Agonista inverso

En farmacología, una agonista inverso es un fármaco que se une al mismo receptor como agonista pero induce una respuesta farmacológica frente a la del agonista.

Un antagonista neutro no tiene actividad en ausencia de un agonista o de un agonista inverso, pero puede bloquear la actividad de cualquiera de ellos; de hecho, a veces se les llama bloqueantes (los ejemplos incluyen bloqueadores alfa, bloqueadores beta y bloqueadores de los canales de calcio). Los agonistas inversos tienen acciones opuestas a las de los agonistas, pero los antagonistas pueden bloquear los efectos de ambos.

Un requisito previo para una respuesta agonista inversa es que el receptor debe tener un nivel de actividad constitutivo (también conocido como intrínseco o basal) en ausencia de cualquier ligando. Un agonista aumenta la actividad de un receptor por encima de su nivel basal, mientras que un agonista inverso disminuye la actividad por debajo de su nivel basal.

La eficacia de un agonista completo es, por definición, del 100%, un antagonista neutro tiene una eficacia del 0% y un agonista inverso tiene &lt. 0% (es decir, negativo) de eficacia.

Ejemplos

Los receptores para los cuales se han identificado agonistas inversos incluyen los receptores GABAA, melanocortina, opioides mu, histamina y beta adrenérgicos. Se han identificado agonistas inversos tanto endógenos como exógenos, al igual que fármacos en los canales iónicos regulados por ligando y en los receptores acoplados a proteína G.

Agonistas inversos del canal iónico activado por ligando

Un ejemplo de un sitio receptor que posee actividad basal y para el cual se han identificado agonistas inversos son los receptores GABAA. Los agonistas de los receptores GABA_A (como el muscimol) crean un efecto relajante, mientras que los agonistas inversos tienen efectos de agitación (por ejemplo, Ro15-4513) o incluso efectos convulsivos y ansiogénicos (ciertas betacarbolinas).

Agonistas inversos del receptor acoplado a proteína G

Dos agonistas inversos endógenos conocidos son el péptido relacionado con Agouti (AgRP) y su péptido asociado, el péptido de señalización Agouti (ASIP). AgRP y ASIP aparecen de forma natural en humanos y se unen a los receptores de melanocortina 4 y 1 (Mc4R y Mc1R), respectivamente, con afinidades nanomolares.

Los antagonistas opioides naloxona y naltrexona actúan como antagonistas neutros de los receptores opioides mu en condiciones basales, pero como agonistas inversos cuando un opioide como la morfina se une al mismo canal. 6α-naltrexo, 6β-naltrexol, 6β-naloxol y 6β-naltrexamina actuaron como antagonistas neutros independientemente de la unión de opioides y provocaron una reducción significativa de los saltos por abstinencia en comparación con la naloxona y la naltrexona.

Se ha demostrado que casi todos los antihistamínicos que actúan en los receptores H1 y H2 son agonistas inversos.

Se ha demostrado que los betabloqueantes carvedilol y bucindolol son agonistas inversos de bajo nivel en los receptores betaadrenérgicos.

Mecanismos de acción

Al igual que los agonistas, los agonistas inversos tienen sus propias formas únicas de inducir respuestas farmacológicas y fisiológicas dependiendo de muchos factores, como el tipo de agonista inverso, el tipo de receptor, los mutantes de los receptores, las afinidades de unión y si los efectos se ejercen de forma aguda. o crónicamente según la densidad de población del receptor. Debido a esto, exhiben un espectro de actividad por debajo del nivel de actividad intrínseca. Los cambios en la actividad constitutiva de los receptores afectan los niveles de respuesta de los ligandos como los agonistas inversos.

Para ilustrar, se han creado modelos mecanicistas de cómo los agonistas inversos inducen sus respuestas en los receptores acoplados a proteína G (GPCR). Se ha demostrado que muchos tipos de agonistas inversos de GPCR exhiben el siguiente mecanismo convencionalmente aceptado.

Basado en el modelo del complejo ternario extendido, el mecanismo sostiene que los agonistas inversos cambian el receptor de un estado activo a un estado inactivo mediante cambios conformacionales. Según este modelo, el pensamiento actual es que los GPCR pueden existir en un continuo de estados activos e inactivos cuando no hay ningún ligando presente. Los agonistas inversos estabilizan los estados inactivos, suprimiendo así la actividad independiente del agonista. Sin embargo, la implementación de 'mutantes constitutivamente activos' de los GPCR cambian su actividad intrínseca. Por tanto, el efecto que tiene un agonista inverso sobre un receptor depende de la actividad basal del receptor, suponiendo que el agonista inverso tenga la misma afinidad de unión (como se muestra en la figura 2).