okuma, trabajando de forma independiente, hizo lo mismo con éxito. Como también eran epileptólogos, estaban familiarizados con los efectos antiagresivos de esta droga. La carbamazepina se estudió para el trastorno bipolar durante la década de 1970.
Sociedad y cultura
Impacto ambiental
La carbamazepina y sus productos de biotransformación se han detectado en efluentes de plantas de tratamiento de aguas residuales y en arroyos que reciben aguas residuales tratadas. Se han realizado estudios de campo y de laboratorio para comprender la acumulación de carbamazepina en plantas alimenticias cultivadas en suelos tratados con lodos, que varían con respecto a las concentraciones de carbamazepina presentes en los lodos y en las concentraciones de lodos en el suelo. Teniendo en cuenta solo los estudios que utilizaron concentraciones que se encuentran comúnmente en el medio ambiente, una revisión de 2014 concluyó que "la acumulación de carbamazepina en plantas cultivadas en suelo enmendado con biosólidos representa un riesgo de minimis para la salud humana". según el enfoque."
Nombres de marca
La carbamazepina está disponible en todo el mundo bajo muchas marcas, incluido Tegretol.
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