Vitamina A

A vitamina A é uma vitamina solúvel em gordura e um nutriente essencial para os animais. O termo "vitamina A" abrange um grupo de compostos orgânicos quimicamente relacionados que inclui retinol, retinal (também conhecido como retinaldeído), ácido retinóico e vários carotenóides provitamínicos (precursores), mais notavelmente beta-caroteno. A vitamina A tem múltiplas funções: é essencial para o desenvolvimento e crescimento embrionário, para a manutenção do sistema imunológico e para a visão, onde se combina com a proteína opsina para formar a rodopsina – a molécula absorvente de luz necessária tanto para condições de pouca luz (escotópica). visão) e visão de cores.

A vitamina A ocorre em duas formas principais nos alimentos: A) retinol, encontrado em alimentos de origem animal, seja como retinol ou ligado a um ácido graxo para se tornar um éster de retinila, e B) os carotenóides alfa-caroteno, β- caroteno, gama-caroteno e xantofila beta-criptoxantina (todos contendo anéis β-ionona) que funcionam como pró-vitamina A em animais herbívoros e onívoros que possuem as enzimas que clivam e convertem carotenóides pró-vitamínicos em retinal e depois em retinol. Algumas espécies carnívoras não possuem esta enzima. Os demais carotenóides não possuem atividade vitamínica.

O retinol dietético é absorvido pelo trato digestivo por meio de difusão passiva. Ao contrário do retinol, o β-caroteno é absorvido pelos enterócitos pelo receptor B1 (SCARB1), transportador de membrana, que é regulado positivamente em tempos de deficiência de vitamina A. O armazenamento de retinol ocorre em gotículas lipídicas no fígado. Uma elevada capacidade de armazenamento a longo prazo de retinol significa que humanos bem nutridos podem passar meses com uma dieta deficiente em vitamina A e β-caroteno, enquanto mantêm os níveis sanguíneos na faixa normal. Somente quando os estoques do fígado estiverem quase esgotados é que aparecerão sinais e sintomas de deficiência. O retinol é convertido reversivelmente em retinal e depois irreversivelmente em ácido retinóico, que ativa centenas de genes.

A deficiência de vitamina A é comum nos países em desenvolvimento, especialmente na África Subsaariana e no Sudeste Asiático. A deficiência pode ocorrer em qualquer idade, mas é mais comum em crianças em idade pré-escolar e mulheres grávidas, estas últimas devido à necessidade de transferir retinol para o feto. Estima-se que a deficiência de vitamina A afecte aproximadamente um terço das crianças com menos de cinco anos de idade em todo o mundo, resultando em centenas de milhares de casos de cegueira e mortes por doenças infantis devido a falhas do sistema imunitário. A cegueira noturna reversível é um indicador precoce de baixo nível de vitamina A. O retinol plasmático é usado como biomarcador para confirmar a deficiência de vitamina A. O retinol do leite materno pode indicar uma deficiência em mães que amamentam. Nenhuma destas medidas indica o estado das reservas hepáticas.

A União Europeia e vários países estabeleceram recomendações para a ingestão alimentar e limites máximos para uma ingestão segura. A toxicidade da vitamina A, também conhecida como hipervitaminose A, ocorre quando há muita vitamina A acumulada no corpo. Os sintomas podem incluir efeitos no sistema nervoso, anomalias hepáticas, fadiga, fraqueza muscular, alterações ósseas e cutâneas e outros. Os efeitos adversos da toxicidade aguda e crônica são revertidos após a interrupção do consumo de suplementos em altas doses.

Definição

A vitamina A é uma vitamina solúvel em gordura, uma categoria que também inclui as vitaminas D, E e K. A vitamina abrange vários compostos ou metabólitos naturais quimicamente relacionados, ou seja, vitâmeros, todos contendo um anel β-ionona. A principal forma dietética é o retinol, que pode ter uma molécula de ácido graxo ligada, criando um éster retinílico, quando armazenado no fígado. O retinol – a forma de transporte e armazenamento da vitamina A – é interconversível com o retinal, catalisado em retinal pelas retinol desidrogenases e de volta ao retinol pelas retinaldeído redutases.

retinal + NADPH + H⁺ Retinol de torre + NADP⁺

retinol + NAD⁺ Retinal + NADH + H⁺

Retinal, (também conhecido como retinaldeído) pode ser irreversivelmente convertido em ácido all-trans-retinóico pela ação da retinal desidrogenase

retinal + NAD⁺ + H₂O → ácido retinoico + NADH + H⁺

O ácido retinóico difunde-se no núcleo da célula, onde regula mais de 500 genes, ligando-se diretamente aos alvos genéticos através de receptores de ácido retinóico.

Além do retinol, do retinal e do ácido retinóico, existem carotenóides de origem vegetal, fúngica ou bacteriana que podem ser metabolizados em retinol e, portanto, são vitameros de vitamina A.

Existem também os chamados retinóides de 2ª, 3ª e 4ª geração que não são considerados vitameros de vitamina A porque não podem ser convertidos em retinol, retinal ou ácido all-trans-retinóico. Alguns são medicamentos prescritos, orais ou tópicos, para diversas indicações. Exemplos são etretinato, acitretina, adapaleno, bexaroteno, tazaroteno e trifaroteno.

Absorção, metabolismo e excreção

Ésteres de retinila de alimentos de origem animal (ou sintetizados para suplementos dietéticos para humanos e animais domesticados) são influenciados por hidrolases de ésteres de retinila no lúmen do intestino delgado para liberar retinol livre. O retinol entra nas células absortivas intestinais por difusão passiva. A eficiência de absorção está na faixa de 70 a 90%. Os seres humanos correm risco de toxicidade aguda ou crônica da vitamina A porque não existem mecanismos para suprimir a absorção ou excretar o excesso na urina. Dentro da célula, o retinol está ligado à proteína 2 de ligação ao retinol (RBP2). É então reesterificado enzimaticamente pela ação da lecitina retinol aciltransferase e incorporado em quilomícrons que são secretados no sistema linfático.

Ao contrário do retinol, o β-caroteno é absorvido pelos enterócitos pelo receptor B1 do transportador de membrana (SCARB1). A proteína é regulada positivamente em tempos de deficiência de vitamina A. Se o status da vitamina A estiver na faixa normal, o SCARB1 é regulado negativamente, reduzindo a absorção. Também regulada negativamente está a enzima beta-caroteno 15,15'-dioxigenase (anteriormente conhecida como beta-caroteno 15,15'-monooxigenase) codificada pelo gene BCMO1, responsável pela clivagem simétrica do β-caroteno em retinal. O β-caroteno absorvido é incorporado como tal em quilomícrons ou primeiro convertido em retinal e depois em retinol, ligado a RBP2. Após uma refeição, cerca de dois terços dos quilomícrons são absorvidos pelo fígado e o restante é entregue aos tecidos periféricos. Os tecidos periféricos também podem converter o β-caroteno dos quilomícrons em retinol.

A capacidade de armazenar retinol no fígado significa que humanos bem nutridos podem passar meses com uma dieta deficiente em vitamina A sem manifestar sinais e sintomas de deficiência. Dois tipos de células hepáticas são responsáveis pelo armazenamento e liberação: hepatócitos e células estreladas hepáticas (HSCs). Os hepatócitos absorvem os quilomícrons ricos em lipídios, ligam o retinol à proteína 4 de ligação ao retinol (RBP4) e transferem o retinol-RBP4 para HSCs para armazenamento em gotículas lipídicas como ésteres de retinil. A mobilização reverte o processo: a retinil éster hidrolase libera retinol livre que é transferido para os hepatócitos, ligado ao RBP4 e colocado na circulação sanguínea. Exceto após uma refeição ou quando o consumo de grandes quantidades excede a capacidade de armazenamento do fígado, mais de 95% do retinol em circulação está ligado ao RBP4.

Carnívoros

Carnívoros estritos administram a vitamina A de maneira diferente dos onívoros e herbívoros. Os carnívoros são mais tolerantes à ingestão elevada de retinol porque essas espécies têm a capacidade de excretar retinol e ésteres de retinil na urina. Os carnívoros também têm a capacidade de armazenar mais no fígado, devido a uma maior proporção de HSCs do fígado para hepatócitos em comparação com onívoros e herbívoros. Para humanos, o conteúdo do fígado pode variar de 20 a 30 μg/grama de peso úmido. Notoriamente, o fígado de urso polar é extremamente tóxico para os humanos porque o conteúdo foi relatado na faixa de 2.215 a 10.400 μg/g de peso úmido. Conforme observado, em humanos, o retinol circula ligado ao RBP4. Os carnívoros mantêm o R-RBP4 dentro de uma faixa restrita, ao mesmo tempo que possuem ésteres de retinila em circulação. O retinol ligado é entregue às células enquanto os ésteres são excretados na urina. Em geral, as espécies carnívoras são conversores fracos de carotenóides contendo ionona, e os carnívoros puros, como os felídeos (gatos), carecem inteiramente da enzima de clivagem. Eles devem ter retinol ou ésteres de retinil em sua dieta.

Herbívoros

Os herbívoros consomem carotenóides contendo ionona e os convertem em retinal. Algumas espécies, incluindo bovinos e cavalos, possuem quantidades mensuráveis de beta-caroteno circulando no sangue e armazenadas na gordura corporal, criando células de gordura amarela. A maioria das espécies possui gordura branca e nenhum beta-caroteno em circulação.

Ativação e excreção

No fígado e nos tecidos periféricos de humanos, o retinol é reversivelmente convertido em retinal pela ação das álcool desidrogenases, que também são responsáveis pela conversão do etanol em acetaldeído. A retina é irreversivelmente oxidada em ácido retinóico (AR) pela ação das aldeído desidrogenases. RA regula a ativação ou desativação de genes. A degradação oxidativa da AR é induzida pela AR - a sua presença desencadeia a sua remoção, criando um sinal de transcrição genética de ação curta. Esta desativação é mediada por um sistema enzimático do citocromo P450 (CYP), especificamente as enzimas CYP26A1, CYP26B1 e CYP26C1. CYP26A1 é a forma predominante no fígado humano; todos os outros tecidos humanos adultos continham níveis mais elevados de CYP26B1. O CYP26C1 é expresso principalmente durante o desenvolvimento embrionário. Todos os três convertem o ácido retinóico em 4-oxo-RA, 4-OH-RA e 18-OH-RA. O ácido glucurônico forma conjugados de glicuronídeo solúveis em água com os metabólitos oxidados, que são então excretados na urina e nas fezes.

Funções metabólicas

Além da visão, as funções metabólicas da vitamina A são mediadas pelo ácido totalmente trans-retinóico (AR). A formação de AR a partir da retina é irreversível. Para evitar o acúmulo de AR, ele é oxidado e eliminado rapidamente, ou seja, tem meia-vida curta. Três citocromos catalisam a oxidação do ácido retinóico. Os genes para Cyp26A1, Cyp26B1 e Cyp26C1 são induzidos por altos níveis de AR, proporcionando um ciclo de feedback autorregulado.

Visão e saúde ocular

O status de vitamina A envolve a saúde ocular por meio de duas funções distintas. A retina é um fator essencial nos bastonetes e nos cones da retina que respondem à exposição à luz, enviando sinais nervosos ao cérebro. Um sinal precoce de deficiência de vitamina A é a cegueira noturna. A vitamina A na forma de ácido retinóico é essencial para as funções normais das células epiteliais. A deficiência grave de vitamina A, comum em bebês e crianças pequenas no sudeste da Ásia, causa xeroftalmia caracterizada por ressecamento do epitélio conjuntival e da córnea. Se não for tratada, a xeroftalmia progride para ulceração da córnea e cegueira.

Visão

O papel da vitamina A no ciclo visual está especificamente relacionado ao composto da retina. O retinol é convertido pela enzima RPE65 dentro do epitélio pigmentar da retina em 11-cis-retinal. Dentro do olho, o 11-cis-retinal está ligado à proteína opsina para formar rodopsina nas células bastonetes e iodopsina nas células cone. À medida que a luz entra no olho, o 11-cis-retinal é isomerizado na forma all-trans. O all-trans-retinal dissocia-se da opsina em uma série de etapas chamadas foto-branqueamento. Essa isomerização induz um sinal nervoso ao longo do nervo óptico até o centro visual do cérebro. Após a separação da opsina, o all-trans-retinal é reciclado e convertido novamente na forma 11-cis-retinal por uma série de reações enzimáticas, que então completa o ciclo. ligando-se à opsina para reformar a rodopsina na retina. Além disso, parte do all-trans-retinal pode ser convertida na forma all-trans-retinol e depois transportada com uma proteína interfotorreceptora de ligação ao retinol para o epitélio pigmentado da retina. células. A esterificação adicional em ésteres de all-trans-retinil permite o armazenamento de all-trans-retinol dentro das células epiteliais pigmentares para ser reutilizado quando necessário. É por esta razão que a deficiência de vitamina A inibirá a reforma da rodopsina e levará a um dos primeiros sintomas, a cegueira noturna.

Cegueira noturna

A deficiência de vitamina A (DVA) causada pela cegueira noturna é uma dificuldade reversível para os olhos se ajustarem à luz fraca. É comum em crianças pequenas com dieta inadequada em retinol e beta-caroteno. Um processo denominado adaptação ao escuro normalmente causa um aumento na quantidade de fotopigmentos em resposta a baixos níveis de iluminação. Isso aumenta a sensibilidade à luz em até 100.000 vezes em comparação com as condições normais de luz do dia. Uma melhoria significativa na visão noturna ocorre em dez minutos, mas o processo pode levar até duas horas para atingir o efeito máximo. As pessoas que esperavam trabalhar em um ambiente escuro usavam óculos de proteção vermelhos ou estavam em um ambiente de luz vermelha para não reverter a adaptação porque a luz vermelha não esgota a rodopsina em comparação com o que ocorre com a luz amarela ou verde.

Xeroftalmia e cegueira infantil

A xeroftalmia, causada por uma grave deficiência de vitamina A, é descrita pela secura patológica do epitélio conjuntival e da córnea. A conjuntiva fica seca, espessa e enrugada. Indicativo é o aparecimento de manchas de Bitot, que são aglomerados de restos de queratina que se acumulam no interior da conjuntiva. Se não for tratada, a xeroftalmia pode causar síndrome do olho seco, ulceração da córnea e, finalmente, cegueira como resultado de danos na córnea e na retina. Embora a xeroftalmia seja um problema relacionado aos olhos, a prevenção (e a reversão) são funções do ácido retinóico que foi sintetizado a partir do retinal, em vez do ciclo 11-cis-retinal para rodopsina.

Em todo o sudeste da Ásia, estima-se que mais de metade das crianças com menos de seis anos têm deficiência subclínica de vitamina A e cegueira nocturna, sendo a progressão para a xeroftalmia a principal causa de cegueira infantil evitável. As estimativas são de que a cada ano ocorrem 350.000 casos de cegueira infantil devido à deficiência de vitamina A. As causas são a deficiência de vitamina A durante a gravidez, seguida de baixa transferência de vitamina A durante a lactação e dietas para bebês/crianças pobres em vitamina A ou beta-caroteno. A prevalência de crianças em idade pré-escolar que são cegas devido à deficiência de vitamina A é inferior ao esperado pela incidência de novos casos apenas porque a deficiência de vitamina A na infância aumenta significativamente a mortalidade por todas as causas.

De acordo com uma revisão Cochrane de 2017, a deficiência de vitamina A, usando retinol sérico inferior a 0,70 µmol/L como critério, é um grande problema de saúde pública que afeta cerca de 190 milhões de crianças menores de cinco anos de idade em regiões de baixa e média idade. países de rendimento, principalmente na África Subsariana e no Sudeste Asiático. Em vez de ou em combinação com programas de fortificação de alimentos, muitos países implementaram programas de saúde pública nos quais as crianças recebem periodicamente doses orais muito grandes de vitamina A sintética, geralmente palmitato de retinol, como forma de prevenir e tratar DVA. As doses foram de 50.000 a 100.000 UI (unidades internacionais) para crianças de 6 a 11 meses e de 100.000 a 200.000 UI para crianças de 12 meses a cinco anos, esta última normalmente a cada quatro a seis meses. Além de uma redução de 24% na mortalidade por todas as causas, foram relatados resultados relacionados aos olhos. A prevalência de manchas de Bitot no acompanhamento foi reduzida em 58%, a cegueira noturna em 68% e a xeroftalmia em 69%.

Regulação genética

O AR regula a transcrição genética ligando-se a receptores nucleares conhecidos como receptores de ácido retinóico (RARs; RARα, RARβ, RARγ) que estão ligados ao DNA como heterodímeros com retinóide "X" receptores (RXRs; RXRα, RXRβ, RXRγ). RARs e RXRs devem dimerizar antes de se ligarem ao DNA. A expressão de mais de 500 genes responde ao ácido retinóico. O processo é que os heterodímeros RAR-RXR reconhecem elementos de resposta ao ácido retinóico no DNA. Os receptores sofrem uma mudança conformacional que faz com que os co-repressores se dissociem dos receptores. Os coativadores podem então ligar-se ao complexo receptor, o que pode ajudar a soltar a estrutura da cromatina das histonas ou pode interagir com a maquinaria transcricional. Esta resposta regula positivamente ou negativamente a expressão de genes alvo, incluindo os genes que codificam os próprios receptores. Para evitar o acúmulo excessivo de AR, ela deve ser metabolizada e eliminada. Três citocromos (Cyp26A1, Cyp26B1 Cyp26C1) catalisam a oxidação da AR. Os genes para estas proteínas são induzidos por altas concentrações de AR, proporcionando assim um mecanismo de feedback regulatório.

Embriologia

Em cordados vertebrados e invertebrados, a AR tem um papel fundamental durante o desenvolvimento. A alteração dos níveis de sinalização endógena da AR durante o início da embriologia, tanto muito baixos quanto muito altos, leva a defeitos congênitos, incluindo defeitos vasculares e cardiovasculares congênitos. É digno de nota que o transtorno do espectro alcoólico fetal abrange anomalias congênitas, incluindo defeitos craniofaciais, auditivos e oculares, anomalias neurocomportamentais e deficiências mentais causadas pelo consumo materno de álcool durante a gravidez. Propõe-se que no embrião haja competição entre o acetaldeído, um metabólito do etanol, e o retinaldeído (retinal) pela atividade da aldeído desidrogenase, resultando em uma deficiência de ácido retenóico e atribuindo os defeitos congênitos à perda da ativação do gene ativado pela AR. Em apoio a esta teoria, os defeitos de desenvolvimento induzidos pelo etanol podem ser melhorados aumentando os níveis de retinol ou retinal. Quanto aos riscos de muita AR, os medicamentos prescritos tretinoína (ácido all-trans-retinóico) e isotretinoína (ácido 13-cis-retinóico), usados por via oral ou tópica para o tratamento da acne, vêm com advertências não deve ser usado por mulheres grávidas ou que estão pensando em engravidar, pois são conhecidos teratógenos humanos.

Funções imunológicas

A deficiência de vitamina A (DVA) tem sido associada ao comprometimento da resistência a doenças infecciosas. Nos países onde a DVA na primeira infância é comum, os programas de saúde pública de suplementação de vitamina A iniciados na década de 1980 demonstraram reduzir a incidência de diarreia e sarampo, e a mortalidade por todas as causas. A DVA também aumenta o risco de reação exagerada do sistema imunológico, levando à inflamação crônica no sistema intestinal, reações alérgicas mais fortes e doenças autoimunes.

Linfócitos e monócitos são tipos de glóbulos brancos do sistema imunológico. Os linfócitos incluem células assassinas naturais, que funcionam na imunidade inata, células T para imunidade celular adaptativa e células B para imunidade humoral adaptativa dirigida por anticorpos. Os monócitos se diferenciam em macrófagos e células dendríticas. Alguns linfócitos migram para o timo, onde se diferenciam em vários tipos de células T, em alguns casos referidas como células "assassinas" ou "ajudante" Células T e diferenciam-se ainda mais após deixarem o timo. Cada subtipo tem funções impulsionadas pelos tipos de citocinas secretadas e órgãos para os quais as células migram preferencialmente, também descritas como tráfico ou homing.

Revisões baseadas em pesquisas in vitro e em animais descrevem o papel do ácido retinóico (AR) no sistema imunológico. A AR desencadeia receptores na medula óssea, resultando na geração de novos glóbulos brancos. A AR regula a proliferação e diferenciação dos glóbulos brancos, o movimento direcionado das células T para o sistema intestinal e a regulação positiva e negativa da função dos linfócitos. Se a AR for adequada, o subtipo de células T auxiliares Th1 é suprimido e os subtipos Th2, Th17 e iTreg (para reguladores) são induzidos. As células dendríticas localizadas no tecido intestinal possuem enzimas que convertem o retinal em ácido todo-trans-retinóico, para ser captado pelos receptores de ácido retinóico nos linfócitos. O processo desencadeia a expressão genética que faz com que os tipos de células T Th2, Th17 e iTreg se movam e fixem residência nos gânglios linfáticos mesentéricos e nas placas de Peyer, respectivamente fora e na parede interna do intestino delgado. O efeito líquido é uma regulação negativa da atividade imunológica, vista como tolerância a alérgenos alimentares e tolerância a bactérias residentes e outros organismos no microbioma do intestino grosso. Num estado de deficiência de vitamina A, a imunidade inata fica comprometida e predominam as células Th1 pró-inflamatórias.

Pele

As deficiências de vitamina A têm sido associadas a um aumento da suscetibilidade a infecções e inflamações da pele. A vitamina A parece modular a resposta imune inata e mantém a homeostase dos tecidos epiteliais e da mucosa através do seu metabólito, o ácido retinóico (AR). Como parte do sistema imunológico inato, os receptores toll-like nas células da pele respondem a patógenos e danos celulares induzindo uma resposta imune pró-inflamatória que inclui aumento da produção de AR. O epitélio da pele encontra bactérias, fungos e vírus. Os queratinócitos da camada epidérmica da pele produzem e secretam peptídeos antimicrobianos (AMPs). A produção de AMPs resistina e catelicidina é promovida pela AR.

Unidades de medida

Como alguns carotenóides podem ser convertidos em vitamina A, foram feitas tentativas para determinar quanto deles na dieta é equivalente a uma determinada quantidade de retinol, para que possam ser feitas comparações dos benefícios de diferentes alimentos. A situação pode ser confusa porque as equivalências aceitas mudaram ao longo do tempo

Durante muitos anos, foi utilizado um sistema de equivalências em que uma unidade internacional (UI) era igual a 0,3 μg de retinol (~1 nmol), 0,6 μg de β-caroteno ou 1,2 μg de outros carotenóides provitamina-A.. Esta relação foi alternativamente expressa pelo equivalente de retinol (RE): um RE correspondia a 1 μg de retinol, a 2 μg de β-caroteno dissolvido em óleo, a 6 μg de β-caroteno em alimentos e a 12 μg de α-caroteno, γ-caroteno ou β-criptoxantina nos alimentos.

Pesquisas mais recentes mostraram que a absorção de carotenóides pró-vitamina A é apenas metade da que se pensava anteriormente. Como resultado, em 2001, o Instituto de Medicina dos EUA recomendou uma nova unidade, o equivalente de atividade do retinol (RAE). Cada μg RAE corresponde a 1 μg de retinol, 2 μg de β-caroteno em óleo, 12 μg de ácido "dietético" beta-caroteno, ou 24 μg dos três outros carotenóides provitamina-A da dieta.

Substância e seu ambiente químico (por 1 μg)	IU (1989)	μg REFERÊNCIA (1989)	μg RAE (2001)
Retinol	3.33	1	1
beta-Caroteno, dissolvido em óleo	1.6.7	1/2-2001	1/2-2001
beta-Caroteno, dieta comum	1.6.7	1/6	1/12
alfa-caroteno, dieta comum gamma-Caroteno, dieta comum beta-Cryptoxanthin, dieta comum	0,803	1/12	1/24

Modelos animais demonstraram que na parede celular do enterócito, o β-caroteno é captado pelo receptor de proteína transportadora de membrana classe B, tipo 1 (SCARB1). O β-caroteno absorvido é convertido em retinal e depois em retinol. A primeira etapa do processo de conversão consiste em uma molécula de β-caroteno clivada pela enzima β-caroteno-15, 15'-monooxigenase, que em humanos e outras espécies de mamíferos é codificada pelo gene BCM01, em duas moléculas de retinal. Quando o retinol plasmático está na faixa normal, a expressão gênica de SCARB1 e BC01 é suprimida, criando um ciclo de feedback que suprime a absorção e conversão de β-caroteno. A supressão da absorção não é completa, pois o receptor 36 não é regulado negativamente.

Recomendações dietéticas

A Academia Nacional de Medicina dos EUA atualizou as Ingestões Dietéticas de Referência (DRIs) em 2001 para vitamina A, que incluíam Dose Dietética Recomendada (RDAs). Para bebês de até 12 meses não havia informações suficientes para estabelecer uma RDA, então a Ingestão Adequada (IA) é mostrada. Quanto à segurança, também foram estabelecidos níveis superiores de ingestão toleráveis (ULs). Para ULs, os carotenóides não são adicionados ao calcular a ingestão total de vitamina A para avaliações de segurança.

Grupo de fase de vida		RDAs ou AIs dos EUA (μg RAE / dia)	EUA Limites superiores (μg/dia)
Crianças	0–6 meses	400 (AI)	600
	7–12 meses	500 (AI)	600
Crianças	1–3 anos	300	600
	4–8 anos	400	900
Homem	9–13 anos	600	1700
	14–18 anos	900	2800
	>19 anos	900	3000.
Mulheres	9–13 anos	600	1700
	14–18 anos	700	2800
	>19 anos	700	3000.
Gravidez	<19 anos	750	2800
	>19 anos	770	3000.
Lactação	<19 anos	1200	2800
	>19 anos	1300	3000.

A Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos (EFSA) refere-se ao conjunto colectivo de informações como Valores de Referência Dietética, com Ingestão de Referência da População (PRI) em vez de RDA, e Necessidades Médias em vez de EAR. AI e UL definiram o mesmo que nos Estados Unidos. Para mulheres e homens com 15 anos ou mais, os PRIs são fixados respectivamente em 650 e 750 μg ER/dia. O PRI para gravidez é 700 μg RE/dia, para lactação 1300/dia. Para crianças de 1 a 14 anos, os PRIs aumentam com a idade de 250 para 600 μg RE/dia. Esses PRIs são semelhantes aos RDAs dos EUA. A EFSA revisou a mesma questão de segurança que os Estados Unidos e definiu ULs em 800 para idades de 1 a 3 anos, 1.100 para idades de 4 a 6 anos, 1.500 para idades de 7 a 10 anos, 2.000 para idades de 11 a 14 anos, 2.600 para idades de 15 a 17 anos. e 3.000 μg/dia para maiores de 18 anos de vitamina A pré-formada, ou seja, sem incluir contribuições dietéticas de carotenóides.

Segurança

A toxicidade da vitamina A (hipervitaminose A) ocorre quando muita vitamina A se acumula no corpo. Provém do consumo de vitamina A pré-formada, mas não de carotenóides, uma vez que a conversão destes últimos em retinol é suprimida pela presença de retinol adequado.

Segurança do retinol

Há relatos históricos de hipervitaminose aguda de exploradores do Ártico que consumiram fígado de foca barbuda ou de urso polar, ambos fontes muito ricas de retinol armazenado, e também há relatos de casos de hipervitaminose aguda por consumo de fígado de peixe, mas fora isso não há risco de consumir muito através de alimentos comumente consumidos. Apenas o consumo de suplementos dietéticos contendo retinol pode resultar em toxicidade aguda ou crónica. A toxicidade aguda ocorre após doses únicas ou de curto prazo superiores a 150.000 μg. Os sintomas incluem visão turva, náusea, vômito, tontura e dor de cabeça dentro de 8 a 24 horas. Para crianças de 0 a 6 meses que receberam uma dose oral para prevenir o desenvolvimento de deficiência de vitamina A, o abaulamento da fontanela do crânio ficou evidente após 24 horas, geralmente resolvido em 72 horas. A toxicidade crônica pode ocorrer com o consumo prolongado de vitamina A em doses de 25.000 a 33.000 UI/dia durante vários meses. O consumo excessivo de álcool pode levar à toxicidade crônica em ingestões mais baixas. Os sintomas podem incluir efeitos no sistema nervoso, anomalias hepáticas, fadiga, fraqueza muscular, alterações ósseas e cutâneas e outros. Os efeitos adversos da toxicidade aguda e crônica são revertidos após a interrupção do consumo.

Em 2001, com o propósito de determinar ULs para adultos, o Instituto de Medicina dos EUA considerou três efeitos adversos primários e decidiu-se por dois: teratogenicidade, ou seja, causar defeitos congênitos, e anomalias hepáticas. A redução da densidade mineral óssea foi considerada, mas descartada porque as evidências humanas eram contraditórias. Durante a gravidez, especialmente durante o primeiro trimestre, o consumo de retinol em quantidades superiores a 4.500 μg/dia aumentou o risco de defeitos congênitos, mas não abaixo dessa quantidade, estabelecendo assim um "Nível de Efeito Adverso Não Observado" (NOAEL). Dada a qualidade das evidências dos ensaios clínicos, o NOAEL foi dividido por um fator de incerteza de 1,5 para definir o UL para mulheres em idade reprodutiva em 3.000 μg/dia de vitamina A pré-formada. 14.000 μg/dia. Dada a fraca qualidade da evidência clínica, foi utilizado um fator de incerteza de 5 e, com arredondamento, o UL foi fixado em 3.000 μg/dia. Apesar de um UL dos EUA definido em 3.000 μg, é possível comprar suplementos dietéticos de venda livre com 7.500 μg (25.000 UI), com uma declaração de cautela no rótulo: “Não se destina ao uso a longo prazo, a menos que sob supervisão médica”.."

Para crianças, os ULs foram extrapolados do valor do adulto, ajustado pelo peso corporal relativo. Para bebês, vários estudos de caso relataram efeitos adversos que incluem abaulamento das fontanelas, aumento da pressão intracraniana, perda de apetite, hiperirritabilidade e descamação da pele após ingestão crônica da ordem de 6.000 ou mais μg/dia. Dado o pequeno banco de dados, um fator de incerteza de 10 dividido no "Nível de efeito adverso mais baixo observado" (LOAEL) levou a um UL de 600 μg/dia.

Segurança do Β-caroteno

Nenhum efeito adverso além da carotenemia foi relatado pelo consumo de alimentos ricos em β-caroteno. A suplementação com β-caroteno não causa hipervitaminose A. Dois grandes ensaios clínicos (ATBC e CARET) foram conduzidos em fumantes de tabaco para verificar se anos de suplementação de β-caroteno a 20 ou 30 mg/dia em cápsulas cheias de óleo reduziriam o risco de câncer de pulmão. Estes ensaios foram implementados porque estudos observacionais relataram uma menor incidência de cancro do pulmão em fumadores de tabaco que tinham dietas ricas em β-caroteno. Inesperadamente, esta suplementação com altas doses de β-caroteno resultou em uma maior incidência de câncer de pulmão e de mortalidade total. Levando esta e outras evidências em consideração, o Instituto de Medicina dos EUA decidiu não estabelecer um Nível Superior Tolerável de Ingestão (UL) para o β-caroteno. A Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos, agindo em nome da União Europeia, também decidiu não estabelecer um UL para o β-caroteno.

Carotenose

A carotenodermia, também conhecida como carotenemia, é uma condição médica benigna e reversível em que um excesso de carotenóides na dieta resulta na descoloração alaranjada da camada mais externa da pele. Está associado a um alto valor de β-caroteno no sangue. Isso pode ocorrer após um ou dois meses de consumo de alimentos ricos em beta-caroteno, como cenoura, suco de cenoura, suco de tangerina, manga ou, na África, óleo de palma vermelho. Suplementos dietéticos de β-caroteno podem ter o mesmo efeito. A descoloração se estende às palmas das mãos e solas dos pés, mas não à parte branca dos olhos, o que ajuda a distinguir a doença da icterícia. O consumo superior a 30 mg/dia por um período prolongado foi confirmado como levando à carotenemia.

EUA rotulagem

Para fins de rotulagem de alimentos e suplementos dietéticos nos EUA, a quantidade em uma porção é expressa como uma porcentagem do valor diário (%DV). Para fins de rotulagem de vitamina A, 100% do valor diário foi estabelecido em 5.000 UI, mas foi revisado para 900 μg RAE em 27 de maio de 2016. Uma tabela dos valores diários antigos e novos para adultos é fornecida na Dose Diária de Referência.

Deficiência

Requisitos dos animais

Todas as espécies de vertebrados e cordados requerem vitamina A, seja como carotenóides dietéticos ou retinol pré-formado pelo consumo de outros animais. Deficiências foram relatadas em cães, gatos, pássaros, répteis e anfíbios criados em laboratório e de estimação, bem como em galinhas e perus criados comercialmente. Espécies herbívoras como cavalos, bovinos e ovinos podem obter β-caroteno suficiente de pastagens verdes para serem saudáveis, mas o conteúdo em pastagens secas devido à seca e feno armazenado por muito tempo pode ser muito baixo, levando à deficiência de vitamina A. Espécies onívoras e carnívoras, especialmente aquelas no topo da cadeia alimentar, podem acumular grandes quantidades de ésteres de retinil em seus fígados, ou então excretar ésteres de retinil na urina como forma de lidar com o excedente. Antes da era do retinol sintético, o óleo de fígado de bacalhau, rico em vitaminas A e D, era um suplemento dietético comumente consumido. Os invertebrados não podem sintetizar carotenóides ou retinol e, portanto, devem acumular estes nutrientes essenciais a partir do consumo de algas, plantas ou animais.

Usos médicos

Prevenir e tratar a deficiência

Síntese

Biossíntese

Pesquisa

Cérebro

Na história