Acetil-CoA

Acetyl-CoA (acetil coenzima A) es una molécula que participa en muchas reacciones bioquímicas en el metabolismo de proteínas, carbohidratos y lípidos. Su función principal es entregar el grupo acetilo al ciclo del ácido cítrico (ciclo de Krebs) para ser oxidado para la producción de energía. La coenzima A (CoASH o CoA) consta de un grupo β-mercaptoetilamina unido a la vitamina ácido pantoténico (B5) a través de un enlace amida y ADP 3'-fosforilado. El grupo acetilo (indicado en azul en el diagrama estructural de la derecha) de la acetil-CoA está unido al sustituyente sulfhidrilo del grupo β-mercaptoetilamina. Este enlace de tioéster es un enlace de "alta energía" enlace, que es particularmente reactivo. La hidrólisis del enlace tioéster es exergónica (−31,5 kJ/mol).

La CoA se acetila a acetil-CoA mediante la descomposición de los carbohidratos mediante la glucólisis y mediante la descomposición de los ácidos grasos mediante la β-oxidación. Acetil-CoA luego ingresa al ciclo del ácido cítrico, donde el grupo acetilo se oxida a dióxido de carbono y agua, y la energía liberada se captura en forma de 11 ATP y un GTP por grupo acetilo. GTP es el equivalente de ATP y pueden ser interconvertidos por nucleósido-difosfato quinasa.

Konrad Bloch y Feodor Lynen recibieron el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1964 por sus descubrimientos que vinculan la acetil-CoA y el metabolismo de los ácidos grasos. Fritz Lipmann ganó el Premio Nobel en 1953 por su descubrimiento del cofactor coenzima A.

Síntesis directa

La acetilación de CoA está determinada por las fuentes de carbono.

Extramitocondrial

• En altos niveles de glucosa, la glucólisis tiene lugar rápidamente, aumentando así la cantidad de cítrato producido del ciclo de ácido tricarboxílico. Este cítrate se exporta a otros organelles fuera de la mitocondria para romperse en acetil-CoA y oxaloacetate por la enzima ATP lyase cítrate (ACL). Esta reacción principal se une a la hidrolisis de ATP.
• A bajos niveles de glucosa:
  • CoA es acetilada usando acetato por sintetización acetil-CoA (ACS), también junto con hidrolisis ATP.
  • El etanol también sirve como una fuente de carbono para la acetilación de CoA utilizando la enzima alcohol deshidrogenasa.
  • La degradación de los aminoácidos cetogénicos de cadena ramificada como valina, leucina y isoleucina ocurre. Estos aminoácidos se convierten a α-ketoácidos por transamination y eventualmente a isovaleryl-CoA a través de la decarboxilación oxidativa por un complejo de deshidrogenasa α-ketoácidos. Isovaleryl-CoA se somete a deshidratación, carboxilación e hidratación para formar otro intermediario coA-derivativo antes de que se iza en acetil-CoA y acetoaceta.

Intramitocondrial

Pyruvate dehidrogenasa reacción compleja

• A altos niveles de glucosa, el acetil-CoA se produce a través de la glucolisis. Pyruvate sufre de decarboxilación oxidativa en la que pierde su grupo de carboxilo (como dióxido de carbono) para formar acetil-CoA, dando 33.5 kJ/mol de energía. La conversión oxidativa del piruvato en acetil-CoA se conoce como el Pyruvate dehidrogenasa reacción. Es catalizada por el complejo de deshidrogenasa piruvato. Otras conversiones entre pyruvate y acetyl-CoA son posibles. Por ejemplo, piruvate formate lyase desproportionates pyruvate en acetil-CoA y ácido formico.

β-Oxidación de ácidos grasos

• En niveles bajos de glucosa, la producción de acetil-CoA está vinculada a la β-oxidación de ácidos grasos. Los ácidos grasos se convierten primero en acyl-CoA. Acyl-CoA se degrada en un ciclo de cuatro pasos de oxidación, hidratación, oxidación y tiolisis catalizados por cuatro enzimas respectivas, a saber, acyl-CoA dehydrogenase, enoyl-CoA hidroatase, 3-hidroxiacyl-CoA dehidrogenasa y tiolasa. El ciclo produce una nueva cadena de ácidos grasos con dos menos carbonos y acetil-CoA como subproducto.

Funciones

Intermedios en varias vías

• En la respiración celular
• Ciclo de ácido cítrico:
  • A través de una serie de reacciones químicas, la energía almacenada se libera a través de la oxidación del acetil-CoA derivada de carbohidratos, grasas y proteínas en triphosfato adenosino (ATP) y dióxido de carbono.
• metabolismo de ácidos grasos
  • Acetyl-CoA se produce por la degradación de ambos carbohidratos (por glucolisis) y lípidos (por β-oxidación). Luego entra en el ciclo de ácido cítrico en el mitocondrión combinando con oxaloaceta para formar citrato.
  • Dos moléculas acetil-CoA se condensan para formar acetoacetil-CoA, lo que da lugar a la formación de acetoacetate y β-hidroxibutirato. Acetoacetate, β-hidroxibutyrate, y su acetona de producto de descomposición espontánea son frecuentemente, pero confusivamente, conocidos como cuerpos de cetona (como no son "cuerpos" en absoluto, sino sustancias químicas solubles en agua). Los cuerpos de cetona son liberados por el hígado en la sangre. Todas las células con mitocondria pueden tomar cuerpos de cetona de la sangre y reconvertirlas en acetil-CoA, que luego se puede utilizar como combustible en sus ciclos de ácido cítrico, ya que ningún otro tejido puede desviar su oxaloaceta en la vía gluconógena de la manera que el hígado hace. A diferencia de los ácidos grasos libres, los cuerpos de cetona pueden cruzar la barrera de la sangre y por lo tanto están disponibles como combustible para las células del sistema nervioso central, actuando como sustituto de la glucosa, en la que estas células normalmente sobreviven. La ocurrencia de altos niveles de cuerpos de cetona en la sangre durante la inanición, una dieta baja en carbohidratos, ejercicios prolongados pesados y diabetes mellitus incontrolado tipo-1 se conoce como cetosis, y en su forma extrema en la diabetes mellitus fuera del control tipo 1, como cetoacidosis.
  • Por otro lado, cuando la concentración de insulina en la sangre es alta, y la de glucago es baja (es decir, después de las comidas), el acetil-CoA producido por glucolisis condensa como normal con oxaloaceta para formar citrato en el mitocondrión. Sin embargo, en lugar de continuar a través del ciclo de ácido cítrico para convertirse en dióxido de carbono y agua, el cítrato se retira del mitocondrión al citoplasma. Allí está arrasado por la lisa de citrato ATP en acetil-CoA y oxaloaceta. La oxaloaceta se devuelve al mitocondrión como malata (y luego se convierte en oxaloaceta para transferir más acetil-CoA fuera del mitocondrión). Este acetil-CoA citosólico se puede utilizar para sintetizar ácidos grasos a través de la carboxilación por acetil-CoA carboxylase en malonyl CoA, el primer paso comprometido en la síntesis de ácidos grasos. Esta conversión se produce principalmente en el hígado, tejido adiposo y glándulas mamarias lactantes, donde los ácidos grasos se combinan con glicerol para formar triglicéridos, el principal depósito de combustible de la mayoría de los animales. Los ácidos grasos son también componentes de los fosfolípidos que componen la mayor parte de los bicapas lípidos de todas las membranas celulares.
  • En plantas, de novo La síntesis de ácido graso se produce en los plastoides. Muchas semillas acumulan grandes depósitos de aceites de semillas para apoyar la germinación y el crecimiento temprano de la semilla antes de que sea un organismo fotonético neto.
  • El acetil-CoA citosólico también puede condensarse con acetoacetil-CoA para formar 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) que es el paso de limitación de velocidad que controla la síntesis del colesterol. El colesterol se puede utilizar como es, como componente estructural de las membranas celulares, o se puede utilizar para sintetizar hormonas esteroideas, sales bilis y vitamina D.
  • Acetyl-CoA puede ser carboxilado en el citosol por acetyl-CoA carboxylase, dando lugar a malonyl-CoA, un sustrato requerido para la síntesis de flavonoides y poliketides relacionados, para elongación de ácidos grasos para producir ceras, cutículas y aceites de semilla en miembros de la familia Brassica, y proteínas para malon En plantas, estos incluyen sesquiterpenes, lanosteros (hormonas) y esteroles de membrana.
• Síntesis de esteroides:
  • Acetyl-CoA participa en la vía mevalonada participando en la síntesis de hidroximetil glutaryl-CoA.
• Síntesis de acetilcolina:
  • Acetyl-CoA es también un componente importante en la síntesis biógena del neurotransmisor acetilcolina. La escotilla, en combinación con acetil-CoA, es catalizada por la enzima cholina acetilransferasa para producir acetilcolina y coenzima A como subproducto.
• Melatonina síntesis
• Acetilación
  • Acetyl-CoA es también la fuente del grupo acetil incorporado a ciertos residuos de lisina de proteínas histone y no histone en la acetilación de modificación posttranslacional. Esta acetilación es catalizada por acetilransferases. Esta acetilación afecta el crecimiento celular, la mitosis y la apoptosis.
• Regulador alósterico
  • Acetyl-CoA sirve como un regulador alosterico de la piruvate dehydrogenase kinase (PDK). Regula a través de la relación de acetil-CoA versus CoA. El aumento de la concentración de acetil-CoA activa PDK.
  • Acetyl-CoA es también un activador alosterico de carboxilasa piruvato.

Mapa interactivo de rutas

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