Calcitonina

La calcitonina es una hormona peptídica de 32 aminoácidos secretada por las células parafoliculares (también conocidas como células C) de la tiroides (o endostilo) en humanos y otros cordados del cuerpo ultimofaríngeo. Actúa reduciendo el calcio en sangre (Ca²⁺), oponiéndose a los efectos de la hormona paratiroidea (PTH).

Su importancia en humanos no ha sido tan bien establecida como su importancia en otros animales, ya que su función generalmente no es significativa en la regulación de la homeostasis normal del calcio. Pertenece a la familia de proteínas similares a la calcitonina.

Históricamente la calcitonina también ha sido llamada tirocalcitonina.

Biosíntesis y regulación

La calcitonina se forma mediante la escisión proteolítica de un prepropéptido más grande, que es el producto del gen CALC1 (CALCA). Es funcionalmente un antagonista de la PTH y la vitamina D3. El gen CALC1 pertenece a una superfamilia de precursores de hormonas proteicas relacionadas, incluida la proteína precursora de amiloide de los islotes, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina y el precursor de la adrenomedulina.

La secreción de calcitonina es estimulada por:

• un aumento en el suero [Ca²⁺]
• Gastrin y pentagastrin.

Función

La hormona participa en el metabolismo del calcio (Ca²⁺). En muchos sentidos, la calcitonina contrarresta la hormona paratiroidea (PTH) y la vitamina D.

Más específicamente, la calcitonina reduce los niveles de Ca²⁺ en sangre de dos maneras:

• Efecto principal: Inhibe la actividad osteoclasta en los huesos, que descomponen el hueso
• Efecto menor: Inhibe la reabsorción de células tubulares renales de Ca²⁺ y fosfato, permitiéndoles ser excretados en la orina

Las altas concentraciones de calcitonina pueden aumentar la excreción urinaria de calcio y fosfato a través de los túbulos renales. lo que lleva a una marcada hipocalcemia. Sin embargo, este es un efecto menor sin importancia fisiológica en humanos. También es un efecto de corta duración porque los riñones se vuelven resistentes a la calcitonina, como lo demuestra la excreción no afectada de calcio por parte de los riñones en pacientes con tumores de tiroides que secretan un exceso de calcitonina.

En sus acciones de conservación del esqueleto, la calcitonina protege contra la pérdida de calcio del esqueleto durante los períodos de movilización de calcio, como el embarazo y, especialmente, la lactancia. Los mecanismos protectores incluyen la inhibición directa de la resorción ósea y el efecto indirecto mediante la inhibición de la liberación de prolactina de la glándula pituitaria. La razón proporcionada es que la prolactina induce la liberación de un péptido relacionado con la PTH que mejora la resorción ósea, pero aún está bajo investigación.

Otros efectos son la prevención de la hipercalcemia posprandial resultante de la absorción de Ca²⁺. Además, la calcitonina inhibe la ingesta de alimentos en ratas y monos y puede tener una acción sobre el SNC que implica la regulación de la alimentación y el apetito.

La calcitonina reduce el calcio y el fósforo en sangre principalmente a través de la inhibición de los osteoclastos. Los osteoblastos no tienen receptores de calcitonina y, por lo tanto, no se ven directamente afectados por los niveles de calcitonina. Sin embargo, dado que la resorción ósea y la formación ósea son procesos acoplados, eventualmente la inhibición de la actividad osteoclástica por parte de la calcitonina conduce a un aumento de la actividad osteoblástica (como efecto indirecto).

Receptor

O receptor de calcitonina é um receptor acoplado à proteína G localizado nos osteoclastos, bem como nas células renais e cerebrais. Está acoplado a uma subunidade Gsα, estimulando assim a produção de AMPc pela adenilato ciclase nas células alvo. Também pode afetar os ovários nas mulheres e os testículos nos homens.

Descoberta

A calcitonina foi purificada pela primeira vez em 1962 por Douglas Harold Copp e B. Cheney na Universidade de British Columbia, Canadá. Inicialmente, pensou-se que fosse secretado pela glândula paratireoide, mas foi demonstrado por Iain Macintyre e sua equipe da Royal Postgraduate Medical School, em Londres, que era secretado pelas células parafoliculares da glândula tireoide. Copp nomeou o hormônio descoberto como calcitonina devido ao seu papel na “manutenção do tônus normal do cálcio”.

Significado clínico

O ensaio de calcitonina é usado na identificação de pacientes com doenças nodulares da tireoide. É útil no diagnóstico precoce do carcinoma medular da tireoide. Uma malignidade das células parafoliculares, ou seja, câncer medular da tireoide, normalmente produz um nível sérico elevado de calcitonina. O prognóstico do CMT depende da detecção e tratamento precoces.

A calcitonina também teve um impacto significativo na biologia molecular, já que o gene que codifica a calcitonina foi o primeiro gene descoberto em células de mamíferos a sofrer splicing alternativo, agora conhecido por ser um mecanismo onipresente em eucariotos.

Farmacologia

A calcitonina tem sido usada clinicamente para distúrbios ósseos metabólicos há mais de 50 anos. A calcitonina de salmão é usada para o tratamento de:

• osteoporosis posmenopáusica
• Hipercalcaemia
• metástasis óseas
• Enfermedad de Paget
• Dolor de la extremidad

Se ha investigado como un posible tratamiento no quirúrgico para la estenosis espinal.

La siguiente información proviene del Compendio de medicamentos electrónicos del Reino Unido.

Características generales del principio activo

La calcitonina de salmón se absorbe y elimina rápidamente. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan dentro de la primera hora después de la administración.

Los estudios en animales han demostrado que la calcitonina se metaboliza principalmente mediante proteólisis en el riñón después de la administración parenteral. Los metabolitos carecen de la actividad biológica específica de la calcitonina. La biodisponibilidad tras la inyección subcutánea e intramuscular en humanos es alta y similar para las dos vías de administración (71% y 66%, respectivamente).

La calcitonina tiene una vida media de absorción y eliminación corta, de 10 a 15 minutos y de 50 a 80 minutos, respectivamente. La calcitonina de salmón se degrada principalmente y casi exclusivamente en los riñones, formando fragmentos farmacológicamente inactivos de la molécula. Por lo tanto, el aclaramiento metabólico es mucho menor en pacientes con insuficiencia renal terminal que en sujetos sanos. Sin embargo, se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. La unión a proteínas plasmáticas es del 30% al 40%.

Características en los pacientes

Existe una relación entre la dosis subcutánea de calcitonina y las concentraciones plasmáticas máximas. Tras la administración parenteral de 100 UI de calcitonina, la concentración plasmática máxima se sitúa entre aproximadamente 200 y 400 pg/ml. Los niveles sanguíneos más altos pueden estar asociados con una mayor incidencia de náuseas, vómitos y diarrea secretora.

Datos preclínicos de seguridad

Se han realizado estudios convencionales de toxicidad, reproducción, mutagenicidad y carcinogenicidad a largo plazo en animales de laboratorio. La calcitonina de salmón carece de potencial embriotóxico, teratogénico y mutagénico.

Se ha informado una mayor incidencia de adenomas hipofisarios en ratas que recibieron calcitonina sintética de salmón durante 1 año. Esto se considera un efecto específico de cada especie y no tiene relevancia clínica. La calcitonina de salmón no atraviesa la barrera placentaria.

En animales lactantes a los que se les administró calcitonina, se ha observado una supresión de la producción de leche. La calcitonina se secreta en la leche.

Fabricación farmacéutica

La calcitonina se extraía de las glándulas ultimobranquiales (glándulas similares a la tiroides) de los peces, particularmente del salmón. La calcitonina de salmón se parece a la calcitonina humana, pero es más activa. En la actualidad, se produce mediante tecnología de ADN recombinante o mediante síntesis química de péptidos. Se ha demostrado que las propiedades farmacológicas de los péptidos sintéticos y recombinantes son cualitativa y cuantitativamente equivalentes.

Usos de la calcitonina

Tratamientos

La calcitonina se puede utilizar terapéuticamente para el tratamiento de la hipercalcemia o la osteoporosis. En un estudio clínico reciente, las inyecciones subcutáneas de calcitonina redujeron la incidencia de fracturas y redujeron la disminución de la masa ósea en mujeres con diabetes tipo 2 complicada con osteoporosis.

Las inyecciones subcutáneas de calcitonina en pacientes con manía dieron como resultado una disminución significativa de la irritabilidad, la euforia y la hiperactividad y, por lo tanto, la calcitonina es prometedora para el tratamiento del trastorno bipolar. Sin embargo, no se ha informado de ningún trabajo adicional sobre esta posible aplicación de la calcitonina.

Diagnóstico

Puede usarse para diagnóstico como marcador tumoral del cáncer medular de tiroides, en el que pueden estar presentes niveles elevados de calcitonina y niveles elevados después de la cirugía pueden indicar recurrencia. Incluso se puede utilizar en muestras de biopsia de lesiones sospechosas (por ejemplo, ganglios linfáticos inflamados) para establecer si son metástasis del cáncer original.

Se ha sugerido que los límites de calcitonina para distinguir los casos de cáncer medular de tiroides son los siguientes, y un valor más alto aumenta la sospecha de cáncer medular de tiroides:

• hembras: 5 ng/L o pg/m L
• hombres: 12 ng/L o pg/mL
• niños menores de 6 meses de edad: 40 ng/L o pg/mL
• niños de 6 meses a 3 años de edad: 15 ng/L o pg/mL

Cuando son mayores de 3 años, se pueden utilizar los límites de adulto

Una revisión sistemática Cochrane evaluó la precisión diagnóstica de la calcitonina basal y estimulada para el cáncer de tiroides medular. Aunque las pruebas de calcitonina basal y combinada, basal y estimulada, presentaron una alta precisión (sensibilidad: entre 82% y 100%; especificidad: entre 97,2% y 100%), estos resultados tuvieron un alto riesgo de sesgo debido a fallas de diseño de los estudios incluidos. En general, el valor de las pruebas rutinarias de calcitonina para el diagnóstico y pronóstico del cáncer medular de tiroides sigue siendo incierto y cuestionable.

También se han informado niveles elevados de calcitonina para otras afecciones. Incluyen: hiperplasia de células C, carcinoma de células de avena no tiroideo, carcinoma no tiroideo y otras neoplasias malignas no tiroideas, lesión renal aguda e insuficiencia renal crónica, hipercalcemia, hipergastrinemia y otros trastornos gastrointestinales, y enfermedad pulmonar.

Estructura

La calcitonina es una hormona polipeptídica de 32 aminoácidos, con un peso molecular de 3454,93 daltons. Su estructura comprende una única hélice alfa. El corte y empalme alternativo del gen que codifica la calcitonina produce un péptido lejanamente relacionado de 37 aminoácidos, llamado péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), de tipo beta.

Las siguientes son las secuencias de aminoácidos del salmón y la calcitonina humana:

• salmón:

Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg -Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro

• humanos:

Cys-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Met-Leu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln -Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro

En comparación con la calcitonina del salmón, la calcitonina humana difiere en 16 residuos.

Investigación

Además de las formas de dosificación inyectables y en aerosol nasal de la calcitonina de salmón, actualmente se encuentran en desarrollo clínico formulaciones orales no invasivas del péptido. La corta vida media de este péptido en suero desencadenó varios intentos de mejorar las concentraciones plasmáticas. El péptido forma un complejo con una macromolécula que actúa como potenciador de la absorción a través de la vía transcelular y, además, protege el péptido del pH severo y las condiciones enzimáticas del tracto gastrointestinal. Esta complejación es débil, no covalente y reversible y el fármaco permanece químicamente sin modificar. Después del paso a través del intestino, el agente de administración se disocia del péptido. Una de las formulaciones orales ampliamente estudiadas son las sales disódicas de calcitonina oral 5-CNAC. Esta nueva plataforma oral en una serie de ensayos clínicos en diferentes fases ha demostrado un perfil farmacocinético mejorado prometedor, una alta biodisponibilidad, una seguridad bien establecida y una eficacia comparable a la de la calcitonina nasal, especialmente para el tratamiento de la pérdida ósea posmenopáusica.