Acetilcolina
La acetilcolina (ACh) es una sustancia química orgánica que funciona en el cerebro y el cuerpo de muchos tipos de animales (incluidos los humanos) como neurotransmisor. Su nombre se deriva de su estructura química: es un éster de ácido acético y colina. Las partes del cuerpo que usan o se ven afectadas por la acetilcolina se denominan colinérgicas. Las sustancias que aumentan o disminuyen la actividad general del sistema colinérgico se denominan colinérgicos y anticolinérgicos, respectivamente.
La acetilcolina es el neurotransmisor que se usa en la unión neuromuscular; en otras palabras, es la sustancia química que liberan las neuronas motoras del sistema nervioso para activar los músculos. Esta propiedad significa que las drogas que afectan los sistemas colinérgicos pueden tener efectos muy peligrosos que van desde la parálisis hasta las convulsiones. La acetilcolina también es un neurotransmisor en el sistema nervioso autónomo, como transmisor interno del sistema nervioso simpático y como producto final liberado por el sistema nervioso parasimpático. La acetilcolina es el principal neurotransmisor del sistema nervioso parasimpático.
En el cerebro, la acetilcolina funciona como neurotransmisor y como neuromodulador. El cerebro contiene varias áreas colinérgicas, cada una con funciones distintas; tales como desempeñar un papel importante en la excitación, la atención, la memoria y la motivación.
También se ha encontrado acetilcolina en células de origen no neural, así como en microbios. Recientemente, las enzimas relacionadas con su síntesis, degradación y captación celular se remontan a los primeros orígenes de los eucariotas unicelulares. El patógeno protista Acanthamoeba spp. han mostrado evidencia de la presencia de ACh, que proporciona señales de crecimiento y proliferación a través de un homólogo del receptor muscarínico M1 ubicado en la membrana.
En parte debido a su función de activación muscular, pero también a sus funciones en el sistema nervioso autónomo y el cerebro, muchos fármacos importantes ejercen sus efectos alterando la transmisión colinérgica. Numerosos venenos y toxinas producidos por plantas, animales y bacterias, así como agentes nerviosos químicos como el sarín, causan daño al inactivar o hiperactivar los músculos a través de sus influencias en la unión neuromuscular. Los medicamentos que actúan sobre los receptores muscarínicos de acetilcolina, como la atropina, pueden ser venenosos en grandes cantidades, pero en dosis más pequeñas se usan comúnmente para tratar ciertas afecciones cardíacas y problemas oculares. La escopolamina o difenhidramina, que actúa principalmente sobre los receptores muscarínicos del cerebro, puede causar delirio, alucinaciones y amnesia. Las cualidades adictivas de la nicotina se derivan de sus efectos sobre los receptores nicotínicos de acetilcolina en el cerebro.
Química
La acetilcolina es una molécula de colina que ha sido acetilada en el átomo de oxígeno. Debido al grupo amonio cargado, la acetilcolina no penetra en las membranas lipídicas. Por ello, cuando la molécula se introduce externamente, permanece en el espacio extracelular y actualmente se considera que la molécula no atraviesa la barrera hematoencefálica.
Bioquímica
La acetilcolina se sintetiza en ciertas neuronas mediante la enzima colina acetiltransferasa a partir de los compuestos colina y acetil-CoA. Las neuronas colinérgicas son capaces de producir ACh. Un ejemplo de un área colinérgica central es el núcleo basal de Meynert en el prosencéfalo basal. La enzima acetilcolinesterasa convierte la acetilcolina en los metabolitos inactivos colina y acetato. Esta enzima abunda en la hendidura sináptica y su papel en la eliminación rápida de la acetilcolina libre de la sinapsis es esencial para la función muscular adecuada. Ciertas neurotoxinas actúan inhibiendo la acetilcolinesterasa, lo que provoca un exceso de acetilcolina en la unión neuromuscular, lo que provoca la parálisis de los músculos necesarios para respirar y detiene los latidos del corazón.
Funciones
La acetilcolina funciona tanto en el sistema nervioso central (SNC) como en el sistema nervioso periférico (SNP). En el SNC, las proyecciones colinérgicas desde el prosencéfalo basal hasta la corteza cerebral y el hipocampo respaldan las funciones cognitivas de esas áreas objetivo. En el SNP, la acetilcolina activa los músculos y es un neurotransmisor importante en el sistema nervioso autónomo.
Efectos celulares
Al igual que muchas otras sustancias biológicamente activas, la acetilcolina ejerce sus efectos al unirse y activar los receptores ubicados en la superficie de las células. Hay dos clases principales de receptores de acetilcolina, nicotínicos y muscarínicos. Reciben su nombre de sustancias químicas que pueden activar selectivamente cada tipo de receptor sin activar el otro: la muscarina es un compuesto que se encuentra en el hongo Amanita muscaria; la nicotina se encuentra en el tabaco.
Los receptores nicotínicos de acetilcolina son canales iónicos activados por ligandos permeables a los iones de sodio, potasio y calcio. En otras palabras, son canales iónicos incrustados en las membranas celulares, capaces de cambiar de un estado cerrado a uno abierto cuando la acetilcolina se une a ellos; en estado abierto permiten el paso de iones. Los receptores nicotínicos vienen en dos tipos principales, conocidos como de tipo muscular y de tipo neuronal. El tipo muscular puede bloquearse selectivamente con curare, el tipo neuronal con hexametonio. La ubicación principal de los receptores de tipo muscular se encuentra en las células musculares, como se describe con más detalle a continuación. Los receptores de tipo neuronal se encuentran en los ganglios autónomos (tanto simpáticos como parasimpáticos) y en el sistema nervioso central.
Los receptores de acetilcolina muscarínicos tienen un mecanismo más complejo y afectan a las células diana durante un período de tiempo más prolongado. En los mamíferos, se han identificado cinco subtipos de receptores muscarínicos, etiquetados como M1 a M5. Todos ellos funcionan como receptores acoplados a proteínas G, lo que significa que ejercen sus efectos a través de un sistema de segundos mensajeros. Los subtipos M1, M3 y M5 están acoplados a Gq; aumentan los niveles intracelulares de IP3 y calcio al activar la fosfolipasa C. Su efecto sobre las células diana suele ser excitatorio. Los subtipos M2 y M4 están acoplados a Gi/Go; disminuyen los niveles intracelulares de AMPc al inhibir la adenilato ciclasa. Su efecto sobre las células diana suele ser inhibitorio. Los receptores muscarínicos de acetilcolina se encuentran tanto en el sistema nervioso central como en el sistema nervioso periférico del corazón, los pulmones, el tracto gastrointestinal superior y las glándulas sudoríparas.
Unión neuromuscular
La acetilcolina es la sustancia que utiliza el sistema nervioso para activar los músculos esqueléticos, una especie de músculo estriado. Estos son los músculos que se utilizan para todo tipo de movimiento voluntario, en contraste con el tejido muscular liso, que participa en una serie de actividades involuntarias, como el movimiento de los alimentos a través del tracto gastrointestinal y la constricción de los vasos sanguíneos. Los músculos esqueléticos están controlados directamente por neuronas motoras ubicadas en la médula espinal o, en algunos casos, en el tronco encefálico. Estas neuronas motoras envían sus axones a través de los nervios motores, de los cuales emergen para conectarse a las fibras musculares en un tipo especial de sinapsis llamada unión neuromuscular.
Cuando una neurona motora genera un potencial de acción, viaja rápidamente a lo largo del nervio hasta llegar a la unión neuromuscular, donde inicia un proceso electroquímico que hace que se libere acetilcolina en el espacio entre la terminal presináptica y la fibra muscular. Las moléculas de acetilcolina luego se unen a los receptores de los canales de iones nicotínicos en la membrana de la célula muscular, lo que hace que se abran los canales de iones. Luego, los iones de sodio fluyen hacia la célula muscular, iniciando una secuencia de pasos que finalmente producen la contracción muscular.
Factores que disminuyen la liberación de acetilcolina (y, por lo tanto, afectan los canales de calcio de tipo P):
- Antibióticos (clindamicina, polimicina)
- Magnesio: antagoniza Canales de calcio tipo P
- Hipocalcemia
- Anticonvulsivos
- Diuréticos (furosemida)
- Síndrome Eaton-Lambert: inhibe los canales de calcio tipo P
- Miastenia gravis
- Toxina botulínica: inhibe las proteínas SNARE
Los bloqueadores de los canales de calcio (nifedipina, diltiazem) no afectan los canales P. Estos medicamentos afectan los canales de calcio de tipo L.
Sistema nervioso autónomo
El sistema nervioso autónomo controla una amplia gama de funciones corporales involuntarias e inconscientes. Sus ramas principales son el sistema nervioso simpático y el sistema nervioso parasimpático. En términos generales, la función del sistema nervioso simpático es movilizar el cuerpo para la acción; la frase que se invoca a menudo para describirlo es lucha o huida. La función del sistema nervioso parasimpático es poner al cuerpo en un estado propicio para el descanso, la regeneración, la digestión y la reproducción; la frase que se invoca a menudo para describirlo es "descansar y digerir" o "alimentar y criar". Ambos sistemas mencionados anteriormente usan acetilcolina, pero de diferentes maneras.
A nivel esquemático, los sistemas nerviosos simpático y parasimpático están organizados esencialmente de la misma manera: las neuronas preganglionares del sistema nervioso central envían proyecciones a las neuronas ubicadas en los ganglios autónomos, que envían proyecciones de salida a prácticamente todos los tejidos del cuerpo.. En ambas ramas, las conexiones internas, las proyecciones del sistema nervioso central a los ganglios autónomos, utilizan la acetilcolina como neurotransmisor para inervar (o excitar) las neuronas de los ganglios. En el sistema nervioso parasimpático las conexiones de salida, las proyecciones de las neuronas ganglionares a tejidos que no pertenecen al sistema nervioso, también liberan acetilcolina pero actúan sobre los receptores muscarínicos. En el sistema nervioso simpático, las conexiones de salida liberan principalmente noradrenalina, aunque se libera acetilcolina en algunos puntos, como la inervación sudomotora de las glándulas sudoríparas.
Efectos vasculares directos
La acetilcolina en el suero ejerce un efecto directo sobre el tono vascular al unirse a los receptores muscarínicos presentes en el endotelio vascular. Estas células responden aumentando la producción de óxido nítrico, lo que indica al músculo liso circundante que se relaje, lo que lleva a la vasodilatación.
Sistema nervioso central
En el sistema nervioso central, la ACh tiene una variedad de efectos sobre la plasticidad, la excitación y la recompensa. ACh tiene un papel importante en la mejora del estado de alerta cuando nos despertamos, en el mantenimiento de la atención y en el aprendizaje y la memoria.
Se ha demostrado que el daño al sistema colinérgico (productor de acetilcolina) en el cerebro está asociado con los déficits de memoria asociados con la enfermedad de Alzheimer. También se ha demostrado que la ACh promueve el sueño REM.
En el tronco encefálico, la acetilcolina se origina en el núcleo pedunculopontino y el núcleo tegmentario laterodorsal, conocidos colectivamente como área del tegmento mesopontino o complejo pontomesencefalo-tegmentario. En el prosencéfalo basal, se origina en el núcleo basal de Meynert y el núcleo septal medial:
- El complejo actúa principalmente en los receptores M1 en el tronco cerebral, núcleos cerebellares profundos, núcleos pontinos, locus coeruleus, núcleo raphe, núcleo reticular lateral y aceituna inferior. También proyecta al tálamo, tectum, ganglia basal y forebraina basal.
- El núcleo basal de Meynert actúa principalmente en los receptores M1 en el neocortex.
- El núcleo septal medial actúa principalmente en los receptores M1 en el hipocampo y partes de la corteza cerebral.
Además, la ACh actúa como un importante transmisor interno en el cuerpo estriado, que forma parte de los ganglios basales. Es liberado por interneuronas colinérgicas. En humanos, primates no humanos y roedores, estas interneuronas responden a estímulos ambientales destacados con respuestas que se alinean temporalmente con las respuestas de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra.
Memoria
La acetilcolina se ha relacionado con el aprendizaje y la memoria de varias maneras. El fármaco anticolinérgico, la escopolamina, impide la adquisición de nueva información en humanos y animales. En los animales, la interrupción del suministro de acetilcolina al neocórtex afecta el aprendizaje de tareas de discriminación simples, comparable a la adquisición de información fáctica, y la interrupción del suministro de acetilcolina al hipocampo y áreas corticales adyacentes produce olvido, comparable a la amnesia anterógrada en humanos..
Enfermedades y trastornos
Miastenia gravis
La enfermedad miastenia gravis, caracterizada por debilidad muscular y fatiga, ocurre cuando el cuerpo produce anticuerpos contra los receptores nicotínicos de acetilcolina de manera inapropiada y, por lo tanto, inhibe la transmisión adecuada de la señal de acetilcolina. Con el tiempo, la placa final del motor se destruye. Los fármacos que inhiben de forma competitiva la acetilcolinesterasa (p. ej., neostigmina, fisostigmina o principalmente piridostigmina) son eficaces para tratar los síntomas de este trastorno. Permiten que la acetilcolina liberada endógenamente tenga más tiempo para interactuar con su receptor respectivo antes de ser inactivada por la acetilcolinesterasa en la hendidura sináptica (el espacio entre el nervio y el músculo).
Farmacología
Bloquear, dificultar o imitar la acción de la acetilcolina tiene muchos usos en medicina. Los fármacos que actúan sobre el sistema de la acetilcolina son agonistas de los receptores, estimulando el sistema, o antagonistas, inhibiéndolo. Los agonistas y antagonistas de los receptores de acetilcolina pueden tener un efecto directamente sobre los receptores o ejercer sus efectos indirectamente, por ejemplo, afectando a la enzima acetilcolinesterasa, que degrada el ligando del receptor. Los agonistas aumentan el nivel de activación del receptor; los antagonistas lo reducen.
La acetilcolina en sí misma no tiene valor terapéutico como fármaco para administración intravenosa debido a su acción multifacética (no selectiva) y su rápida inactivación por la colinesterasa. Sin embargo, se utiliza en forma de colirio para provocar la constricción de la pupila durante la cirugía de cataratas, lo que facilita una rápida recuperación postoperatoria.
Receptores nicotínicos
La nicotina se une a los receptores nicotínicos de acetilcolina y los activa, imitando el efecto de la acetilcolina en estos receptores. ACh abre un Na+ canal al unirse para que Na+ fluya hacia la célula. Esto provoca una despolarización y da como resultado un potencial postsináptico excitatorio. Por tanto, la ACh es excitatoria en el músculo esquelético; la respuesta eléctrica es rápida y de corta duración. Los curares son venenos de flecha, que actúan en los receptores nicotínicos y se han utilizado para desarrollar terapias clínicamente útiles.
Receptores muscarínicos
Los receptores muscarínicos forman complejos de receptor acoplado a proteína G en las membranas celulares de las neuronas y otras células. La atropina es un antagonista competitivo no selectivo de la acetilcolina en los receptores muscarínicos.
Inhibidores de la colinesterasa
Muchos agonistas de los receptores de ACh funcionan indirectamente al inhibir la enzima acetilcolinesterasa. La acumulación resultante de acetilcolina provoca una estimulación continua de los músculos, las glándulas y el sistema nervioso central, lo que puede provocar convulsiones fatales si la dosis es alta.
Son ejemplos de inhibidores enzimáticos, y aumentan la acción de la acetilcolina retrasando su degradación; algunos se han utilizado como agentes nerviosos (gas neurotóxico Sarin y VX) o pesticidas (organofosforados y carbamatos). Muchas toxinas y venenos producidos por plantas y animales también contienen inhibidores de la colinesterasa. En uso clínico, se administran en dosis bajas para revertir la acción de los relajantes musculares, para tratar la miastenia grave y para tratar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer (rivastigmina, que aumenta la actividad colinérgica en el cerebro).
Inhibidores de la síntesis
Los compuestos orgánicos de mercurio, como el metilmercurio, tienen una gran afinidad por los grupos sulfhidrilo, lo que provoca una disfunción de la enzima colina acetiltransferasa. Esta inhibición puede conducir a una deficiencia de acetilcolina y puede tener consecuencias en la función motora.
Inhibidores de la liberación
La toxina botulínica (Botox) actúa suprimiendo la liberación de acetilcolina, mientras que el veneno de la araña viuda negra (alfa-latrotoxina) tiene el efecto contrario. La inhibición de ACh causa parálisis. Cuando es mordido por una araña viuda negra, uno experimenta el desperdicio de los suministros de ACh y los músculos comienzan a contraerse. Si y cuando el suministro se agota, se produce la parálisis.
Biología comparada y evolución
La acetilcolina es utilizada por organismos en todos los dominios de la vida para una variedad de propósitos. Se cree que la colina, un precursor de la acetilcolina, fue utilizada por organismos unicelulares hace miles de millones de años para sintetizar fosfolípidos de la membrana celular. Siguiendo la evolución de los transportadores de colina, la abundancia de colina intracelular allanó el camino para que la colina se incorporara a otras vías sintéticas, incluida la producción de acetilcolina. La acetilcolina es utilizada por bacterias, hongos y una variedad de otros animales. Muchos de los usos de la acetilcolina se basan en su acción sobre los canales iónicos a través de los GPCR, como las proteínas de membrana.
Los dos tipos principales de receptores de acetilcolina, los receptores muscarínicos y nicotínicos, han evolucionado de manera convergente para responder a la acetilcolina. Esto significa que en lugar de haber evolucionado a partir de un homólogo común, estos receptores evolucionaron a partir de familias de receptores separadas. Se estima que la familia de receptores nicotínicos se remonta a más de 2.500 millones de años. Asimismo, se cree que los receptores muscarínicos se separaron de otros GPCR hace al menos 500 millones de años. Ambos grupos de receptores han desarrollado numerosos subtipos con afinidades de ligando y mecanismos de señalización únicos. La diversidad de los tipos de receptores permite que la acetilcolina cree respuestas variables según los tipos de receptores que se activen y permite que la acetilcolina regule dinámicamente los procesos fisiológicos. Los receptores ACh están relacionados con los receptores 5-HT3 (serotonina), GABA y glicina, tanto en secuencia como en estructura, lo que sugiere fuertemente que tienen un origen evolutivo común.
Historia
En 1867, Adolf von Baeyer resolvió las estructuras de la colina y la acetilcolina y las sintetizó, refiriéndose a esta última como "acetilneurina" en el estudio. La colina es un precursor de la acetilcolina. Esta es la razón por la que Frederick Walker Mott y William Dobinson Halliburton señalaron en 1899 que las inyecciones de colina reducían la presión arterial de los animales. Se observó por primera vez que la acetilcolina es biológicamente activa en 1906, cuando Reid Hunt (1870–1948) y René de M. Taveau descubrieron que disminuía la presión arterial en dosis excepcionalmente pequeñas.
En 1914, Arthur J. Ewins fue el primero en extraer acetilcolina de la naturaleza. Lo identificó como el contaminante que disminuye la presión arterial de algunos extractos de cornezuelo de centeno Claviceps purpurea, a pedido de Henry Hallett Dale. Más tarde, en 1914, Dale describió los efectos de la acetilcolina en varios tipos de sinapsis periféricas y también notó que reducía la presión arterial de los gatos a través de inyecciones subcutáneas incluso en dosis de un nanogramo.
El concepto de neurotransmisores se desconocía hasta 1921, cuando Otto Loewi observó que el nervio vago secretaba una sustancia que inhibía el músculo cardíaco mientras trabajaba como profesor en la Universidad de Graz. Lo llamó vagusstoff ("sustancia vaga"), señaló que era un análogo estructural de la colina y sospechó que era acetilcolina. En 1926, Loewi y E. Navratil dedujeron que el compuesto probablemente sea acetilcolina, ya que el vagusstoff y la acetilcolina sintética perdieron su actividad de manera similar cuando entraron en contacto con lisados de tejidos que contenían enzimas degradantes de acetilcolina (ahora conocidas como colinesterasas). Esta conclusión fue ampliamente aceptada. Estudios posteriores confirmaron la función de la acetilcolina como neurotransmisor.
En 1936, H. H. Dale y O. Loewi compartieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por sus estudios sobre la acetilcolina y los impulsos nerviosos.
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