Beta-lactamasa
Betalactamasas, (β-lactamasas) son enzimas (EC 3.5.2.6) producidas por bacterias que aportan multirresistencia a los antibióticos betalactámicos como las penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, monobactámicos y carbapenémicos (ertapenémicos), aunque los carbapenémicos son relativamente resistentes a las betalactamasas. La beta-lactamasa proporciona resistencia a los antibióticos al romper los antibióticos & # 39; estructura. Todos estos antibióticos tienen un elemento común en su estructura molecular: un anillo de cuatro átomos conocido como anillo betalactámico (β-lactámico). A través de la hidrólisis, la enzima lactamasa rompe el anillo β-lactámico, desactivando las propiedades antibacterianas de la molécula.
Los antibióticos betalactámicos generalmente se usan para atacar un amplio espectro de bacterias grampositivas y gramnegativas.
Las betalactamasas producidas por bacterias gramnegativas generalmente se secretan, especialmente cuando los antibióticos están presentes en el ambiente.
Estructura
La estructura de una serina β-lactamasa (SBL) de Streptomyces viene dada por 1BSG. El pliegue alfa-beta (InterPro: IPR012338) se asemeja al de una DD-transpeptidasa, a partir de la cual se cree que evolucionó la enzima. Los antibióticos β-lactámicos se unen a las DD-transpeptidasas para inhibir la biosíntesis de la pared celular bacteriana. Las serina β-lactamasas se agrupan por similitud de secuencia en los tipos A, C y D.
El otro tipo de betalactamasa es del tipo metalo ("tipo B"). Las metalobetalactamasas (MBL) necesitan iones metálicos (1 o 2 iones Zn2+) en su sitio activo para sus actividades catalíticas. La estructura de la metalo-beta-lactamasa 1 de Nueva Delhi viene dada por 6C89. Se parece a una ARNasa Z, de la que se cree que ha evolucionado.
Mecanismo de acción
Los dos tipos de beta-lactamasas funcionan sobre la base de los dos mecanismos básicos de apertura del anillo de β-lactámicos.
Las SBL son similares en estructura y mecanismo a las proteínas de unión a penicilina (PBP) diana de los β-lactámicos, que son necesarias para la construcción y modificación de la pared celular. Tanto las SBL como las PBP cambian covalentemente un residuo de serina del sitio activo. La diferencia entre las PBP y las SBL es que esta última genera enzima libre y antibiótico inactivo por hidrólisis muy rápida del intermedio acil-enzima.
Las MBL utilizan los iones Zn2+ para activar una molécula de agua en el sitio de unión para la hidrólisis del anillo β-lactámico.
Penicilinasa
La penicilinasa es un tipo específico de β-lactamasa que muestra especificidad por las penicilinas, nuevamente mediante la hidrólisis del anillo β-lactámico. Los pesos moleculares de las diversas penicilinasas tienden a agruparse cerca de los 50 kiloDaltons.
La penicilinasa fue la primera β-lactamasa que se identificó. Fue aislado por primera vez por Abraham y Chain en 1940 a partir de Gram-negativo E. coli incluso antes de que la penicilina entrara en uso clínico, pero la producción de penicilinasa se propagó rápidamente a bacterias que antes no la producían o que la producían en raras ocasiones. Se desarrollaron betalactámicos resistentes a la penicilinasa, como la meticilina, pero ahora existe una resistencia generalizada incluso a estos.
Resistencia en bacterias Gram-negativas
Entre las bacterias Gram-negativas, la aparición de resistencia a las cefalosporinas de espectro extendido ha sido una preocupación importante. Apareció inicialmente en un número limitado de especies bacterianas (E. cloacae, C. freundii, S. marcescens y P. aeruginosa) que podrían mutar para hiperproducir su β-lactamasa cromosómica de clase C. Unos años más tarde, aparecieron resistencias en especies bacterianas que no producían enzimas AmpC de forma natural (K. pneumoniae, Salmonella spp., P. mirabilis) debido a la producción de ESBL de tipo TEM o SHV (betalactamasas de espectro extendido). Característicamente, dicha resistencia ha incluido oxiimino (por ejemplo, ceftizoxima, cefotaxima, ceftriaxona y ceftazidima, así como el oxiimino-monobactam aztreonam), pero no 7-alfa-metoxi-cefalosporinas (cefamicinas; en otras palabras, cefoxitina y cefotetán); ha sido bloqueada por inhibidores como clavulanato, sulbactam o tazobactam y no involucró carbapenémicos y temocilina. Las β-lactamasas AmpC mediadas por cromosomas representan una nueva amenaza, ya que confieren resistencia a las 7-alfa-metoxi-cefalosporinas (cefamicinas) como la cefoxitina o el cefotetán, pero no se ven afectadas por los inhibidores de las β-lactamasas disponibles comercialmente y pueden, en cepas con pérdida de porinas de la membrana externa, proporcionan resistencia a los carbapenémicos.
Betalactamasa de espectro extendido (BLEE)
Los miembros de esta familia comúnmente expresan β-lactamasas (p. ej., TEM-3, TEM-4 y SHV-2) que confieren resistencia a las cefalosporinas de espectro expandido (espectro extendido). A mediados de la década de 1980, se detectó este nuevo grupo de enzimas, las β-lactamasas de espectro extendido (BLEE) (detectadas por primera vez en 1979). La prevalencia de bacterias productoras de ESBL ha ido aumentando gradualmente en los hospitales de agudos. La prevalencia en la población general varía entre países, p. aproximadamente el 6% en Alemania y Francia, el 13% en Arabia Saudita y el 63% en Egipto. Las ESBL son betalactamasas que hidrolizan cefalosporinas de espectro extendido con una cadena lateral oxiimino. Estas cefalosporinas incluyen cefotaxima, ceftriaxona y ceftazidima, así como el oxiimino-monobactámico aztreonam. Por lo tanto, las BLEE confieren multirresistencia a estos antibióticos y a los oxiimino-betalactámicos relacionados. En circunstancias típicas, derivan de genes para TEM-1, TEM-2 o SHV-1 mediante mutaciones que alteran la configuración de aminoácidos alrededor del sitio activo de estas β-lactamasas. Un conjunto más amplio de antibióticos β-lactámicos son susceptibles a la hidrólisis por estas enzimas. Recientemente se ha descrito un número cada vez mayor de ESBL que no pertenecen al linaje TEM o SHV. Las ESBL con frecuencia están codificadas por plásmidos. Los plásmidos responsables de la producción de ESBL frecuentemente portan genes que codifican resistencia a otras clases de fármacos (por ejemplo, aminoglucósidos). Por lo tanto, las opciones de antibióticos en el tratamiento de organismos productores de ESBL son extremadamente limitadas. Los carbapenémicos son el tratamiento de elección para las infecciones graves debidas a organismos productores de ESBL, aunque recientemente se han informado aislados resistentes a los carbapenémicos (principalmente resistentes a los ertapenémicos). Los organismos productores de ESBL pueden parecer susceptibles a algunas cefalosporinas de espectro extendido. Sin embargo, el tratamiento con tales antibióticos se ha asociado con altas tasas de fracaso.
Tipos
Betalactamasas TEM (clase A)
TEM-1 es la betalactamasa que se encuentra con más frecuencia en las bacterias gramnegativas. Hasta el 90 % de la resistencia a la ampicilina en E. coli se debe a la producción de TEM-1. También responsable de la resistencia a la ampicilina y la penicilina que se observa en H. influenzae y N. gonorrhoeae en números crecientes. Aunque las betalactamasas de tipo TEM se encuentran con mayor frecuencia en E. coli y K. pneumoniae, también se encuentran en otras especies de bacterias Gram-negativas con una frecuencia creciente. Las sustituciones de aminoácidos responsables del fenotipo de beta lactamasa de espectro extendido (BLEE) se agrupan alrededor del sitio activo de la enzima y cambian su configuración, lo que permite el acceso a sustratos de oxiimino-betalactámicos. La apertura del sitio activo a los sustratos de betalactámicos también suele aumentar la susceptibilidad de la enzima a los inhibidores de las betalactamasas, como el ácido clavulánico. Las sustituciones de un solo aminoácido en las posiciones 104, 164, 238 y 240 producen el fenotipo ESBL, pero las ESBL con el espectro más amplio suelen tener más de una sustitución de un solo aminoácido. Sobre la base de diferentes combinaciones de cambios, actualmente se han descrito 140 enzimas de tipo TEM. TEM-10, TEM-12 y TEM-26 se encuentran entre los más comunes en los Estados Unidos. El término TEM proviene del nombre del paciente ateniense (Temoniera) del que se recuperó el aislado en 1963.
SHV beta-lactamasas (clase A)
SHV-1 comparte el 68 % de sus aminoácidos con TEM-1 y tiene una estructura general similar. La betalactamasa SHV-1 se encuentra más comúnmente en K. pneumoniae y es responsable de hasta el 20% de la resistencia a la ampicilina mediada por plásmidos en esta especie. Las ESBL de esta familia también tienen cambios de aminoácidos alrededor del sitio activo, más comúnmente en las posiciones 238 o 238 y 240. Se conocen más de 60 variedades de SHV. SHV-5 y SHV-12 se encuentran entre los más comunes. Las iniciales significan "variable de reactivo de sulfhidrilo".
Betalactamasas CTX-M (clase A)
Estas enzimas recibieron su nombre por su mayor actividad contra la cefotaxima que otros sustratos de oxiimino-betalactámicos (p. ej., ceftazidima, ceftriaxona o cefepima). En lugar de surgir por mutación, representan ejemplos de adquisición de plásmidos de genes de betalactamasa que normalmente se encuentran en el cromosoma de las especies Kluyvera, un grupo de organismos comensales raramente patógenos. Estas enzimas no están muy estrechamente relacionadas con las betalactamasas TEM o SHV, ya que muestran solo aproximadamente un 40% de identidad con estas dos betalactamasas comúnmente aisladas. Actualmente se conocen más de 172 enzimas CTX-M. A pesar de su nombre, algunos son más activos con ceftazidima que con cefotaxima. Se han encontrado principalmente en cepas de Salmonella enterica serovar Typhimurium y E. coli, pero también se han descrito en otras especies de Enterobacteriaceae y son el tipo de BLEE predominante en partes de América del Sur. (También se ven en el este de Europa) CTX-M-14, CTX-M-3 y CTX-M-2 son los más extendidos. CTX-M-15 es actualmente (2006) el tipo más extendido en E. coli el Reino Unido y es ampliamente prevalente en la comunidad. Se ha descubierto que un ejemplo de beta-lactamasa CTX-M-15, junto con ISEcp1, se transpuso recientemente al cromosoma de Klebsiella pneumoniae ATCC BAA-2146. Las iniciales significan "Cefotaxima-Munich".
Betalactamasas OXA (clase D)
Las betalactamasas OXA se reconocieron durante mucho tiempo como una variedad de betalactamasas menos común pero también mediada por plásmidos que podía hidrolizar la oxacilina y las penicilinas antiestafilocócicas relacionadas. Estas betalactamasas se diferencian de las enzimas TEM y SHV en que pertenecen a la clase molecular D y al grupo funcional 2d. Las betalactamasas de tipo OXA confieren resistencia a ampicilina y cefalotina y se caracterizan por su alta actividad hidrolítica frente a oxacilina y cloxacilina y por ser poco inhibidas por el ácido clavulánico. Las sustituciones de aminoácidos en las enzimas OXA también pueden dar el fenotipo ESBL. Si bien la mayoría de las ESBL se han encontrado en E. coli, K. pneumoniae y otras Enterobacteriaceae, las BLEE tipo OXA se han encontrado principalmente en P. aeruginosa. Las ESBL de tipo OXA se han encontrado principalmente en aislamientos de Pseudomonas aeruginosa de Turquía y Francia. La familia de betalactamasas OXA se creó originalmente como un grupo fenotípico en lugar de genotípico para unas pocas betalactamasas que tenían un perfil de hidrólisis específico. Por lo tanto, hay tan solo un 20 % de homología de secuencia entre algunos de los miembros de esta familia. Sin embargo, las adiciones recientes a esta familia muestran cierto grado de homología con uno o más de los miembros existentes de la familia de betalactamasas OXA. Algunos confieren resistencia predominantemente a ceftazidima, pero OXA-17 confiere mayor resistencia a cefotaxima y cefepima que a ceftazidima.
Otros
Se han descrito otras BLEE mediadas por plásmidos, como las betalactamasas PER, VEB, GES e IBC, pero son poco comunes y se han encontrado principalmente en P. aeruginosa y en un número limitado de sitios geográficos. PER-1 en aislamientos en Turquía, Francia e Italia; VEB-1 y VEB-2 en cepas del sudeste asiático; y GES-1, GES-2 e IBC-2 en aislamientos de Sudáfrica, Francia y Grecia. PER-1 también es común en especies de acinetobacter multirresistentes en Corea y Turquía. Algunas de estas enzimas también se encuentran en Enterobacteriaceae, mientras que otras ESBL poco comunes (como BES-1, IBC-1, SFO-1 y TLA-1) se han encontrado solo en Enterobacteriaceae.
Tratamiento
Si bien los organismos productores de ESBL se asociaron anteriormente con hospitales y atención institucional, ahora estos organismos se encuentran cada vez más en la comunidad. La E. coli CTX-M-15 positiva es una causa de infecciones urinarias adquiridas en la comunidad en el Reino Unido y tiende a ser resistente a todos los antibióticos betalactámicos orales, así como a las quinolonas y sulfonamidas. Las opciones de tratamiento pueden incluir nitrofurantoína, fosfomicina, mecilinam y cloranfenicol. En caso de desesperación, también se pueden usar inyecciones de ertapenem o gentamicina una vez al día.
β-lactamasas resistentes a los inhibidores
Aunque las β-lactamasas resistentes a los inhibidores no son ESBL, a menudo se analizan con las ESBL porque también son derivados de las enzimas clásicas de tipo TEM o SHV. Al principio, estas enzimas recibieron la designación IRT de TEM β-lactamasa resistente a los inhibidores; sin embargo, todos han sido renombrados posteriormente con designaciones numéricas TEM. Hay al menos 19 β-lactamasas TEM resistentes a los inhibidores distintas. Se han encontrado β-lactamasas TEM resistentes a los inhibidores principalmente en aislamientos clínicos de E. coli, pero también algunas cepas de K. pneumoniae, Klebsiella oxytoca, P. mirabilis, y Citrobacter freundii. Aunque las variantes de TEM resistentes a inhibidores son resistentes a la inhibición por ácido clavulánico y sulbactam, por lo que muestran resistencia clínica a las combinaciones de betalactámicos e inhibidores de lactamasas de amoxicilina-clavulanato (co-amoxiclav), ticarcilina-clavulanato (co-ticarclav) y ampicilina/sulbactam, normalmente siguen siendo susceptibles a la inhibición por tazobactam y posteriormente a la combinación de piperacilina/tazobactam, aunque se ha descrito resistencia. Esta ya no es una epidemiología principalmente europea, se encuentra a menudo en las partes del norte de América y debe analizarse con infecciones urinarias complejas.
β-lactamasas tipo AmpC (clase C)
Las β-lactamasas de tipo AmpC se suelen aislar de bacterias gramnegativas resistentes a las cefalosporinas de espectro extendido. Las β-lactamasas AmpC (también denominadas clase C o grupo 1) generalmente se codifican en el cromosoma de muchas bacterias Gram-negativas, incluidas Citrobacter, Serratia y Enterobacter especies donde su expresión suele ser inducible; también puede ocurrir en Escherichia coli pero no suele ser inducible, aunque puede estar hiperexpresada. Las β-lactamasas de tipo AmpC también pueden transportarse en plásmidos. Las β-lactamasas AmpC, a diferencia de las BLEE, hidrolizan las cefalosporinas de espectro amplio y extendido (cefamicinas y oxiimino-β-lactámicos), pero no son inhibidas por los inhibidores de las β-lactamasas como el ácido clavulánico. Los organismos de β-lactamasa de tipo AmpC a menudo se agrupan clínicamente a través del acrónimo "SPACE": Serratia, Pseudomonas o Proteus, Acinetobacter, Citrobacter, y Enterobacter.
Carbapenemasas
Los carbapenémicos son famosos por su estabilidad frente a las β-lactamasas AmpC y las β-lactamasas de espectro extendido. Las carbapenemasas son un grupo diverso de β-lactamasas que son activas no solo contra las oxiiminocefalosporinas y las cefamicinas, sino también contra los carbapenémicos. Aztreonam es estable a las metalo-β-lactamasas, pero muchos productores de IMP y VIM son resistentes debido a otros mecanismos. Anteriormente se creía que las carbapenemasas derivaban solo de las clases A, B y D, pero se ha descrito una carbapenemasa de clase C.
Carbapenemasas tipo IMP (metalo-β-lactamasas) (clase B)
Las carbapenemasas de tipo IMP mediadas por plásmidos (IMP significa active-on-imipenem), 19 variedades de las cuales se conocen actualmente, se establecieron en Japón en la década de 1990 tanto en organismos gramnegativos entéricos como en Pseudomonas y las especies Acinetobacter. Las enzimas IMP se extendieron lentamente a otros países del Lejano Oriente, se informaron en Europa en 1997 y se han encontrado en Canadá y Brasil.
VIM (metalo-β-lactamasa codificada por integrón de Verona) (Clase B)
Una segunda familia creciente de carbapenemasas, la familia VIM, se informó en Italia en 1999 y ahora incluye 10 miembros, que tienen una amplia distribución geográfica en Europa, América del Sur y el Lejano Oriente y se han encontrado en los Estados Unidos.. VIM-1 fue descubierto en P. aeruginosa en Italia en 1996; desde entonces, VIM-2, ahora la variante predominante, se encontró repetidamente en Europa y el Lejano Oriente; VIM-3 y -4 son variantes menores de VIM-2 y -1, respectivamente.
La diversidad de secuencias de aminoácidos es de hasta un 10 % en la familia VIM, un 15 % en la familia IMP y un 70 % entre VIM e IMP. Las enzimas de ambas familias, sin embargo, son similares. Ambos están asociados a integrones, a veces dentro de plásmidos. Ambos hidrolizan todos los β-lactámicos excepto los monobactámicos y evaden todos los inhibidores de β-lactámicos. Las enzimas VIM se encuentran entre las MBL más ampliamente distribuidas, habiéndose informado >40 variantes de VIM. Los estudios bioquímicos y biofísicos revelaron que las variantes de VIM tienen solo pequeñas variaciones en sus parámetros cinéticos pero diferencias sustanciales en sus estabilidades térmicas y perfiles de inhibición.
Grupo OXA (oxacilinasa) de β-lactamasas (clase D)
El grupo OXA de β-lactamasas se presenta principalmente en especies de Acinetobacter y se divide en dos grupos. Las carbapenemasas OXA hidrolizan los carbapenémicos muy lentamente in vitro, y las altas CIM observadas para algunos huéspedes de Acinetobacter (>64 mg/L) pueden reflejar mecanismos secundarios. A veces se aumentan en aislamientos clínicos mediante mecanismos de resistencia adicionales, como la impermeabilidad o el flujo de salida. Las carbapenemasas OXA también tienden a tener una eficiencia hidrolítica reducida frente a penicilinas y cefalosporinas.
KPC (K. pneumoniae carbapenemasa) (clase A)
Algunas enzimas de clase A, la mayoría de las cuales son enzimas KPC mediadas por plásmidos, también son carbapenemasas eficaces. Se conocen diez variantes, KPC-2 a KPC-11, y se distinguen por una o dos sustituciones de aminoácidos (KPC-1 se volvió a secuenciar en 2008 y se encontró que era 100 % homólogo a las secuencias publicadas de KPC-2). KPC-1 se encontró en Carolina del Norte, KPC-2 en Baltimore y KPC-3 en Nueva York. Tienen solo un 45 % de homología con las enzimas SME y NMC/IMI y, a diferencia de ellas, pueden codificarse mediante plásmidos autotransmisibles.
En febrero de 2009, la carbapenemasa de clase A Klebsiella pneumoniae (KPC) ha sido la carbapenemasa más común en todo el mundo y se detectó por primera vez en 1996 en Carolina del Norte, EE. UU. Una publicación de 2010 indicó que las enterobacterias productoras de KPC se estaban volviendo comunes en los Estados Unidos.
CMY (clase C)
La primera carbapenemasa de clase C se describió en 2006 y se aisló de una cepa virulenta de Enterobacter aerogenes. Se transporta en un plásmido, pYMG-1, y por lo tanto es transmisible a otras cepas bacterianas.
SME (enzimas de Serratia marcescens), IMI (β-lactamasa hidrolizante de IMIpenem), NMC y CcrA
En general, estos son de poca importancia clínica.
CcrA (CfiA). Su gen ocurre en ca. 1–3% de B. fragilis aislados, pero menos producen la enzima ya que la expresión exige la migración adecuada de una secuencia de inserción. CcrA se conocía antes de que se introdujera el imipenem, y los productores han mostrado un pequeño aumento posterior.
NDM-1 (metalo-β-lactamasa de Nueva Delhi) (clase B)
Descrito originalmente en Nueva Delhi en 2009, este gen ahora está muy extendido en Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae de India y Pakistán. A mediados de 2010, se introdujeron bacterias portadoras de NDM-1 en otros países (incluidos los Estados Unidos y el Reino Unido), muy probablemente debido a la gran cantidad de turistas que viajan por el mundo, que pueden haber contraído la cepa del medio ambiente. ya que se han encontrado cepas que contienen el gen NDM-1 en muestras ambientales en la India. NDM tiene varias variantes que comparten diferentes propiedades.
Tratamiento de BLEE/AmpC/carbapenemasas
Visión general
En general, se sospecha que un aislado es productor de BLEE cuando muestra susceptibilidad in vitro a las cefamicinas (cefoxitina, cefotetán) pero resistencia a las cefalosporinas de tercera generación y al aztreonam. Además, se debe sospechar de estas cepas cuando falla el tratamiento con estos agentes para infecciones Gram-negativas a pesar de la susceptibilidad in vitro informada. Una vez que se detecta una cepa productora de ESBL, el laboratorio debe informarla como "resistente" a todas las penicilinas, cefalosporinas y aztreonam, incluso si se prueba (in vitro) como sensible. La resistencia asociada a los aminoglucósidos y al trimetoprim-sulfametoxazol, así como la alta frecuencia de coexistencia de resistencia a las fluoroquinolonas, crea problemas. Los inhibidores de betalactamasas, como clavulanato, sulbactam y tazobactam in vitro, inhiben la mayoría de las BLEE, pero no se puede confiar en la eficacia clínica de las combinaciones de betalactamasas/inhibidores de betalactamasas de forma consistente para el tratamiento. Las cefamicinas (cefoxitina y cefotetán) no son hidrolizadas por la mayoría de las ESBL, pero sí lo son por la β-lactamasa tipo AmpC asociada. Además, las combinaciones de β-lactámicos/inhibidores de β-lactamasas pueden no ser eficaces contra los organismos que producen β-lactamasas de tipo AmpC. A veces, estas cepas disminuyen la expresión de proteínas de la membrana externa, haciéndolas resistentes a las cefamicinas. Los estudios in vivo han arrojado resultados mixtos contra la K productora de ESBL. pneumoniae. (La cefepima, una cefalosporina de cuarta generación, ha demostrado estabilidad in vitro en presencia de muchas cepas de ESBL/AmpC). Actualmente, los carbapenémicos son, en general, considerados como el agente preferido para el tratamiento de infecciones a los organismos productores de ESBL. Los carbapenémicos son resistentes a la hidrólisis mediada por ESBL y exhiben una excelente actividad in vitro contra las cepas de Enterobacteriaceae que expresan ESBL.
Según los genes
BLEE
Las cepas que solo producen ESBL son sensibles a las cefamicinas y los carbapenémicos in vitro y muestran poco o ningún efecto de inóculo con estos agentes.
Para los organismos que producen BLEE de tipo TEM y SHV, la sensibilidad aparente in vitro a la cefepima y a la piperacilina/tazobactam es común, pero ambos fármacos muestran un efecto de inóculo, con una susceptibilidad disminuida a medida que el tamaño del inóculo aumenta de 105 a 107 organismos.
Las cepas con algunas ESBL de tipo CTX-M y tipo OXA son resistentes a la cefepima en las pruebas, a pesar del uso de un inóculo estándar.
β-lactamasas resistentes a los inhibidores
Aunque las variantes de TEM resistentes a inhibidores son resistentes a la inhibición por ácido clavulánico y sulbactam, por lo que muestran resistencia clínica a las combinaciones de beta-lactámicos e inhibidores de betalactamasas de amoxicilina-clavulanato (Co-amoxiclav), ticarcilina-clavulanato y ampicilina /sulbactam, siguen siendo susceptibles a la inhibición por tazobactam y posteriormente a la combinación de piperacilina/tazobactam.
AmpC
Las cepas productoras de AmpC suelen ser resistentes a las oxiimino-beta lactamas ya las cefamicinas y son susceptibles a los carbapenémicos; sin embargo, la disminución de la expresión de porinas también puede hacer que dicha cepa sea resistente a los carbapenémicos.
Carbapenemasas
Las cepas con carbapenemasas de tipo IMP-, VIM- y OXA suelen seguir siendo susceptibles. La resistencia a los antibióticos no betalactámicos es común en las cepas que producen cualquiera de estas enzimas, por lo que las opciones alternativas para la terapia no betalactámica deben determinarse mediante pruebas de susceptibilidad directa. La resistencia a las fluoroquinolonas y los aminoglucósidos es especialmente alta.
Según especie
Escherichia coli o Klebsiella
Para las infecciones causadas por las especies Escherichia coli o Klebsiella productoras de ESBL, el tratamiento con imipenem o meropenem se ha asociado con los mejores resultados en términos de supervivencia y eliminación bacteriológica. Cefepima y piperacilina/tazobactam han tenido menos éxito. La ceftriaxona, la cefotaxima y la ceftazidima han fallado aún más a menudo, a pesar de la susceptibilidad del organismo al antibiótico in vitro. Varios informes han documentado el fracaso de la terapia con cefamicina como resultado de la resistencia debida a la pérdida de porina. Algunos pacientes han respondido a la terapia con aminoglucósidos o quinolonas, pero, en una comparación reciente de ciprofloxacina e imipenem para la bacteriemia que involucraba una K productora de ESBL. pneumoniae, imipenem produjo el mejor resultado
Pseudomonas aeruginosa
Se han realizado pocos estudios clínicos para definir la terapia óptima para las infecciones causadas por cepas de Pseudomonas aeruginosa productoras de ESBL.
Uso como producto farmacéutico
En 1957, en medio de la preocupación por las reacciones alérgicas a los antibióticos que contenían penicilina, se vendió una betalactamasa como antídoto bajo la marca neutrapen. Se teorizó que la descomposición de la penicilina por la enzima trataría la reacción alérgica. Si bien no fue útil en el shock anafiláctico agudo, mostró resultados positivos en casos de urticaria y dolor en las articulaciones con sospecha de alergia a la penicilina. Se propuso su uso en casos pediátricos en los que se descubrió alergia a la penicilina con la administración de la vacuna contra la poliomielitis, que utilizaba la penicilina como conservante. Sin embargo, algunos pacientes desarrollaron alergias al neutrapen. El Hospital de Albany lo eliminó de su formulario en 1960, solo dos años después de agregarlo, alegando falta de uso. Algunos investigadores continuaron usándolo en experimentos sobre la resistencia a la penicilina hasta 1972. 3M Pharmaceuticals lo retiró voluntariamente del mercado estadounidense en 1997.
Detección
La actividad enzimática de las betalactamasas se puede detectar utilizando nitrocefina, un sustrato de cefalosporina cromogénica que cambia de color de amarillo a rojo tras la hidrólisis mediada por las betalactamasas.
Evolución
Las betalactamasas son enzimas bacterianas antiguas. Las metalo β-lactamasas ("clase B") son estructuralmente similares a la RNasa Z y pueden haber evolucionado a partir de ella. De las tres subclases B1, B2 y B3, se teoriza que B1 y B2 evolucionaron hace unos mil millones de años, mientras que B3 parece haber surgido de forma independiente, posiblemente antes de la divergencia de las eubacterias Gram-positivas y Gram-negativas alrededor de dos mil millones. hace años que. PNGM-1 (Papua New Guinea Metallo-β-lactamase-1) tiene actividades de metalo-β-lactamasa (MBL) y tRNase Z, lo que sugiere que se cree que PNGM-1 evolucionó a partir de una tRNase Z, y que el B3 MBL la actividad de PNGM-1 es una actividad promiscua y se cree que las MBL de la subclase B3 han evolucionado a través de la actividad de PNGM-1. Las subclases B1 y B3 se han subdividido aún más.
Las serina betalactamasas (clases A, C y D) parecen haber evolucionado a partir de las DD-transpeptidasas, que son proteínas de unión a penicilina involucradas en la biosíntesis de la pared celular y, como tales, son uno de los principales objetivos de los betalactámicos. antibióticos Estas tres clases muestran una similitud de secuencia indetectable entre sí, pero todavía se pueden comparar utilizando la homología estructural. Los grupos A y D son taxones hermanos y el grupo C divergió antes que A y D. Estas enzimas basadas en serina, como las betalactamasas del grupo B, son de origen antiguo y se teoriza que evolucionaron hace unos dos mil millones de años.
Se teoriza que el grupo OXA (en la clase D) en particular evolucionó en los cromosomas y se movió a los plásmidos en al menos dos ocasiones distintas.
Etimología
El "β" (beta) se refiere a la posición del nitrógeno en el segundo carbono del anillo. Lactam es una mezcla de lactona (del latín lactis, leche, ya que el ácido láctico se aisló de la leche agria) y amida. El sufijo -ase, que indica una enzima, se deriva de diastase (del griego diastasis, "separación"), la primera enzima descubierta en 1833 por Payen y Persoz.