Adrenoleucodistrofia

adrenoleucodistrofia (ALD) es una enfermedad ligada al cromosoma X. Es el resultado de la acumulación de ácidos grasos causada por la oxidación beta de ácidos grasos peroxisomales que da como resultado la acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga en los tejidos de todo el cuerpo. Los tejidos más severamente afectados son la mielina en el sistema nervioso central, la corteza suprarrenal y las células de Leydig en los testículos. La acumulación de ácidos grasos de cadena larga daña la vaina de mielina de las neuronas del cerebro, lo que provoca convulsiones e hiperactividad. Otros síntomas incluyen problemas para hablar, escuchar y comprender instrucciones verbales.

Desde el punto de vista clínico, la ALD se presenta como un trastorno heterogéneo, que muestra varios fenotipos distintos y ningún patrón claro de correlación genotipo-fenotipo. Como trastorno ligado al cromosoma X, la ALD se presenta con mayor frecuencia en hombres; sin embargo, aproximadamente el 50% de las mujeres heterocigotas muestran algunos síntomas más adelante en la vida. Aproximadamente dos tercios de los pacientes con ALD presentarán la forma cerebral infantil de la enfermedad, que es la forma más grave. Se caracteriza por un desarrollo normal en la primera infancia, seguido de una rápida degeneración a un estado vegetativo. Las otras formas de ALD varían en el momento de inicio y en la gravedad clínica, desde la insuficiencia suprarrenal sola hasta la paraparesia progresiva en la edad adulta temprana.

La ALD es causada por mutaciones en ABCD1, un gen ubicado en el cromosoma X que codifica para la ALD, una proteína transportadora de membrana peroxisomal. Se desconoce el mecanismo exacto de la patogenia de las diversas formas de ALD. Bioquímicamente, los individuos con ALD muestran niveles muy altos de ácidos grasos de cadena muy larga, saturados y no ramificados, particularmente ácido cerótico (26:0). El nivel de ácido cerótico en plasma no se correlaciona con la presentación clínica. Las opciones de tratamiento para la ALD son limitadas. Para la forma cerebral infantil, el trasplante de células madre y la terapia génica son opciones si la enfermedad se detecta temprano en el curso clínico. La insuficiencia suprarrenal en pacientes con ALD se puede tratar con éxito. La ALD es el error congénito peroxisomal del metabolismo más frecuente, con una incidencia estimada entre 1:18.000 y 1:50.000. No tiene una incidencia significativamente mayor en ningún grupo étnico específico.

Signos y síntomas

ALD puede presentarse de diferentes maneras. Las diferentes presentaciones se complican por el patrón de herencia recesiva ligada al cromosoma X. Se han descrito siete fenotipos en machos con mutaciones ABCD1 y cinco en hembras. Los síntomas iniciales en los niños afectados con la forma cerebral infantil de ALD incluyen inestabilidad emocional, hiperactividad y comportamiento disruptivo en la escuela. Los pacientes mayores afectados con la forma cerebral presentarán síntomas similares. La ALD cerebral no tratada se caracteriza por una desmielinización progresiva que lleva a un estado vegetativo y muerte. Los varones adultos con una presentación de adrenomieloneuropatía típicamente se presentan inicialmente con rigidez muscular, paraparesia y disfunción sexual. Todos los pacientes con fenotipos de ALD clínicamente reconocidos tienen riesgo de insuficiencia suprarrenal. No existe una forma confiable de predecir qué forma de la enfermedad desarrollará un individuo afectado, y se demuestran múltiples fenotipos dentro de las familias. El inicio de la insuficiencia suprarrenal suele ser el primer síntoma y aparece a los dos años de edad.

Fenotipos masculinos de adrenoleucodistrofia

Fenotipos femeninos de adrenoleucodistrofia

Genética

ALD es causado por mutaciones en ABCD1, ubicado en Xq28 y demuestra herencia recesiva ligada al cromosoma X. El gen ABCD1 codifica un transportador de membrana peroxisomal que es responsable de transportar sustratos de ácidos grasos de cadena muy larga a los peroxisomas para su degradación. Las mutaciones en este gen que interfieren con este proceso causan este síndrome.

Los varones con una mutación ABCD1 son hemicigotos, ya que solo tienen un único cromosoma X. Por lo general, las mujeres portadoras evitarán las manifestaciones más graves de la enfermedad, pero a menudo se vuelven sintomáticas más adelante en la vida. Aunque la detección de una mutación ABCD1 identifica a un individuo afectado por una forma de ALD, no existe una correlación genotipo-fenotipo. Dentro de una familia, a menudo habrá varios fenotipos diferentes, a pesar de la presencia de la misma mutación causante. En un caso, una familia con seis miembros afectados mostró cinco fenotipos diferentes. No hay mutaciones comunes que causen ALD, la mayoría son privadas o familiares. Se han identificado casi 600 mutaciones diferentes, aproximadamente la mitad son mutaciones sin sentido, una cuarta parte son cambios de marco, con deleciones en el marco y defectos de empalme que componen el resto. La incidencia de nuevas mutaciones en ALD (aquellas que ocurren espontáneamente, en lugar de ser heredadas de un padre portador) se estima en un 4,1%, con la posibilidad de que se deban a un mosaicismo germinal.

Patogénesis

La causa exacta de la variada colección de síntomas que se encuentran en los diferentes fenotipos de ALD no está clara. La materia blanca del cerebro, las células de Leydig de los testículos y la corteza suprarrenal son los sistemas más gravemente afectados. El exceso de VLCFA se puede detectar en casi todos los tejidos del cuerpo, a pesar de la localización de los síntomas. La falta de Coenzima A no permite la desintegración de los VLCFA, acumulándose los mismos en la sustancia blanca, las glándulas suprarrenales y los testículos más específicamente en las células de Leydig impidiendo el correcto funcionamiento de estos órganos. El tratamiento exitoso del proceso de desmielinización que afecta el cerebro con trasplante de células madre o terapia génica no normaliza inmediatamente los niveles de VLCFA en los tejidos corporales. Los niveles de VLCFA se pueden normalizar mediante el tratamiento con aceite de Lorenzo, pero esto no altera la progresión de la enfermedad. No está claro si la acumulación de VLCFA está asociada con la patogénesis de la enfermedad de una manera específica, o si es un fenotipo bioquímico, útil para la identificación.

Diagnóstico

La presentación clínica de ALD puede variar mucho, lo que dificulta el diagnóstico. Con la variedad de fenotipos, la sospecha clínica de ALD puede resultar de una variedad de presentaciones diferentes. Los síntomas varían según el fenotipo de la enfermedad, e incluso dentro de las familias o entre gemelos. Cuando se sospecha ALD en función de los síntomas clínicos, la prueba inicial generalmente incluye la determinación de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) en plasma mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas. La concentración de VLCFA insaturados, particularmente de 26 cadenas de carbono, es significativamente elevada en los hombres con ALD, incluso antes del desarrollo de otros síntomas. La confirmación de ALD después de una determinación positiva de VLCFA en plasma generalmente implica un análisis genético molecular de ABCD1. En las mujeres, donde la medición de VLCFA en plasma no siempre es concluyente (algunas mujeres portadoras tendrán VLCFA normales en plasma), se prefiere el análisis molecular, particularmente en los casos en que se conoce la mutación en la familia. Aunque el fenotipo clínico es muy variable entre los varones afectados, las elevaciones de VLCFA están presentes en todos los varones con una mutación ABCD1.

Debido a que las elevaciones características asociadas con la ALD están presentes al nacer, mucho antes de que se manifiesten los síntomas, se han desarrollado métodos con el interés de incluirla en los programas de detección de recién nacidos. Una de las dificultades de la EHA como enfermedad incluida en el cribado neonatal universal es la dificultad de predecir el fenotipo final que expresará un individuo. El tratamiento aceptado para los niños afectados que presentan la forma infantil cerebral de la enfermedad es un trasplante de médula ósea, un procedimiento que conlleva riesgos significativos. Sin embargo, debido a que la mayoría de los hombres afectados demostrarán insuficiencia suprarrenal, el descubrimiento y tratamiento tempranos de este síntoma podrían potencialmente prevenir complicaciones y permitir que estos pacientes sean monitoreados para otro tratamiento en el futuro, dependiendo de la progresión de su enfermedad.

La puntuación de Loes es una clasificación de la gravedad de las anomalías en el cerebro que se encuentran en la resonancia magnética. Va de 0 a 34, basado en un sistema de puntos derivado de la ubicación y extensión de la enfermedad y la presencia de atrofia en el cerebro, ya sea localizada en puntos específicos o en general en todo el cerebro. Una puntuación de Loes de 0,5 o menos se clasifica como normal, mientras que una puntuación de Loes de 14 o más se considera grave. Fue desarrollado por el neurorradiólogo Daniel J. Loes MD y es una herramienta importante para evaluar la progresión de la enfermedad y la efectividad de la terapia.

Tratamientos

Terapia dietética

Los intentos iniciales de terapia dietética en ALD implicaron restringir la ingesta de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA). La ingesta dietética no es la única fuente de VLCFA en el cuerpo, ya que también se sintetizan de forma endógena. Esta restricción dietética no afectó los niveles de VLCFA en plasma y otros tejidos corporales. Después de darse cuenta de que la síntesis endógena era una contribución importante a los VLCFA en el cuerpo, los esfuerzos de la terapia dietética se dirigieron a la inhibición de estas vías sintéticas en el cuerpo. Los padres de Lorenzo Odone, un niño con ALD, encabezaron los esfuerzos para desarrollar un tratamiento dietético para retrasar la progresión de la enfermedad. Desarrollaron una mezcla de ácidos grasos insaturados (trioleato de glicerol y trierucato de glicerilo en una proporción de 4:1), conocida como aceite de Lorenzo, que inhibe la elongación de los ácidos grasos saturados en el cuerpo. Se ha descubierto que la suplementación con aceite de Lorenzo normaliza las concentraciones de VLCFA en el cuerpo, aunque su eficacia en el tratamiento de las manifestaciones cerebrales de la enfermedad aún es controvertida y no está probada. Los ensayos con el aceite de Lorenzo han demostrado que no detiene la degradación neurológica en pacientes sintomáticos, ni mejora la función suprarrenal, pero los pacientes asintomáticos y, especulativamente, las variantes de AMN sin afectación cerebral, así como las mujeres portadoras, pueden beneficiarse de una terapia temprana. ingesta de ácidos oleico y erúcico además de la restricción de VLCFA.

Aceite de Lorenzo

Se analizó la presencia de ALD en una solución de 4 partes de trioleato de glicerol y 1 parte de trierucato de glicerol, que son las formas de triacilglicerol del ácido oleico y el ácido erúcico. Los resultados son mixtos y muestran un posible beneficio para los pacientes asintomáticos junto con la terapia dietética, pero poco o ningún beneficio para aquellos con ALD sintomática.

Trasplante

Si bien se ha demostrado que la terapia dietética es eficaz para normalizar las concentraciones de ácidos grasos de cadena muy larga en el plasma de las personas con ALD, los trasplantes alogénicos de células madre hematopoyéticas son el único tratamiento que puede detener la desmielinización, que es el sello distintivo de la enfermedad cerebral. formas de la enfermedad. Para que sea efectivo, el trasplante debe realizarse en una etapa temprana de la enfermedad; si la desmielinización ha progresado, el trasplante puede empeorar el resultado y aumentar la tasa de deterioro. Si bien se ha demostrado que los trasplantes son efectivos para detener el proceso de desmielinización en aquellos que presentan la forma cerebral infantil de ALD, el seguimiento de estos pacientes ha demostrado que no mejora la función suprarrenal.

Terapia génica

Para los pacientes en los que no se puede encontrar una compatibilidad adecuada para un trasplante, se han realizado investigaciones sobre el uso de la terapia génica. Los vectores apropiados se seleccionan y modifican para expresar ABCD1 de tipo salvaje, que luego se trasplanta a los pacientes utilizando un procedimiento similar al de un trasplante de médula ósea o de células madre. La terapia génica solo se ha probado en un pequeño número de pacientes, principalmente en Francia. Estos pacientes solo se consideraron para la terapia génica después de que no hubo compatibilidad HLA para un trasplante tradicional. En dos casos reportados, la terapia génica fue exitosa, con resolución del proceso de desmielinización hasta dos años después del procedimiento. Aunque la terapia génica logró resolver los síntomas neurológicos, los niveles plasmáticos de VLCFA permanecieron elevados.

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Insuficiencia suprarrenal

El tratamiento de la insuficiencia suprarrenal que puede acompañar a cualquiera de los fenotipos masculinos comunes de ALD no resuelve ninguno de los síntomas neurológicos. El reemplazo hormonal es estándar para los pacientes con ALD que demuestran insuficiencia suprarrenal. La insuficiencia suprarrenal no se resuelve con un trasplante exitoso; la mayoría de los pacientes aún requieren reemplazo hormonal.

Epidemiología

No se ha demostrado que la ALD tenga una mayor incidencia en ningún país o grupo étnico específico. En los Estados Unidos, la incidencia de varones afectados se estima en 1:21 000. La incidencia global de varones hemicigóticos y mujeres portadoras se estima en 1:16.800. La incidencia notificada en Francia se estima en 1:22.000.

Asintomología

Hay hombres asintomáticos documentados que no presentan síntomas de ALD hasta bien entrados los 60 y los 70 años. No se entiende cómo pueden tener una variante del gen ABCD1 y poseer VLCFA elevados y no presentar síntomas de ALD cerebral, insuficiencia suprarrenal o adrenomieloneuropatía. Las hijas de hombres asintomáticos se convierten en portadoras obligadas, que pueden ser asintomáticas y transmitir la variante a sus hijos, lo que perpetúa silenciosamente la ALD. Los hijos de varones asintomáticos solo reciben el cromosoma Y de su padre y por lo tanto no pueden heredar ALD.