Arginasa

Arginasa (EC 3.5.3.1, arginina amidinasa, canavanasa, L-arginasa, arginina transamidinasa) es una enzima que contiene manganeso. La reacción catalizada por esta enzima es:

arginina + H2O → ornitina + urea

Es la enzima final del ciclo de la urea. Es omnipresente en todos los ámbitos de la vida.

Estructura y función

La arginasa pertenece a la familia de enzimas ureohidrolasas.

La arginasa cataliza el quinto y último paso del ciclo de la urea, una serie de reacciones bioquímicas en los mamíferos durante las cuales el cuerpo elimina el dañino amoníaco. Específicamente, la arginasa convierte la L-arginina en L-ornitina y urea. La arginasa de mamíferos es activa como trímero, pero algunas arginasas bacterianas son hexaméricas. La enzima requiere un grupo metálico de manganeso de dos moléculas para mantener su funcionamiento adecuado. Estos iones Mn²⁺ se coordinan con el agua, orientando y estabilizando la molécula y permitiendo que el agua actúe como nucleófilo y ataque la L-arginina, hidrolizándola en ornitina y urea.

En la mayoría de los mamíferos, existen dos isoenzimas de esta enzima; la primera, la arginasa I, funciona en el ciclo de la urea y se localiza principalmente en el citoplasma de los hepatocitos (células del hígado). La segunda isoenzima, la arginasa II, ha sido implicada en la regulación de los niveles intracelulares de arginina/ornitina. Se encuentra en las mitocondrias de varios tejidos del cuerpo, siendo más abundante en el riñón y la próstata. Puede encontrarse en niveles más bajos en macrófagos, glándulas mamarias lactantes y cerebro. La segunda isoenzima puede encontrarse en ausencia de otras enzimas del ciclo de la urea.

Mecanismo

El sitio activo mantiene la L-arginina en su lugar mediante enlaces de hidrógeno entre el grupo guanidina y Glu227. Este enlace orienta a la L-arginina para el ataque nucleofílico por parte del ion hidróxido asociado al metal en el grupo guanidina. Esto da como resultado un intermedio tetraédrico. Los iones de manganeso actúan para estabilizar tanto el grupo hidroxilo en el intermedio tetraédrico como el par de electrones solitarios sp³ en desarrollo en el grupo NH₂ a medida que se forma el intermedio tetraédrico..

El sitio activo de la arginasa es extraordinariamente específico. La modificación de la estructura del sustrato y/o la estereoquímica reduce gravemente la actividad cinética de la enzima. Esta especificidad se produce debido al elevado número de enlaces de hidrógeno entre el sustrato y la enzima; Existen enlaces de hidrógeno directos o facilitados por agua, que saturan las cuatro posiciones aceptoras del grupo alfa carboxilato y las tres posiciones del grupo alfa amino. La N-hidroxi-L-arginina (NOHA), un intermedio de la biosíntesis de NO, es un inhibidor moderado de la arginasa. La estructura cristalina de su complejo con la enzima revela que desplaza el ion hidróxido que forma el puente metálico y une el grupo binuclear de manganeso.

Además, el ácido 2(S)-amino-6-boronohexónico (ABH) es un análogo de L-arginina que también crea un intermedio tetraédrico similar al que se forma en la catálisis del sustrato natural, y es un potente inhibidor de la actividad humana. arginasa i.

Papel en la respuesta sexual

La arginasa II se coexpresa con la óxido nítrico (NO) sintasa en el tejido del músculo liso, como el músculo de los genitales de hombres y mujeres. La contracción y relajación de estos músculos se ha atribuido a la NO sintasa, que provoca una relajación rápida del tejido del músculo liso y facilita la ingurgitación del tejido necesario para la respuesta sexual normal. Sin embargo, dado que la NO sintasa y la arginasa compiten por el mismo sustrato (L-arginina), la arginasa sobreexpresada puede afectar la actividad de la NO sintasa y la relajación del músculo liso dependiente de NO al agotar el conjunto de sustratos de L-arginina que de otro modo estaría disponible para el NO. sintasa. Por el contrario, la inhibición de la arginasa con ABH u otros inhibidores del ácido borónico mantendrá los niveles celulares normales de arginina, permitiendo así una relajación muscular y una respuesta sexual normales.

La arginasa es un factor de control tanto de la función eréctil masculina como de la excitación sexual femenina y, por lo tanto, es un objetivo potencial para el tratamiento de la disfunción sexual en ambos sexos. Además, complementar la dieta con L-arginina adicional disminuirá la cantidad de competencia entre la arginasa y la NO sintasa al proporcionar sustrato adicional para cada enzima.

Patología

La deficiencia de arginasa generalmente se refiere a una función disminuida de la arginasa I, la isoforma hepática de la arginasa. Esta deficiencia se conoce comúnmente como hiperargininemia o arginemia. El trastorno es hereditario y autosómico recesivo. Se caracteriza por una actividad reducida de la arginasa en las células hepáticas. Se considera el más raro de los defectos hereditarios de la ureagénesis. La deficiencia de arginasa, a diferencia de otros trastornos del ciclo de la urea, no previene por completo la ureagénesis. Una razón propuesta para la continuación de la función arginasa es sugerida por el aumento de la actividad de la arginasa II en los riñones de sujetos con deficiencia de arginasa I. Los investigadores creen que la acumulación de arginina desencadena una mayor expresión de arginasa II. Las enzimas del riñón catalizarán entonces la ureagénesis, compensando en cierta medida la disminución de la actividad de la arginasa I en el hígado. Debido a este método alternativo para eliminar el exceso de arginina y amoníaco del torrente sanguíneo, los sujetos con deficiencia de arginasa tienden a tener una esperanza de vida más larga que aquellos que tienen otros defectos del ciclo de la urea.

Los síntomas del trastorno incluyen deterioro neurológico, demencia, retraso del crecimiento e hiperamonemia. Si bien algunos síntomas de la enfermedad pueden controlarse mediante restricciones dietéticas y desarrollos farmacéuticos, actualmente no existe ninguna cura o terapia completamente efectiva.