Β-carbolina

β-Carbolina (9H-pirido[3,4-b]indol) representa la estructura química básica de más de un cien alcaloides y compuestos sintéticos. Los efectos de estas sustancias dependen de su respectivo sustituyente. Las β-carbolinas naturales influyen principalmente en las funciones cerebrales, pero también pueden presentar efectos antioxidantes. Recientemente se ha demostrado que los derivados de β-carbolina diseñados sintéticamente tienen propiedades neuroprotectoras, de mejora cognitiva y anticancerígenas.

Farmacología

Los efectos farmacológicos de las β-carbolinas específicas dependen de sus sustituyentes. Por ejemplo, la β-carbolina harmina natural tiene sustituyentes en las posiciones 7 y 1. Por lo tanto, actúa como un inhibidor selectivo de la proteína quinasa DYRK1A, una molécula necesaria para el desarrollo neurológico. También exhibe varios efectos similares a los antidepresivos en ratas al interactuar con el receptor de serotonina 2A. Además, aumenta los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el hipocampo de rata. Un nivel reducido de BDNF se ha asociado con depresión mayor en humanos. El efecto antidepresivo de la harmina también podría deberse a su función como inhibidor de la MAO-A al reducir la degradación de la serotonina y la noradrenalina.

Un derivado sintético, la 9-metil-β-carbolina, ha demostrado efectos neuroprotectores que incluyen una mayor expresión de factores neurotróficos y una mayor actividad de la cadena respiratoria. También se ha demostrado que este derivado mejora la función cognitiva, aumenta el recuento de neuronas dopaminérgicas y facilita la proliferación sináptica y dendrítica. También mostró efectos terapéuticos en modelos animales para la enfermedad de Parkinson y otros procesos neurodegenerativos.

Sin embargo, las β-carbolinas con sustituyentes en la posición 3 reducen el efecto de las benzodiazepinas sobre los receptores GABA-A y, por lo tanto, pueden tener efectos convulsivos, ansiogénicos y de mejora de la memoria. Además, la 3-hidroximetil-beta-carbolina bloquea el efecto promotor del sueño del flurazepam en roedores y, por sí sola, puede disminuir el sueño de forma dosis-dependiente. Otro derivado, el metil-β-carbolina-3-carboxilato, estimula el aprendizaje y la memoria en dosis bajas, pero puede provocar ansiedad y convulsiones en dosis altas. Con la modificación en la posición 9 se han observado efectos positivos similares para el aprendizaje y la memoria sin promover ansiedad o convulsiones.

Los derivados de β-carbolina también mejoran la producción del antibiótico reveromicina A en "Streptomyces" especies. Específicamente, la expresión de genes biosintéticos se ve facilitada por la unión de la β-carbolina a un gran regulador de unión a ATP de la familia LuxR.

También Lactobacillus spp. secreta una β-carbolina (1-acetil-β-carbolina) que impide que el hongo patógeno Candida albicans cambie a una forma de crecimiento más virulenta (transición de levadura a filamento). De este modo, la β-carbolina revierte los desequilibrios en la composición del microbioma que causan patologías que van desde la candidiasis vaginal hasta la sepsis por hongos.

Dado que las β-carbolinas también interactúan con varias moléculas relacionadas con el cáncer, como el ADN, enzimas (GPX4, quinasas, etc.) y proteínas (ABCG2/BRCP1, etc.), también se analizan como posibles agentes anticancerígenos.

Estudios exploratorios en humanos para el uso médico de las β-carbolinas

El extracto de liana Banisteriopsis caapi ha sido utilizado por las tribus del Amazonas como enteógeno y fue descrito como alucinógeno a mediados del siglo XIX. A principios del siglo XX, los farmacéuticos europeos identificaron la harmina como sustancia activa. Este descubrimiento estimuló el interés por investigar más a fondo su potencial como medicamento. Por ejemplo, Louis Lewin, un destacado farmacólogo, demostró un beneficio espectacular en los trastornos neurológicos después de las inyecciones de B. caapi en pacientes con parkinsonismo postencefalítico. En 1930, había consenso general en que la hipocinesia, el babeo, el estado de ánimo y, a veces, la rigidez mejoraban con el tratamiento con harmina. En total, en las décadas de 1920 y 1930 se publicaron 25 estudios sobre pacientes con enfermedad de Parkinson y parkinsonismo postencefalítico. Los efectos farmacológicos de la harmina se han atribuido principalmente a sus propiedades inhibidoras de la monoaminooxidasa central (MAO). Estudios in vivo y en roedores han demostrado que los extractos de Banisteriopsis caapi y también de Peganum harmala provocan la liberación de dopamina en el cuerpo estriatal. Además, la harmina favorece la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas en ratones tratados con MPTP. Dado que la harmina también antagoniza los receptores de N-metil-d-aspartato (NMDA), algunos investigadores atribuyeron especulativamente la rápida mejoría en pacientes con enfermedad de Parkinson a estos efectos antiglutamatérgicos. Sin embargo, la aparición de los fármacos anticolinérgicos sintéticos en aquella época supuso el abandono total de la harmina.

Estructura

Las β-carbolinas pertenecen al grupo de los alcaloides indol y consisten en un anillo de piridina fusionado a un esqueleto de indol. La estructura de la β-carbolina es similar a la de la triptamina, con la cadena de etilamina reconectada al anillo de indol mediante un átomo de carbono adicional, para producir una estructura de tres anillos. Se cree que la biosíntesis de β-carbolinas sigue esta ruta a partir de triptaminas análogas. En el tercer anillo son posibles diferentes niveles de saturación, que se indican aquí en la fórmula estructural coloreando los dobles enlaces opcionales de rojo y azul:

Ejemplos de β-carbolinas

Algunas de las β-carbolinas más importantes se tabulan por estructura a continuación. Sus estructuras pueden contener los enlaces antes mencionados marcados en rojo o azul.

Nombre corto	R1	R6	R7	R9	Estructura
β-Carbolina	H	H	H	H
Pinoline	H	OCH3	H	H
Harmane	CH3	H	H	H
Harmine	CH3	H	OCH3	H
Harmaline	CH3	H	OCH3	H
Harmalol	CH3	H	Oh.	H
Tetrahidroharmine	CH3	H	OCH3	H
9-Metil-β-carboline	H	H	H	CH3
3-Carboxy-Tetrahidrononharman	H / CH3 / COOH	H	H	H

Ocurrencia natural

Los alcaloides β-carbolina están muy extendidos en procariotas, plantas y animales. Algunas β-carbolinas, en particular las tetrahidro-β-carbolinas, pueden formarse naturalmente en las plantas y en el cuerpo humano con triptófano, serotonina y triptamina como precursores.

• En total, se sabe que ocho familias de plantas expresan 64 tipos diferentes de alcaloides β-carbolina. Por ejemplo, la β-carbolines harmine, harmaline y tetrahidroharmine son componentes de la liana Banisteriopsis caapi y jugar un papel fundamental en la farmacología del fármaco psicodélico indígena ayahuasca. Además, las semillas de Peganum harmala (Syrian Rue) contienen entre 0,16% y 5,9% alcaloides β-carbolina (por peso seco).
• A specific group of β-carboline derivatives, termed eudistomins, were extracted from ascidians (marine tunicates of the family Ascidiacea) tales como Ritterella sigillinoides, Lissoclinum frágil o Pseudodistoma aureum.
• La nostocarbolina estaba aislada del cyanobacterium de agua dulce.
• Las β-carbolinas totalmente aromáticas también ocurren en muchos alimentos, sin embargo en concentraciones inferiores. Las cantidades más altas se han detectado en café, pasas, pescados bien hechos y carnes. Fumar es otra fuente de β-carbolinas totalmente aromáticas con niveles de hasta miles de μg por fumador cada día.
• β-Carbolines también se han encontrado en la cutícula de escorpiones, causando su piel a fluorescencia sobre la exposición a la luz ultravioleta en ciertas longitudes de onda (por ejemplo, la luz negra).