Amitriptilina

Amitriptilina, vendida bajo la marca Elavil, entre otras, es un antidepresivo tricíclico utilizado principalmente para tratar el trastorno depresivo mayor, una variedad de síndromes de dolor como el dolor neuropático, fibromialgia, migraña y dolores de cabeza tensionales. Debido a la frecuencia y importancia de los efectos secundarios, la amitriptilina generalmente se considera un terapia de segunda línea para estas indicaciones.

Los efectos secundarios más comunes son sequedad de boca, somnolencia, mareos, estreñimiento y aumento de peso. Es de destacar la disfunción sexual, que se observa principalmente en los hombres. El glaucoma, la toxicidad hepática y los ritmos cardíacos anormales son efectos secundarios raros pero graves. Los niveles sanguíneos de amitriptilina varían significativamente de una persona a otra, y la amitriptilina interactúa con muchos otros medicamentos, agravando potencialmente sus efectos secundarios.

La amitriptilina fue descubierta a finales de la década de 1950 por científicos de Merck y aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) en 1961. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Está disponible como medicamento genérico. En 2020, fue el medicamento número 81 más recetado en los Estados Unidos, con más de 9 millones de recetas.

Usos médicos

La amitriptilina está indicada para el tratamiento del trastorno depresivo mayor y el dolor neuropático y para la prevención de la migraña y la cefalea tensional crónica. Puede utilizarse para el tratamiento de la enuresis nocturna en niños mayores de 6 años después de que otros tratamientos hayan fracasado.

Depresión

La amitriptilina es eficaz para la depresión, pero rara vez se utiliza como antidepresivo de primera línea debido a su mayor toxicidad en caso de sobredosis y, en general, a su peor tolerabilidad. Puede probarse para la depresión como terapia de segunda línea, tras el fracaso de otros tratamientos. Para la depresión adolescente resistente al tratamiento o para la depresión relacionada con el cáncer, la amitriptilina no es mejor que el placebo; sin embargo, el número de pacientes tratados en ambos estudios fue pequeño. A veces se utiliza para el tratamiento de la depresión en la enfermedad de Parkinson, pero falta evidencia que lo respalde.

Dolor

La amitriptilina alivia la dolorosa neuropatía diabética. Está recomendado por una variedad de pautas como tratamiento de primera o segunda línea. Es tan eficaz para esta indicación como la gabapentina o la pregabalina, pero se tolera peor. La amitriptilina es tan eficaz para aliviar el dolor como la duloxetina. El tratamiento combinado de amitriptilina y pregabalina ofrece un alivio adicional del dolor para las personas cuyo dolor no se controla adecuadamente con un solo medicamento y es seguro. La amitriptilina en ciertas formulaciones también puede inducir el nivel de bloqueo del nervio ciático necesario para la anestesia local. En este caso, se ha demostrado que tiene una potencia superior a la bupivacaína, un anestésico local habitual de acción prolongada.

Las dosis bajas de amitriptilina mejoran moderadamente los trastornos del sueño y reducen el dolor y la fatiga asociados con la fibromialgia. Está recomendado para la fibromialgia acompañada de depresión por la Asociación de Sociedades Científicas Médicas de Alemania y como opción de segunda línea para la fibromialgia, siendo el ejercicio la opción de primera línea, por la Liga Europea Contra el Reumatismo. Las combinaciones de amitriptilina y fluoxetina o melatonina pueden reducir el dolor de la fibromialgia mejor que cualquiera de los medicamentos por separado.

Existe alguna evidencia (de baja calidad) de que la amitriptilina puede reducir el dolor en pacientes con cáncer. Se recomienda solo como terapia de segunda línea para el dolor neuropático o neuropático mixto no inducido por quimioterapia, si los opioides no proporcionaron el efecto deseado.

Existe evidencia moderada a favor del uso de amitriptilina para el dolor facial atípico. La amitriptilina es ineficaz para la neuropatía asociada al VIH.

En la esclerosis múltiple se utiliza con frecuencia para tratar parestesias dolorosas en brazos y piernas (p. ej., sensación de ardor, hormigueo, dolores punzantes) causadas por daños en las vías que regulan el dolor del cerebro y la médula espinal.

Dolor de cabeza

La amitriptilina probablemente sea eficaz para la prevención de la migraña periódica en adultos. La amitriptilina tiene una eficacia similar a la venlafaxina y al topiramato, pero conlleva una mayor carga de efectos adversos que el topiramato. Para muchos pacientes, incluso dosis muy pequeñas de amitriptilina son útiles, lo que puede permitir minimizar los efectos secundarios. La amitriptilina no difiere significativamente del placebo cuando se usa para la prevención de la migraña en niños.

La amitriptilina puede reducir la frecuencia y la duración del dolor de cabeza tensional crónico, pero se asocia con peores efectos adversos que la mirtazapina. En general, se recomienda la amitriptilina para la profilaxis de la cefalea tensional, junto con consejos sobre el estilo de vida, que deben incluir evitar la analgesia y la cafeína.

Otras indicaciones

La amitriptilina es eficaz para el tratamiento del síndrome del intestino irritable; sin embargo, debido a sus efectos secundarios, debe reservarse para pacientes selectos en quienes otros agentes no funcionan. No hay evidencia suficiente para respaldar su uso para el dolor abdominal en niños con trastornos gastrointestinales funcionales.

Los antidepresivos tricíclicos disminuyen la frecuencia, la gravedad y la duración de los episodios del síndrome de vómitos cíclicos. La amitriptilina, como la más comúnmente utilizada, se recomienda como agente de primera línea para su tratamiento.

La amitriptilina puede mejorar el dolor y la intensidad de la urgencia asociados con el síndrome de dolor de vejiga y puede usarse en el tratamiento de este síndrome. La amitriptilina se puede utilizar en el tratamiento de la enuresis nocturna en niños. Sin embargo, su efecto no se mantiene una vez finalizado el tratamiento. La terapia con alarma da mejores resultados a corto y largo plazo.

En los EE. UU., la amitriptilina se usa comúnmente en niños con TDAH como complemento de medicamentos estimulantes sin ninguna evidencia o guía que respalde esta práctica. Muchos médicos en el Reino Unido (y también en los EE. UU.) suelen recetar amitriptilina para el insomnio; sin embargo, los revisores Cochrane no pudieron encontrar ningún estudio controlado aleatorio que apoyara o refutara esta práctica. De manera similar, una importante revisión sistemática y un metanálisis en red de medicamentos para el tratamiento del insomnio publicado en 2022 encontró poca evidencia para fundamentar el uso de amitriptilina para el insomnio.

Contraindicaciones y precauciones

Las contraindicaciones conocidas de la amitriptilina son:

La amitriptilina debe usarse con precaución en pacientes con epilepsia, insuficiencia hepática, feocromocitoma, retención urinaria, agrandamiento de la próstata, hipertiroidismo y estenosis pilórica.

En pacientes con la rara condición de cámara anterior del globo ocular poco profunda y ángulo estrecho de la cámara anterior, la amitriptilina puede provocar ataques de glaucoma agudo debido a la dilatación de la pupila. Puede agravar la psicosis, si se usa para la depresión con esquizofrenia, o precipitar el cambio a la manía en personas con trastorno bipolar.

Los metabolizadores lentos de CYP2D6 deben evitar la amitriptilina debido al aumento de los efectos secundarios. Si es necesario utilizarlo se recomienda media dosis. La amitriptilina se puede utilizar durante el embarazo y la lactancia cuando se ha demostrado que los ISRS no funcionan.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más frecuentes, que ocurren en el 20% o más de los usuarios, son sequedad de boca, somnolencia, mareos, estreñimiento y aumento de peso (en promedio, 1,8 kg). Otros efectos secundarios comunes (en 19% o más) son problemas de dolor de cabeza (ambliopía, visión borrosa), taquicardia, aumento del apetito, temblores, fatiga/astenia/sensación de lentitud y dispepsia.

Una revisión de la literatura sobre movimientos anormales y amitriptilina encontró que este medicamento está asociado con diversos trastornos del movimiento, particularmente discinesia, distonía y mioclono. La tartamudez y el síndrome de piernas inquietas son algunas de las asociaciones menos comunes.

Un efecto secundario menos común de la amitriptilina son los problemas para orinar (8,7%).

La disfunción sexual asociada a la amitriptilina (que ocurre con una frecuencia del 6,9%) parece limitarse principalmente a hombres con depresión y se expresa predominantemente como disfunción eréctil y trastorno de libido baja, con menor frecuencia de problemas eyaculatorios y orgásmicos. La tasa de disfunción sexual en hombres tratados por indicaciones distintas de la depresión y en mujeres no es significativamente diferente de la del placebo.

Las anomalías en las pruebas hepáticas ocurren en 10 a 12% de los pacientes que toman amitriptilina, pero generalmente son leves, asintomáticas y transitorias, con alanina transaminasa constantemente elevada en 3% de todos los pacientes. Los aumentos de las enzimas por encima del umbral triple de toxicidad hepática son poco comunes y los casos de toxicidad hepática clínicamente aparente son raros; sin embargo, la amitriptilina se sitúa en el grupo de antidepresivos con mayores riesgos de toxicidad hepática.

La amitriptilina prolonga el intervalo QT. Esta prolongación es relativamente pequeña en dosis terapéuticas, pero se vuelve grave en caso de sobredosis.

Sobredosis

Los síntomas y el tratamiento de una sobredosis son en gran medida los mismos que los de otros ATC, incluida la presentación del síndrome serotoninérgico y los efectos cardíacos adversos. El Formulario Nacional Británico señala que la amitriptilina puede ser particularmente peligrosa en caso de sobredosis, por lo que este y otros ATC ya no se recomiendan como terapia de primera línea para la depresión. El tratamiento de la sobredosis es principalmente de apoyo, ya que no se dispone de un antídoto específico para la sobredosis de amitriptilina. El carbón activado puede reducir la absorción si se administra entre 1 y 2 horas después de la ingestión. Si la persona afectada está inconsciente o tiene un reflejo nauseoso alterado, se puede utilizar una sonda nasogástrica para administrar el carbón activado al estómago. La monitorización del ECG para detectar anomalías en la conducción cardíaca es esencial y, si se encuentra alguna, se recomienda una estrecha vigilancia de la función cardíaca. La temperatura corporal debe regularse con medidas como mantas térmicas si es necesario. Se recomienda monitorización cardíaca durante al menos cinco días después de la sobredosis. Se recomiendan benzodiazepinas para controlar las convulsiones. La diálisis no sirve de nada debido al alto grado de unión a proteínas de la amitriptilina.

Interacciones

Dado que la amitriptilina y su metabolito activo nortriptilina se metabolizan principalmente por los citocromos CYP2D6 y CYP2C19 (ver Amitriptilina#Farmacología), se espera que los inhibidores de estas enzimas presenten interacciones farmacocinéticas con la amitriptilina. Según la información de prescripción, la interacción con inhibidores de CYP2D6 puede aumentar el nivel plasmático de amitriptilina. Sin embargo, los resultados en otras publicaciones son inconsistentes: la coadministración de amitriptilina con un potente inhibidor de CYP2D6, paroxetina, aumenta los niveles plasmáticos de amitriptilina dos veces y los del principal metabolito activo nortriptilina 1,5 veces, pero la combinación con CYP2D6 menos potente los inhibidores tioridazina o levomepromazina no afectan los niveles de amitriptilina y aumentan la nortriptilina aproximadamente 1,5 veces; Un inhibidor moderado de CYP2D6, fluoxetina, no parece tener un efecto significativo sobre los niveles de amitriptilina o nortriptilina. Se ha notificado un caso de interacción clínicamente significativa con terbinafina, un potente inhibidor de CYP2D6.

La fluvoxamina, un potente inhibidor de CYP2C19 y otros citocromos, aumenta dos veces el nivel de amitriptilina y disminuye ligeramente el nivel de nortriptilina. Se producen cambios similares con un inhibidor moderado de CYP2C19 y otros citocromos, cimetidina: el nivel de amitriptilina aumenta aproximadamente un 70%, mientras que la nortriptilina disminuye un 50%. El ketoconazol, inhibidor de CYP3A4, eleva el nivel de amitriptilina en aproximadamente una cuarta parte. Por otro lado, los inductores del citocromo P450 como la carbamazepina y la hierba de San Juan disminuyen los niveles tanto de amitriptilina como de nortriptilina.

Los anticonceptivos orales pueden aumentar el nivel sanguíneo de amitriptilina hasta en un 90%. El valproato aumenta moderadamente los niveles de amitriptilina y nortriptilina mediante un mecanismo poco claro.

La información de prescripción advierte que la combinación de amitriptilina con inhibidores de la monoaminooxidasa puede causar un síndrome serotoninérgico potencialmente letal; sin embargo, esto ha sido cuestionado. La información de prescripción advierte que algunos pacientes pueden experimentar un gran aumento en la concentración de amitriptilina en presencia de topiramato. Sin embargo, otra literatura afirma que hay poca o ninguna interacción: en un estudio farmacocinético, el topiramato solo aumentó el nivel de amitriptilina en un 20% y el de nortriptilina en un 33%.

La amitriptilina contrarresta la acción antihipertensiva de la guanetidina. Cuando se administran con amitriptilina, otros agentes anticolinérgicos pueden provocar hiperpirexia o íleo paralítico. No se recomienda la coadministración de amitriptilina y disulfiram debido al potencial de desarrollo de delirio tóxico. La amitriptilina provoca un tipo inusual de interacción con el anticoagulante fenprocumón durante el cual se han observado grandes fluctuaciones del tiempo de protrombina.

Farmacología

Farmacodinámica

La amitriptilina inhibe el transportador de serotonina (SERT) y el transportador de noradrenalina (NET). Se metaboliza a nortriptilina, un inhibidor más potente de la recaptación de norepinefrina, lo que aumenta aún más los efectos de la amitriptilina sobre la recaptación de norepinefrina (consulte la tabla en esta sección).

La amitriptilina actúa además como un potente inhibidor de la serotonina 5-HT2A, 5-HT2C, la α1A-adrenérgica, la histamina H1 y la M₁-M₅ receptores muscarínicos de acetilcolina (ver tabla en esta sección).

La amitriptilina es un bloqueador no selectivo de múltiples canales iónicos, en particular, los canales de sodio dependientes de voltaje Nav1.3, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7 y Nav1.8, los canales de potasio dependientes de voltaje Kv7..2/ Kv7.3, Kv7.1, Kv7.1/KCNE1 y hERG.

Mecanismo de acción

La inhibición de los transportadores de serotonina y norepinefrina por la amitriptilina produce una interferencia con la recaptación neuronal de serotonina y norepinefrina. Dado que el proceso de recaptación es fisiológicamente importante para terminar la actividad de transmisión, esta acción puede potenciar o prolongar la actividad de las neuronas serotoninérgicas y adrenérgicas y se cree que es la base de la actividad antidepresiva de la amitriptilina.

Inhibición de la recaptación de norepinefrina que conduce a un aumento de la concentración de norepinefrina en el La columna gris posterior de la médula espinal parece ser la principal responsable de la acción analgésica de la amitriptilina. El aumento del nivel de norepinefrina aumenta la actividad basal de los receptores adrenérgicos alfa-2, que median un efecto analgésico al aumentar la transmisión del ácido gamma-aminobutírico entre las interneuronas espinales. El efecto bloqueador de la amitriptilina sobre los canales de sodio también puede contribuir a su eficacia en condiciones de dolor.

Farmacocinética

La amitriptilina se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal (90 a 95%). La absorción es gradual y la concentración máxima en plasma sanguíneo se alcanza después de aproximadamente 4 horas. Un metabolismo extenso en el primer paso a través del hígado conduce a una biodisponibilidad promedio de aproximadamente el 50% (45%-53%). La amitriptilina se metaboliza principalmente por CYP2C19 en nortriptilina y por CYP2D6, lo que da lugar a una variedad de metabolitos hidroxilados, siendo el principal (E)-10-hidroxinortriptilina (ver esquema de metabolismo) y, en menor medida, grado, por CYP3A4.

La nortriptilina, el principal metabolito activo de la amitriptilina, es un antidepresivo por derecho propio. La nortriptilina alcanza un nivel un 10% mayor en el plasma sanguíneo que el fármaco original amitriptilina y un área bajo la curva un 40% mayor, y su acción es una parte importante de la acción general de la amitriptilina.

Otro metabolito activo es la (E)-10-hidroxinortriptilina, que es un inhibidor de la absorción de norepinefrina cuatro veces más débil que la nortriptilina. El nivel sanguíneo de (E)-10-hidroxinortiptilina es comparable al de la nortriptilina, pero su nivel en el líquido cefalorraquídeo, que es un indicador cercano de la concentración cerebral de un fármaco, es dos veces mayor que el de la nortriptilina' s. En base a esto, se sugirió que la (E)-10-hidroxinortriptilina contribuye significativamente a los efectos antidepresivos de la amitriptilina.

Los niveles sanguíneos de amitriptilina y nortriptilina y la farmacocinética de la amitriptilina en general, con una diferencia de aclaramiento de hasta 10 veces, varían ampliamente entre individuos. La variabilidad del área bajo la curva en estado estacionario también es alta, lo que hace necesario un ajuste lento y ascendente de la dosis.

En la sangre, la amitriptilina se une en un 96% a las proteínas plasmáticas; la nortriptilina se une en un 93-95% y la (E)-10-hidroxinortiptilina se une aproximadamente en un 60%. La amitriptilina tiene una vida media de eliminación de 21 horas, la nortriptilina, de 23 a 31 horas, y la (E)-10-hidroxinortiptilina, de 8 a 10 horas. En 48 horas, entre el 12 y el 80 % de la amitriptilina se elimina por la orina, principalmente en forma de metabolitos. El 2% del fármaco inalterado se excreta por la orina. La eliminación en las heces aparentemente no ha sido estudiada.

Los niveles terapéuticos de amitriptilina varían de 75 a 175 ng/ml (270 a 631 nM), o de 80 a 250 ng/ml tanto de amitriptilina como de su metabolito nortriptilina.

Farmacogenética

Dado que la amitriptilina se metaboliza principalmente por CYP2D6 y CYP2C19, las variaciones genéticas dentro de los genes que codifican estas enzimas pueden afectar su metabolismo, lo que lleva a cambios en las concentraciones del fármaco en el cuerpo. Las concentraciones elevadas de amitriptilina pueden aumentar el riesgo de efectos secundarios, incluidos los efectos adversos anticolinérgicos y del sistema nervioso, mientras que las concentraciones reducidas pueden reducir la eficacia del fármaco.

Los individuos se pueden clasificar en diferentes tipos de metabolizadores de CYP2D6 o CYP2C19 según las variaciones genéticas que porten. Estos tipos de metabolizadores incluyen metabolizadores pobres, intermedios, extensivos y ultrarrápidos. La mayoría de las personas (entre el 77% y el 92%) son metabolizadores rápidos y tienen una metabolización "normal". Metabolismo de la amitriptilina. Los metabolizadores lentos e intermedios tienen un metabolismo reducido del fármaco en comparación con los metabolizadores rápidos; Los pacientes con estos tipos de metabolizadores pueden tener una mayor probabilidad de experimentar efectos secundarios. Los metabolizadores ultrarrápidos utilizan la amitriptilina mucho más rápido que los metabolizadores rápidos; Los pacientes con este tipo de metabolizador pueden tener una mayor probabilidad de experimentar falla farmacológica.

El Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clínica recomienda evitar la amitriptilina en pacientes que son metabolizadores ultrarrápidos o lentos del CYP2D6, debido al riesgo de falta de eficacia y efectos secundarios, respectivamente. El consorcio también recomienda considerar un fármaco alternativo no metabolizado por CYP2C19 en pacientes que son metabolizadores ultrarrápidos de CYP2C19. Se recomienda una reducción de la dosis inicial en pacientes que son metabolizadores intermedios de CYP2D6 y metabolizadores lentos de CYP2C19. Si se justifica el uso de amitriptilina, se recomienda la monitorización terapéutica del fármaco para guiar los ajustes de dosis. El Grupo de Trabajo de Farmacogenética Holandés también recomienda seleccionar un fármaco alternativo o controlar las concentraciones plasmáticas de amitriptilina en pacientes que son metabolizadores lentos o ultrarrápidos de CYP2D6, y seleccionar un fármaco alternativo o reducir la dosis inicial en pacientes que son metabolizadores intermedios de CYP2D6.

Química

La amitriptilina es una molécula altamente lipófila que tiene un coeficiente de partición octanol-agua (pH 7,4) de 3,0, mientras que el log P de la base libre fue de 4,92. La solubilidad de la amitriptilina en base libre en agua es de 14 mg/l. La amitriptilina se prepara haciendo reaccionar dibenzosuberano con cloruro de 3-(dimetilamino)propilmagnesio y luego calentando el producto intermedio resultante con ácido clorhídrico para eliminar el agua.

Historia

La amitriptilina fue desarrollada por primera vez por la compañía farmacéutica estadounidense Merck a finales de la década de 1950. En 1958, Merck se acercó a varios investigadores clínicos para proponerles realizar ensayos clínicos de amitriptilina para la esquizofrenia. Uno de estos investigadores, Frank Ayd, en cambio, sugirió utilizar amitriptilina para la depresión. Ayd trató a 130 pacientes y, en 1960, informó que la amitriptilina tenía propiedades antidepresivas similares a otro, y el único conocido en ese momento, el antidepresivo tricíclico imipramina. Posteriormente, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprobó la amitriptilina para la depresión en 1961.

En Europa, debido a una peculiaridad de la ley de patentes de la época que permitía patentar sólo la síntesis química pero no el fármaco en sí, Roche y Lundbeck pudieron desarrollar y comercializar de forma independiente la amitriptilina a principios de los años 1960.

Según una investigación realizada por el historiador de la psicofarmacología David Healy, la amitriptilina se convirtió en un fármaco de mayor venta que su precursor, la imipramina, debido a dos factores. En primer lugar, la amitriptilina tiene un efecto ansiolítico mucho más fuerte. En segundo lugar, Merck llevó a cabo una campaña de marketing para aumentar el interés de los médicos. Conciencia de la depresión como entidad clínica.

Sociedad y cultura

El cantante folk inglés Nick Drake murió de una sobredosis de triptizol en 1974.

Senteni Masango, esposa del rey Mswati de Suazilandia, murió el 6 de abril de 2018 tras una sobredosis de cápsulas de amitriptilina.

En la película de 2021 The Many Saints of Newark, la amitriptilina (conocida por la marca Elavil) es parte de la trama de la película.

Nombres genéricos

Amitriptilina es el nombre genérico en inglés y francés del medicamento y su DCIDenominación común internacional Tooltip, BANTooltip British Approved Name y DCFTooltip Dénomination Commune Française, mientras que clorhidrato de amitriptilina es su USANInformación sobre herramientas Nombre adoptado en Estados Unidos, USPInformación sobre herramientas Farmacopea de Estados Unidos, BANMInformación sobre herramientas británica Nombre aprobado y JANNombre aceptado en japonés de información sobre herramientas. Su nombre genérico en español e italiano y su DCITTooltip Denominazione Comune Italiana son amitriptilina, en alemán es Amitriptylin, y en latín es amitriptilina. La sal embonato se conoce como embonato de amitriptilina, que es su BANM, o como pamoato de amitriptilina extraoficialmente.

Tendencias en prescripción

Entre 1998 y 2017, junto con la imipramina, la amitriptilina fue el primer antidepresivo recetado con mayor frecuencia para niños de 5 a 11 años en Inglaterra. También fue el antidepresivo más recetado (junto con la fluoxetina) entre los jóvenes de 12 a 17 años.

Investigación

Los pocos ensayos controlados aleatorios que investigan la eficacia de la amitriptilina en los trastornos alimentarios han sido desalentadores.