Biotina

La biotina (o vitamina B₇, vitamina B8 o vitamina H) es una de las vitaminas B. Está involucrado en una amplia gama de procesos metabólicos, tanto en humanos como en otros organismos, principalmente relacionados con la utilización de grasas, carbohidratos y aminoácidos. El nombre biotina deriva de la palabra griega "bios" (vivir) y el sufijo "-in" (un sufijo químico general utilizado en química orgánica).

Descripción química

La biotina se clasifica como un compuesto heterocíclico, con un grupo ureido y tetrahidrotiofeno fusionado con un anillo que contiene azufre. Una cadena lateral de ácido carboxílico C5 se adjunta a uno de los anillos. El anillo ureido, que contiene el grupo −N−CO−N−, sirve como transportador de dióxido de carbono en las reacciones de carboxilación. La biotina es una coenzima de cinco enzimas carboxilasas, que intervienen en la digestión de carbohidratos, la síntesis de ácidos grasos y la gluconeogénesis. La biotinilación de proteínas histonas en la cromatina nuclear desempeña un papel en la estabilidad de la cromatina y la expresión génica.

Recomendaciones dietéticas

La Academia Nacional de Medicina de EE. UU. actualizó las ingestas dietéticas de referencia para muchas vitaminas en 1998. En ese momento no había información suficiente para establecer el requerimiento promedio estimado o la cantidad diaria recomendada, términos que existen para la mayoría de las vitaminas. En casos como este, la academia establece ingestas adecuadas (AI) con el entendimiento de que en una fecha posterior, cuando se comprendan mejor los efectos fisiológicos de la biotina, los AI serán reemplazados por información más exacta. Los AI de biotina para hombres y mujeres son: 5 μg/día de biotina para niños de 0 a 6 meses, 6 μg/día de biotina para niños de 7 a 12 meses, 8 μg/día de biotina para niños de 1 a 3 años, 12 μg/día de biotina para niños de 4 a 8 años, 20 μg/día de biotina para niños de 9 a 13 años, 25 μg/día de biotina para jóvenes de 14 a 18 años y 30 μg/día de biotina para mayores de 19 años.Australia y Nueva Zelanda establecieron IA similares a los EE. UU.

La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) también identifica IA, fijando valores en 40 μg/día para adultos, embarazo en 40 μg/día y lactancia en 45 μg/día. Para niños de 1 a 17 años, los AI aumentan con la edad de 20 a 35 μg/día.

La seguridad

La Academia Nacional de Medicina de EE. UU. estima los límites superiores (UL) para vitaminas y minerales cuando la evidencia de un límite real es suficiente. Para la biotina, sin embargo, no hay UL porque no se han determinado los efectos adversos de la ingesta alta de biotina. La EFSA también revisó la seguridad y llegó a la misma conclusión que en Estados Unidos.

Reglamento de etiquetado

Para fines de etiquetado de alimentos y suplementos dietéticos de EE. UU., la cantidad en una porción se expresa como un porcentaje del valor diario. Para el etiquetado de biotina el 100% del valor diario era de 300 μg/día, pero a partir del 27 de mayo de 2016 se revisó a 30 μg/día para concordar con la ingesta adecuada. El 1 de enero de 2020 se requería el cumplimiento de las normas de etiquetado actualizadas para los fabricantes con ventas anuales de alimentos de 10 millones de dólares estadounidenses o más, y el 1 de enero de 2021 para los fabricantes con un volumen menor de ventas de alimentos. Se proporciona una tabla de los valores diarios para adultos antiguos y nuevos en la Ingesta diaria de referencia.

Fuentes

Fuente	Cantidad(μg / 100 g)
Higado de pollo	187
Hígado de res	42
Huevos	21
Clara de huevo	5.8
Yema	27
Salmón, enlatado en agua	5.9
Chuleta de cerdo	4.5
pechuga de pavo	0.7
Atún, blanco, enlatado	0.7

Fuente	Cantidad(μg / 100 g)
maní, tostado	17.5
Semillas de girasol, tostadas	7.8
almendras tostadas	4.4
Batata	1.5
Brócoli	0.9
Tomate	0.7
Fresa	1.5
Palta	1.0
Maíz, enlatado	0.05

Fuente	Cantidad(μg / 100 g)
Queso	1.4
Leche	0.1
cereal de hojuelas de maíz	0.1
Avena	0.1
Pan de molde	0.1
papas fritas	0.3
Vino	0.1
Cerveza	0.1
puré de patatas	0.1

La biotina es estable a temperatura ambiente y no se destruye con la cocción. Se ha estimado que la ingesta dietética de biotina en las poblaciones occidentales está en el rango de 35 a 70 μg/día. Los lactantes ingieren alrededor de 6 μg/día. La biotina está disponible en suplementos dietéticos, individualmente o como ingrediente en multivitaminas.

No hay programas gubernamentales de fortificación

Según el Global Fortification Data Exchange, la deficiencia de biotina es tan rara que ningún país requiere que los alimentos estén fortificados.

Fisiología

La biotina es una vitamina B soluble en agua. El consumo de grandes cantidades como suplemento dietético da como resultado la absorción, seguida de la excreción en la orina como biotina. El consumo de biotina como parte de una dieta normal da como resultado la excreción urinaria de biotina y metabolitos de biotina.

Absorción

La biotina en los alimentos está unida a las proteínas. Las enzimas digestivas reducen las proteínas a péptidos unidos a biotina. La enzima intestinal biotinidasa, que se encuentra en las secreciones pancreáticas y en las membranas del borde en cepillo de las tres partes del intestino delgado, libera biotina, que luego se absorbe en el intestino delgado. Cuando se consume como un suplemento dietético de biotina, la absorción no es saturable, lo que significa que incluso cantidades muy altas se absorben de manera efectiva. El transporte a través del yeyuno es más rápido que a través del íleon.

La microbiota del intestino grueso sintetiza cantidades de biotina que se estima que son similares a la cantidad ingerida en la dieta, y una porción significativa de esta biotina existe en forma libre (no unida a proteínas) y, por lo tanto, está disponible para su absorción. Se desconoce cuánto se absorbe en humanos, aunque una revisión informó que las células epiteliales humanas del colon demostraron in vitro la capacidad de absorber biotina.

Una vez absorbido, el transportador multivitamínico dependiente de sodio (SMVT) media la absorción de biotina en el hígado. SMVT también se une al ácido pantoténico, por lo que la ingesta elevada de cualquiera de estas vitaminas puede interferir con el transporte de la otra.

Metabolismo y excreción

El catabolismo de la biotina se produce a través de dos vías. En uno, la cadena lateral del ácido valérico se escinde, lo que da como resultado la bisnorbiotina. En la otra vía, el azufre se oxida, dando como resultado sulfóxido de biotina. El contenido de orina es proporcionalmente aproximadamente la mitad de biotina, más bisnorbiotina, sulfóxido de biotina y pequeñas cantidades de otros metabolitos.

Factores que afectan los requerimientos de biotina

El consumo crónico de alcohol se asocia con una reducción significativa de la biotina plasmática. La captación intestinal de biotina también parece ser sensible al efecto de los fármacos antiepilépticos carbamazepina y primidona. También se han informado niveles relativamente bajos de biotina en la orina o el plasma de pacientes que se han sometido a una gastrectomía parcial o tienen otras causas de aclorhidria, pacientes quemados, personas de edad avanzada y atletas.El embarazo y la lactancia pueden estar asociados con una mayor demanda de biotina. En el embarazo, esto puede deberse a una posible aceleración del catabolismo de la biotina, mientras que, en la lactancia, aún no se ha dilucidado la mayor demanda. Estudios recientes han demostrado que la deficiencia marginal de biotina puede estar presente en la gestación humana, como lo demuestra el aumento de la excreción urinaria de ácido 3-hidroxiisovalérico, la disminución de la excreción urinaria de biotina y bisnorbiotina y la disminución de la concentración plasmática de biotina.

Biosíntesis

La biotina, sintetizada en las plantas, es esencial para el crecimiento y desarrollo de las plantas. Las bacterias también sintetizan biotina, y se cree que las bacterias residentes en el intestino grueso pueden sintetizar biotina que es absorbida y utilizada por el organismo huésped.

La síntesis parte de dos precursores, alanina y pimeloil-CoA. Estos forman ácido 7-ceto-8-aminopelargónico (KAPA). KAPA se transporta desde los peroxisomas de las plantas a las mitocondrias, donde se convierte en ácido 7,8-diaminopelargónico (DAPA). La enzima destiobiotina sintetasa cataliza la formación del anillo ureido a través de un carbamato DAPA activado con ATP, creando destiobiotina, que luego se convierte en biotina. El último paso es catalizado por la biotina sintasa, una enzima SAM radical. El azufre es donado por una ferredoxina [2Fe-2S] inusual.

Bioquímica de cofactores

La enzima holocarboxilasa sintetasa une covalentemente la biotina a cinco enzimas carboxilasas humanas:

• Acetil-CoA carboxilasa alfa (ACC1)
• Acetil-CoA carboxilasa beta (ACC2)
• Piruvato carboxilasa (PC)
• Metilcrotonil-CoA carboxilasa (MCC)
• Propionil-CoA carboxilasa (PCC)

Para los dos primeros, la biotina sirve como cofactor responsable de la transferencia de bicarbonato a acetil-CoA, convirtiéndolo en malonil-CoA para la síntesis de ácidos grasos. PC participa en la gluconeogénesis. MCC cataliza un paso en el metabolismo de la leucina. PCC cataliza un paso en el metabolismo de propionil-CoA. La degradación metabólica de las carboxilasas biotiniladas conduce a la formación de biocitina. Este compuesto es degradado aún más por la biotinidasa para liberar biotina, que luego es reutilizada por la holocarboxilasa sintetasa.

La biotinilación de proteínas histonas en la cromatina nuclear es una modificación postraduccional que desempeña un papel en la estabilidad de la cromatina y la expresión génica.

Deficiencia

La deficiencia primaria de biotina, es decir, la deficiencia como consecuencia de muy poca biotina en la dieta, es rara, porque la biotina se encuentra en muchos alimentos. La deficiencia subclínica puede causar síntomas leves, como adelgazamiento del cabello, uñas quebradizas o erupción cutánea, generalmente en la cara.

Aparte de la ingesta dietética inadecuada (raro), la deficiencia de biotina puede ser causada por un trastorno genético que afecta el metabolismo de la biotina. El más común entre estos es la deficiencia de biotinidasa. La baja actividad de esta enzima hace que no se recicle la biotina a partir de la biocitina. Más raras son las deficiencias del transportador de carboxilasa y biotina. La detección neonatal de la deficiencia de biotinidasa comenzó en los Estados Unidos en 1984, y muchos países ahora también realizan pruebas para detectar este trastorno genético al nacer. El tratamiento es un suplemento dietético de por vida con biotina.

Diagnóstico

Los niveles bajos de biotina en suero y orina no son indicadores sensibles de una ingesta inadecuada de biotina. Sin embargo, las pruebas de suero pueden ser útiles para confirmar el consumo de suplementos dietéticos que contienen biotina y si un período de abstención del uso de suplementos es lo suficientemente largo como para eliminar la posibilidad de interferir con las pruebas de drogas. Las medidas indirectas dependen del requerimiento de biotina para las carboxilasas. La 3-metilcrotonil-CoA es un paso intermedio en el catabolismo del aminoácido leucina. En ausencia de biotina, la vía se desvía hacia el ácido 3-hidroxiisovalérico. La excreción urinaria de este compuesto es un indicador temprano y sensible de deficiencia de biotina.

Deficiencia como resultado de trastornos metabólicos.

La deficiencia de biotinidasa es una deficiencia de la enzima que recicla la biotina, consecuencia de una mutación genética heredada. La biotinidasa cataliza la escisión de la biotina a partir de la biocitina y los péptidos de biotinilo (los productos de degradación proteolítica de cada holocarboxilasa) y, por lo tanto, recicla la biotina. También es importante para liberar la biotina de la biotina unida a las proteínas de la dieta. El cribado neonatal para la deficiencia de biotinidasa comenzó en los Estados Unidos en 1984 y, a partir de 2017, se informó que es obligatorio en más de 30 países.

La deficiencia profunda de biotinidasa, definida como menos del 10 % de la actividad enzimática sérica normal, que se ha notificado como 7,1 nmol/min/ml, tiene una incidencia de 1 en 40 000 a 1 en 60 000, pero con tasas tan altas como 1 en 10 000 en países con alta incidencia de matrimonios consanguíneos (primos segundos o más cercanos). La deficiencia parcial de biotinidasa se define como del 10% al 30% de la actividad sérica normal. Los datos de incidencia provienen de las pruebas de detección de recién nacidos ordenadas por el gobierno. Para la deficiencia profunda, el tratamiento es una dosis oral de 5 a 20 mg por día. Se informa que las convulsiones se resuelven en horas o días, y otros síntomas se resuelven en semanas. También se recomienda el tratamiento de la deficiencia parcial de biotinidasa, aunque algunas personas que no reciben tratamiento nunca manifiestan síntomas.Se recomienda el tratamiento de por vida con biotina suplementaria para la deficiencia de biotinidasa profunda y parcial.

Los trastornos metabólicos hereditarios caracterizados por actividades deficientes de carboxilasas dependientes de biotina se denominan deficiencia de carboxilasa múltiple. Estos incluyen deficiencias en las enzimas holocarboxilasa sintetasa. La deficiencia de holocarboxilasa sintetasa impide que las células del cuerpo usen la biotina de manera efectiva y, por lo tanto, interfiere con múltiples reacciones de carboxilasa. También puede haber un defecto genético que afecte a la proteína transportadora multivitamínica dependiente de sodio.

Las manifestaciones bioquímicas y clínicas de cualquiera de estos trastornos metabólicos pueden incluir acidosis cetoláctica, aciduria orgánica, hiperamonemia, erupción cutánea, hipotonía, convulsiones, retraso en el desarrollo, alopecia y coma.

Uso en biotecnología

Las versiones de biotina modificadas químicamente se utilizan ampliamente en la industria biotecnológica para aislar proteínas y compuestos no proteicos para ensayos bioquímicos. Debido a que la avidina derivada del huevo se une fuertemente a la biotina con una constante de disociación K _d ≈ 10 M, los compuestos biotinilados de interés se pueden aislar de una muestra aprovechando esta interacción altamente estable. Primero, los reactivos de biotina modificados químicamente se unen a los compuestos objetivo en una solución a través de un proceso llamado biotinilación. La elección de qué modificación química usar es responsable de que el reactivo de biotina se una a una proteína específica.En segundo lugar, la muestra se incuba con avidina unida a perlas, luego se enjuaga, eliminando todas las proteínas no unidas, dejando solo la proteína biotinilada unida a avidina. Por último, la proteína biotinilada se puede eluir de las perlas con un exceso de biotina libre. El proceso también puede utilizar estreptavidina derivada de bacterias unida a perlas, pero debido a que tiene una constante de disociación más alta que la avidina, se necesitan condiciones muy duras para eluir la proteína biotinilada de las perlas, lo que a menudo desnaturalizará la proteína de interés.

Interferencia con los resultados del laboratorio médico

Cuando las personas ingieren altos niveles de biotina en los suplementos dietéticos, una consecuencia puede ser una interferencia clínicamente significativa con los análisis de sangre de diagnóstico que utilizan tecnología de biotina-estreptavidina. Esta metodología se usa comúnmente para medir los niveles de hormonas como las hormonas tiroideas y otros analitos como la 25-hidroxivitamina D. La interferencia de la biotina puede producir resultados tanto falsamente normales como falsamente anormales. En los EE. UU., la biotina como suplemento dietético sin receta se vende en cantidades de 1 a 10 mg por porción, con afirmaciones de apoyo para la salud del cabello y las uñas, y 300 mg por día como un tratamiento posiblemente efectivo para la esclerosis múltiple(ver Investigación). El consumo excesivo de 5 mg/día o más provoca concentraciones elevadas en plasma que interfieren con los inmunoensayos de biotina-estreptavidina de manera impredecible. Se recomienda a los profesionales de la salud que indiquen a los pacientes que dejen de tomar suplementos de biotina durante 48 h o incluso semanas antes de la prueba, según la prueba específica, la dosis y la frecuencia de absorción de biotina. Se propone una guía para el personal de laboratorio para detectar y manejar la interferencia de biotina.

Historia

En 1916, WG Bateman observó que una dieta rica en claras de huevo crudas causaba síntomas tóxicos en perros, gatos, conejos y humanos. En 1927, científicos como Margarete Boas y Helen Parsons habían realizado experimentos que demostraban los síntomas asociados con la "lesión de la clara de huevo". Descubrieron que las ratas alimentadas con grandes cantidades de clara de huevo como única fuente de proteínas presentaban disfunción neurológica, pérdida de cabello, dermatitis y, finalmente, la muerte.

En 1936, Fritz Kögl y Benno Tönnis documentaron el aislamiento de un factor de crecimiento de levadura en un artículo de revista titulado "Darstellung von krystallisiertem biotin aus eigelb". (Representación de biotina cristalizada a partir de yema de huevo). El nombre "biotina" deriva de la palabra griega "bios" (vivir) y el sufijo "-in" (un sufijo químico general utilizado en química orgánica). Otros grupos de investigación, trabajando de forma independiente, habían aislado el mismo compuesto con diferentes nombres. El científico húngaro Paul Gyorgy comenzó a investigar el factor responsable de la lesión de la clara de huevo en 1933 y en 1939 logró identificar lo que llamó "Vitamina H" (la H representa Haar und Haut, alemán para cabello y piel).La caracterización química adicional de la vitamina H reveló que era soluble en agua y estaba presente en grandes cantidades en el hígado. Después de experimentos realizados con levadura y Rhizobium trifolii, West y Wilson aislaron un compuesto al que llamaron coenzima R. En 1940, se reconoció que los tres compuestos eran idénticos y se les dio el nombre colectivo de biotina. Gyorgy continuó su trabajo sobre la biotina y en 1941 publicó un artículo que demostraba que el daño de la clara de huevo era causado por la unión de la biotina con la avidina.A diferencia de muchas vitaminas, no hay información suficiente para establecer una ingesta dietética recomendada, por lo que las pautas dietéticas identifican una "ingesta adecuada" basada en la mejor ciencia disponible con el entendimiento de que en una fecha posterior esto será reemplazado por información más exacta.

Utilizando E. coli, Rolfe y Eisenberg propusieron una vía de biosíntesis en 1968. El paso inicial se describió como una condensación de pimelil-CoA y alanina para formar ácido 7-oxo-8-aminopelargónico. A partir de ahí, describieron un proceso de tres pasos, siendo el último la introducción de un átomo de azufre para formar el anillo de tetrahidrotiofeno.

Investigar

Esclerosis múltiple

La biotina en dosis altas (300 mg/día = 10 000 veces la ingesta adecuada) se ha utilizado en ensayos clínicos para el tratamiento de la esclerosis múltiple, una enfermedad autoinmune desmielinizante. La hipótesis es que la biotina puede promover la remielinización de la vaina de mielina de las células nerviosas, ralentizando o incluso revirtiendo la neurodegeneración. Los mecanismos propuestos son que la biotina activa la acetil-coA carboxilasa, que es una enzima limitante de la velocidad clave durante la síntesis de mielina, y al reducir la hipoxia axonal a través de una mayor producción de energía. Los resultados de los ensayos clínicos son mixtos; una revisión de 2019 concluyó que se debe realizar una investigación adicional de la asociación entre los síntomas de la esclerosis múltiple y la biotina, mientras que dos revisiones de 2020 de una mayor cantidad de ensayos clínicos no informaron evidencia consistente de beneficios,y alguna evidencia de mayor actividad de la enfermedad y mayor riesgo de recaída.

Cabello, uñas, piel

En los Estados Unidos, la biotina se promociona como suplemento dietético para fortalecer el cabello y las uñas, aunque los datos científicos que respaldan estos resultados en humanos son muy débiles. Una revisión de la literatura sobre las uñas informó una mejoría de las uñas quebradizas como evidencia de dos ensayos clínicos anteriores a 1990 que habían administrado un suplemento dietético oral de 2,5 mg/día durante varios meses, sin un grupo de comparación de control con placebo. No hay literatura de ensayos clínicos más reciente.Una revisión de la biotina como tratamiento para la caída del cabello identificó estudios de casos de bebés y niños pequeños con defectos genéticos de deficiencia de biotina que mejoraron el crecimiento del cabello después de la suplementación, pero continuó informando que "no ha habido ensayos aleatorios controlados para probar la eficacia de la suplementación con biotina en individuos normales y sanos". La biotina también se incorpora en productos tópicos para el cabello y la piel con afirmaciones similares.

La Ley de Educación y Salud de Suplementos Dietéticos de 1994 establece que la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. debe permitir en la etiqueta del producto lo que se describe como declaraciones de propiedades saludables de "Estructura: Función" (S:F) de que los ingredientes son esenciales para la salud. Por ejemplo: la biotina ayuda a mantener la piel, el cabello y las uñas saludables. Si se hace una declaración S:F, la etiqueta debe incluir el descargo de responsabilidad "Esta declaración no ha sido evaluada por la Administración de Alimentos y Medicamentos. Este producto no está destinado a diagnosticar, tratar, curar o prevenir ninguna enfermedad".

Animales

En el ganado, la biotina es necesaria para la salud de las pezuñas. La cojera debida a problemas en las pezuñas es común, con una prevalencia en el rebaño estimada en 10 a 35%. Las consecuencias de la cojera incluyen un menor consumo de alimentos, una menor producción de leche y mayores costos de tratamiento veterinario. Los resultados después de 4 a 6 meses de la suplementación con biotina a 20 mg/día en la dieta diaria reducen el riesgo de cojera. Una revisión de ensayos controlados informó que la suplementación con 20 mg/día aumentó la producción de leche en un 4,8 %. La discusión especuló que esto podría ser una consecuencia indirecta de una mejor salud de las pezuñas o un efecto directo en la producción de leche.

Para los caballos, condiciones tales como laminitis crónica, cascos agrietados o patas secas y quebradizas incapaces de sostener herraduras son un problema común. La biotina es un suplemento nutricional popular. Hay recomendaciones de que los caballos necesitan de 15 a 25 mg/día. Los estudios informan que la biotina mejora el crecimiento del nuevo cuerno del casco en lugar de mejorar el estado del casco existente, por lo que se necesitan meses de suplementación para que la pared del casco se reemplace por completo.