Bradicinina

Bradicinina (BK) (del griego brady-, lento; -kinin, kīn(eîn) moverse) es un péptido que promueve la inflamación. Hace que las arteriolas se dilaten (aumenten) mediante la liberación de prostaciclina, óxido nítrico y factor hiperpolarizante derivado del endotelio y hace que las venas se contraigan, a través de la prostaglandina F2, lo que provoca fugas hacia los lechos capilares, debido al aumento de presión en los capilares. La bradicinina consta de nueve aminoácidos y es un péptido fisiológica y farmacológicamente activo del grupo de proteínas quinina.

Una clase de medicamentos llamados inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores de la ECA) aumentan los niveles de bradicinina al inhibir su degradación, aumentando así su efecto reductor de la presión arterial. Los inhibidores de la ECA están aprobados por la FDA para el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca.

Estructura

La bradicinina, a veces denominada BK, es una cadena peptídica de 9 aminoácidos. La secuencia de aminoácidos de la bradicinina es: Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg (RPPGFSPFR). Por tanto, su fórmula empírica es C
₅₀H^{< /sup>
₇₃}N
>₁₅< /span>O
₁₁.

Metabolismo

El sistema cinina-calicreína produce bradicinina mediante la escisión proteolítica de su precursor cininógeno, el cininógeno de alto peso molecular (HMWK o HK), mediante la enzima calicreína. Además, existe evidencia convincente de que la plasmina, una enzima fibrinolítica, es capaz de generar bradicinina después de la escisión de HMWK.

En los seres humanos, la bradicinina se descompone mediante muchas quininasas diferentes: enzima convertidora de angiotensina (ACE, quininasa II), neprilisina, NEP2, aminopeptidasa P (APP), carboxipeptidasa N (CPN, quininasa I), carboxipeptidasa M, endopeptidasa neutra. 24.15, Enzima convertidora de endotelina-1, Enzima convertidora de endotelina-2.

Función

Efectos

La bradicinina es un potente vasodilatador dependiente del endotelio y un diurético suave, que puede provocar una disminución de la presión arterial. También provoca la contracción del músculo liso no vascular en los bronquios y el intestino, aumenta la permeabilidad vascular y también participa en el mecanismo del dolor.

Durante la inflamación, los mastocitos y basófilos lo liberan localmente durante el daño tisular. Específicamente en relación con el dolor, se ha demostrado que la bradiquinina sensibiliza los receptores TRPV1, reduciendo así el umbral de temperatura en el que se activan, lo que presumiblemente contribuye a la alodinia.

La secreción inicial de bradiquinina posnatal causa constricción y eventual atrofia del conducto arterioso, formando el ligamento arterioso entre el tronco pulmonar y el arco aórtico. También desempeña un papel en la constricción y eventual oclusión de otros vasos fetales, incluidas las arterias y venas umbilicales. La vasoconstricción diferencial de estos vasos fetales en comparación con la respuesta vasodilatadora de otros vasos sugiere que las paredes de estos vasos fetales son diferentes de las de otros vasos.

Receptores

• El B₁ (también llamado receptor de bradykinina B1) se expresa sólo como resultado de la lesión del tejido, y se presume que juega un papel en el dolor crónico. Este receptor también ha sido descrito para jugar un papel en la inflamación. Se mostró que el pariente B₁ El receptor recluta neutrófilo a través de la producción de quimioquina CXCL5. Además, las células endoteliales se han descrito como una fuente potencial para este B₁ vías receptor-CXCL5.
• El B₂ El receptor se expresa constitutivamente y participa en el papel vasodilatorio de bradykinin.

Los receptores cinina B₁ y B₂ pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR).

Trastornos

También se cree que la bradicinina es la causa de la tos seca en algunos pacientes que toman medicamentos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) ampliamente recetados. Se cree que la ECA convierte la bradicinina en metabolitos inactivos, por lo que la inhibición de esta enzima conduce a niveles elevados de bradicinina; el aumento de bradicinina sensibiliza las fibras somatosensoriales y, por tanto, causa hiperalgesia. La bradicinina puede mediar esto a través de péptidos proinflamatorios (p. ej., sustancia P, neuropéptido Y) y una liberación local de histamina.

En casos graves, la elevación de bradicinina puede provocar angioedema, una emergencia médica. Las personas de ascendencia africana tienen un riesgo hasta cinco veces mayor de sufrir angioedema inducido por inhibidores de la ECA debido a factores de riesgo hereditarios predisponentes, como el angioedema hereditario. Esta tos refractaria es una causa común para suspender la terapia con inhibidores de la ECA.

Se cree que la sobreactivación de la bradicinina desempeña un papel en una enfermedad rara llamada angioedema hereditario.

Los niveles bajos de bradicinina en el cuerpo se correlacionan con un índice de masa corporal alto en los adolescentes; Se ha propuesto que la bradicinina pueda utilizarse como biomarcador del síndrome metabólico.

Las bradicininas han sido implicadas en varios procesos de progresión del cáncer. Los niveles elevados de bradicininas resultantes del uso de inhibidores de la ECA se han asociado con mayores riesgos de cáncer de pulmón. Las bradicininas han sido implicadas en la proliferación y migración celular en los cánceres gástricos, y los antagonistas de bradicinina se han investigado como agentes anticancerígenos.

La bradicinina se ha propuesto como una explicación para muchos síntomas asociados con el COVID-19, incluida la tos seca, mialgia, fatiga, náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, dolores de cabeza, disminución de la función cognitiva, arritmia y muerte cardíaca súbita.

Implicaciones terapéuticas

En el veneno de Bothrops jararaca se descubrió un factor potenciador de bradicinina (BPF, por sus siglas en inglés) que aumenta tanto la duración como la magnitud de los efectos de la bradicinina sobre la vasodilatación y la consiguiente caída de la presión arterial. Sobre la base de este hallazgo, se desarrolló un análogo no proteico del BPF que era eficaz por vía oral: el primer inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, captopril. Fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la hipertensión en 1981. {citación necesaria abril de 2019}

Actualmente, se están desarrollando inhibidores (antagonistas) de la bradicinina como terapias potenciales para el angioedema hereditario. El icatibant es uno de esos inhibidores. Existen inhibidores de bradicinina adicionales. Se sabe desde hace mucho tiempo en estudios con animales que la bromelina, una sustancia obtenida de los tallos y las hojas de la planta de la piña, suprime la hinchazón inducida por traumatismos causada por la liberación de bradicinina en el torrente sanguíneo y los tejidos. Otras sustancias que actúan como inhibidores de la bradiquinina incluyen el aloe y los polifenoles, sustancias que se encuentran en el vino tinto y el té verde.

Historia

La bradicinina fue descubierta en 1948 por tres fisiólogos y farmacólogos brasileños que trabajaban en el Instituto Biológico de São Paulo, Brasil, dirigidos por el Dr. Maurício Rocha e Silva. Junto con sus colegas Wilson Teixeira Beraldo y Gastão Rosenfeld, descubrieron los potentes efectos hipotensores de la bradicinina en preparados animales. La bradicinina fue detectada en el plasma sanguíneo de los animales tras la adición de veneno extraído de la Bothrops jararaca (serpiente cabeza de lanza brasileña), traída por Rosenfeld del Instituto Butantan. El descubrimiento formaba parte de un estudio continuo sobre el shock circulatorio y las enzimas proteolíticas relacionadas con la toxicología de las mordeduras de serpiente, iniciado por Rocha e Silva ya en 1939. La bradicinina debía demostrar un nuevo principio autofarmacológico, es decir, una sustancia que se libera en el organismo mediante una modificación metabólica de precursores que son farmacológicamente activos. Según B.J. Hagwood, biógrafo de Rocha e Silva, "el descubrimiento de la bradicinina ha llevado a una nueva comprensión de muchos fenómenos fisiológicos y patológicos, incluido el shock circulatorio inducido por venenos y toxinas". En 1957, el Dr. Mauricio Rocha e Silva se convirtió en profesor titular del Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo, en Ribeirão Preto, São Paulo, Brasil, donde dirigió un destacado equipo de farmacólogos.