Química computacional

Química computacional é um ramo da química que usa simulação de computador para auxiliar na resolução de problemas químicos. Ele usa métodos de química teórica, incorporados a programas de computador, para calcular as estruturas e propriedades de moléculas, grupos de moléculas e sólidos. É essencial porque, além de resultados relativamente recentes sobre o íon molecular de hidrogênio (cátion di-hidrogeno, veja as referências nele para mais detalhes), o problema quântico de muitos corpos não pode ser resolvido analiticamente, muito menos de forma fechada. Embora os resultados computacionais normalmente complementem as informações obtidas por experimentos químicos, eles podem, em alguns casos, prever fenômenos químicos até então não observados. É amplamente utilizado na concepção de novos medicamentos e materiais.

Exemplos de tais propriedades são estrutura (ou seja, as posições esperadas dos átomos constituintes), energias absolutas e relativas (interação), distribuições de densidade de carga eletrônica, dipolos e momentos multipolares superiores, frequências vibracionais, reatividade ou outras quantidades espectroscópicas, e seções transversais para colisão com outras partículas.

Os métodos utilizados abrangem situações estáticas e dinâmicas. Em todos os casos, o tempo do computador e outros recursos (como memória e espaço em disco) aumentam rapidamente com o tamanho do sistema em estudo. Esse sistema pode ser uma molécula, um grupo de moléculas ou um sólido. Os métodos de química computacional variam de muito aproximados a altamente precisos; o último geralmente é viável apenas para sistemas pequenos. Os métodos ab initio são baseados inteiramente na mecânica quântica e nas constantes físicas básicas. Outros métodos são chamados empíricos ou semi-empíricos porque usam parâmetros empíricos adicionais.

As abordagens ab initio e semi-empíricas envolvem aproximações. Estes vão desde formas simplificadas das equações de primeiros princípios que são mais fáceis ou mais rápidas de resolver, até aproximações que limitam o tamanho do sistema (por exemplo, condições periódicas de contorno), até aproximações fundamentais para as equações subjacentes que são necessárias para alcançar qualquer solução. para eles em tudo. Por exemplo, a maioria dos cálculos ab initio faz a aproximação de Born-Oppenheimer, que simplifica muito a equação subjacente de Schrödinger, assumindo que os núcleos permanecem no lugar durante o cálculo. Em princípio, os métodos ab initio eventualmente convergem para a solução exata das equações subjacentes à medida que o número de aproximações é reduzido. Na prática, no entanto, é impossível eliminar todas as aproximações e o erro residual inevitavelmente permanece. O objetivo da química computacional é minimizar esse erro residual enquanto mantém os cálculos tratáveis.

Em alguns casos, os detalhes da estrutura eletrônica são menos importantes do que o comportamento do espaço de fase de longo prazo das moléculas. Este é o caso em estudos conformacionais de proteínas e termodinâmica de ligação proteína-ligante. Aproximações clássicas para a superfície de energia potencial são usadas, normalmente com campos de força de mecânica molecular, pois são computacionalmente menos intensivos do que cálculos eletrônicos, para permitir simulações mais longas de dinâmica molecular. Além disso, a quimioinformática usa métodos ainda mais empíricos (e computacionalmente mais baratos), como o aprendizado de máquina baseado em propriedades físico-químicas. Um problema típico em quimioinformática é prever a afinidade de ligação de moléculas de drogas a um determinado alvo. Outros problemas incluem prever a especificidade de ligação, efeitos fora do alvo, toxicidade e propriedades farmacocinéticas.

História

Com base nas descobertas e teorias fundadoras da história da mecânica quântica, os primeiros cálculos teóricos em química foram os de Walter Heitler e Fritz London em 1927, usando a teoria da ligação de valência. Os livros que foram influentes no desenvolvimento inicial da química quântica computacional incluem Linus Pauling e E. Bright Wilson's 1935 Introduction to Quantum Mechanics - with Applications to Chemistry, Eyring, Walter e Kimball's;s 1944 Quantum Chemistry, Heitler's 1945 Elementary Wave Mechanics - with Applications to Quantum Chemistry, e mais tarde o livro didático de Coulson de 1952 Valence, cada um dos quais serviu como referência primária para os químicos nas décadas seguintes.

Com o desenvolvimento de tecnologia de computador eficiente na década de 1940, as soluções de equações de onda elaboradas para sistemas atômicos complexos começaram a ser um objetivo realizável. No início dos anos 1950, os primeiros cálculos orbitais atômicos semi-empíricos foram realizados. Os químicos teóricos tornaram-se grandes usuários dos primeiros computadores digitais. Um grande avanço veio com o artigo de 1951 em Reviews of Modern Physics de Clemens C. J. Roothaan em 1951, em grande parte sobre o "LCAO MO" abordagem (Linear Combination of Atomic Orbitals Molecular Orbitals), por muitos anos o segundo artigo mais citado naquela revista. Um relato muito detalhado de tal uso no Reino Unido é dado por Smith e Sutcliffe. Os primeiros cálculos do método ab initio Hartree-Fock em moléculas diatômicas foram realizados em 1956 no MIT, usando um conjunto básico de orbitais de Slater. Para moléculas diatômicas, um estudo sistemático usando um conjunto de base mínimo e o primeiro cálculo com um conjunto de base maior foram publicados por Ransil e Nesbet, respectivamente, em 1960. Os primeiros cálculos poliatômicos usando orbitais gaussianos foram realizados no final dos anos 1950. Os primeiros cálculos de interação de configuração foram realizados em Cambridge no computador EDSAC na década de 1950 usando orbitais gaussianos por Boys e colegas de trabalho. Em 1971, quando uma bibliografia de cálculos ab initio foi publicada, as maiores moléculas incluídas eram naftaleno e azuleno. Resumos de muitos desenvolvimentos anteriores na teoria ab initio foram publicados por Schaefer.

Em 1964, os cálculos do método de Hückel (usando um método de combinação linear simples de orbitais atômicos (LCAO) para determinar as energias de elétrons de orbitais moleculares de elétrons π em sistemas de hidrocarbonetos conjugados) de moléculas, variando em complexidade de butadieno e benzeno a ovaleno, foram gerados em computadores em Berkeley e Oxford. Esses métodos empíricos foram substituídos na década de 1960 por métodos semi-empíricos, como o CNDO.

No início da década de 1970, programas de computador ab initio eficientes, como ATMOL, Gaussian, IBMOL e POLYAYTOM, começaram a ser usados para acelerar cálculos ab initio de orbitais moleculares. Desses quatro programas, apenas o Gaussiano, agora amplamente expandido, ainda está em uso, mas muitos outros programas estão em uso. Ao mesmo tempo, os métodos da mecânica molecular, como o campo de força MM2, foram desenvolvidos, principalmente por Norman Allinger.

Uma das primeiras menções do termo química computacional pode ser encontrada no livro de 1970 Computers and Their Role in the Physical Sciences de Sidney Fernbach e Abraham Haskell Taub, onde afirmam "Parece, portanto, que a 'química computacional' pode finalmente ser cada vez mais uma realidade." Durante a década de 1970, métodos amplamente diferentes começaram a ser vistos como parte de uma nova disciplina emergente de química computacional. O Journal of Computational Chemistry foi publicado pela primeira vez em 1980.

A química computacional recebeu vários prêmios Nobel, principalmente em 1998 e 2013. Walter Kohn, "por seu desenvolvimento da teoria funcional da densidade", e John Pople, "por seu desenvolvimento de métodos computacionais em química quântica', recebeu o Prêmio Nobel de Química de 1998. Martin Karplus, Michael Levitt e Arieh Warshel receberam o Prêmio Nobel de Química de 2013 pelo "desenvolvimento de modelos multiescala para sistemas químicos complexos".

Campos de aplicação

O termo química teórica pode ser definido como uma descrição matemática da química, enquanto química computacional é geralmente usado quando um método matemático é suficientemente bem desenvolvido para que possa ser automatizado para implementação em um computador. Na química teórica, químicos, físicos e matemáticos desenvolvem algoritmos e programas de computador para prever propriedades atômicas e moleculares e caminhos de reação para reações químicas. Os químicos computacionais, em contraste, podem simplesmente aplicar programas de computador e metodologias existentes para questões químicas específicas.

A química computacional tem dois aspectos diferentes:

• Estudos computacionais, usados para encontrar um ponto de partida para uma síntese laboratorial ou para auxiliar na compreensão de dados experimentais, como a posição e a fonte de picos espectroscópicos.
• Estudos computacionais, usados para prever a possibilidade de até agora moléculas inteiramente desconhecidas ou para explorar mecanismos de reação não prontamente estudados através de experimentos.

Assim, a química computacional pode ajudar o químico experimental ou pode desafiá-lo a encontrar objetos químicos inteiramente novos.

Várias áreas principais podem ser distinguidas dentro da química computacional:

• A previsão da estrutura molecular das moléculas pelo uso da simulação de forças, ou métodos químicos quânticos mais precisos, para encontrar pontos estacionários na superfície da energia, pois a posição dos núcleos é variada.
• Armazenar e procurar dados sobre entidades químicas (ver bases de dados químicas).
• Identificar correlações entre estruturas químicas e propriedades (ver estrutura quantitativa - relação apropriada (QSPR) e estrutura quantitativa - relação de atividade (QSAR)).
• Abordagens computacionais para ajudar na síntese eficiente de compostos.
• Abordagens computacionais para projetar moléculas que interagem de maneiras específicas com outras moléculas (por exemplo, design de drogas e catálise).

Precisão

A química computacional não é uma descrição exata da química da vida real, pois nossos modelos matemáticos das leis físicas da natureza podem nos fornecer apenas uma aproximação. No entanto, a maioria dos fenômenos químicos pode ser descrita até certo ponto em um esquema computacional qualitativo ou quantitativo aproximado.

As moléculas consistem em núcleos e elétrons, então os métodos da mecânica quântica se aplicam. Químicos computacionais muitas vezes tentam resolver a equação de Schrödinger não relativística, com correções relativísticas adicionadas, embora algum progresso tenha sido feito na solução da equação de Dirac totalmente relativística. Em princípio, é possível resolver a equação de Schrödinger em sua forma dependente ou independente do tempo, conforme apropriado para o problema em questão; na prática, isso não é possível, exceto para sistemas muito pequenos. Portanto, um grande número de métodos aproximados se esforça para alcançar o melhor compromisso entre precisão e custo computacional.

A precisão sempre pode ser melhorada com maior custo computacional. Erros significativos podem se apresentar em modelos ab initio envolvendo muitos elétrons, devido ao custo computacional de métodos inclusivos da relativística completa. Isso complica o estudo de moléculas que interagem com átomos de alta unidade de massa atômica, como metais de transição e suas propriedades catalíticas. Os algoritmos atuais em química computacional podem calcular rotineiramente as propriedades de pequenas moléculas que contêm até cerca de 40 elétrons com erros para energias menores que alguns kJ/mol. Para geometrias, os comprimentos de ligação podem ser previstos em alguns picômetros e os ângulos de ligação em 0,5 graus. O tratamento de moléculas maiores que contêm algumas dezenas de átomos é tratável computacionalmente por métodos mais aproximados, como a teoria do funcional da densidade (DFT).

Existe alguma controvérsia dentro do campo se os últimos métodos são ou não suficientes para descrever reações químicas complexas, como as da bioquímica. Moléculas grandes podem ser estudadas por métodos aproximados semi-empíricos. Moléculas ainda maiores são tratadas por métodos de mecânica clássica que usam o que chamamos de mecânica molecular (MM). Nos métodos QM-MM, pequenas partes de grandes complexos são tratadas de forma quântica (QM) e o restante é tratado aproximadamente (MM).

Métodos

Uma fórmula molecular pode representar mais de um isômero molecular: um conjunto de isômeros. Cada isômero é um mínimo local na superfície de energia (chamada superfície de energia potencial) criada a partir da energia total (isto é, a energia eletrônica mais a energia de repulsão entre os núcleos) em função das coordenadas de todos os núcleos. Um ponto estacionário é uma geometria tal que a derivada da energia em relação a todos os deslocamentos dos núcleos é zero. Um mínimo local (de energia) é um ponto estacionário onde todos esses deslocamentos levam a um aumento de energia. O mínimo local mais baixo é chamado de mínimo global e corresponde ao isômero mais estável. Se houver uma mudança de coordenada específica que leve a uma diminuição na energia total em ambas as direções, o ponto estacionário é uma estrutura de transição e a coordenada é a coordenada de reação. Este processo de determinação de pontos estacionários é chamado de otimização de geometria.

A determinação da estrutura molecular por otimização de geometria tornou-se rotina somente depois que métodos eficientes para calcular as primeiras derivadas da energia em relação a todas as coordenadas atômicas se tornaram disponíveis. A avaliação das segundas derivadas relacionadas permite a previsão de frequências vibracionais se o movimento harmônico for estimado. Mais importante, permite a caracterização de pontos estacionários. As frequências estão relacionadas aos autovalores da matriz Hessiana, que contém segundas derivadas. Se os autovalores forem todos positivos, então as frequências são todas reais e o ponto estacionário é um mínimo local. Se um autovalor for negativo (isto é, uma frequência imaginária), então o ponto estacionário é uma estrutura de transição. Se mais de um autovalor for negativo, então o ponto estacionário é mais complexo e geralmente de pouco interesse. Quando um deles é encontrado, é necessário afastar a busca dele se o experimentador estiver procurando apenas por mínimos locais e estruturas de transição.

A energia total é determinada por soluções aproximadas da equação de Schrödinger dependente do tempo, geralmente sem termos relativísticos incluídos, e fazendo uso da aproximação de Born-Oppenheimer, que permite a separação de movimentos eletrônicos e nucleares, simplificando assim a equação de Schrödinger. Isso leva à avaliação da energia total como uma soma da energia eletrônica nas posições fixas dos núcleos e a energia de repulsão dos núcleos. Uma exceção notável são certas abordagens chamadas química quântica direta, que tratam elétrons e núcleos em pé de igualdade. Métodos funcionais de densidade e métodos semi-empíricos são variantes do tema principal. Para sistemas muito grandes, as energias totais relativas podem ser comparadas usando a mecânica molecular. As formas de determinar a energia total para prever estruturas moleculares são:

Métodos ab initio

Os programas usados em química computacional são baseados em vários métodos químicos quânticos diferentes que resolvem a equação molecular de Schrödinger associada ao hamiltoniano molecular. Métodos que não incluem nenhum parâmetro empírico ou semiempírico em suas equações - sendo derivados diretamente de princípios teóricos, sem inclusão de dados experimentais - são chamados de métodos ab initio. Isso não implica que a solução seja exata; todos eles são cálculos mecânicos quânticos aproximados. Isso significa que uma determinada aproximação é rigorosamente definida nos primeiros princípios (teoria quântica) e então resolvida dentro de uma margem de erro que é qualitativamente conhecida de antemão. Se métodos numéricos iterativos devem ser usados, o objetivo é iterar até que a precisão total da máquina seja obtida (o melhor possível com um comprimento de palavra finito no computador e dentro das aproximações matemáticas e/ou físicas feitas).

Diagrama ilustrando vários ab initio métodos de estrutura eletrônica em termos de energia. Os espaçamentos não são para escalar.

O tipo mais simples de cálculo de estrutura eletrônica ab initio é o método Hartree-Fock (HF), uma extensão da teoria orbital molecular, na qual a repulsão elétron-elétron correlacionada não é especificamente levada em consideração; apenas seu efeito médio é incluído no cálculo. À medida que o tamanho do conjunto de base aumenta, a energia e a função de onda tendem a um limite chamado limite de Hartree-Fock. Muitos tipos de cálculos (denominados métodos pós-Hartree-Fock) começam com um cálculo Hartree-Fock e, posteriormente, corrigem a repulsão elétron-elétron, também conhecida como correlação eletrônica. À medida que esses métodos são levados ao limite, eles se aproximam da solução exata da equação de Schrödinger não relativística. Para obter concordância exata com o experimento, é necessário incluir termos relativísticos e de órbita de spin, ambos muito mais importantes para átomos pesados. Em todas essas abordagens, juntamente com a escolha do método, é necessário escolher um conjunto de bases. Este é um conjunto de funções, geralmente centradas nos diferentes átomos da molécula, que são usadas para expandir os orbitais moleculares com a combinação linear de orbitais atômicos (LCAO) método de orbital molecular ansatz. Os métodos ab initio precisam definir um nível de teoria (o método) e um conjunto de bases.

A função de onda Hartree–Fock é uma configuração única ou determinante. Em alguns casos, particularmente para processos de quebra de ligação, isso é inadequado e várias configurações devem ser usadas. Aqui, os coeficientes das configurações e das funções de base são otimizados juntos.

A energia molecular total pode ser avaliada em função da geometria molecular; em outras palavras, a superfície de energia potencial. Tal superfície pode ser usada para dinâmica de reação. Os pontos estacionários da superfície levam a previsões de diferentes isômeros e das estruturas de transição para conversão entre isômeros, mas estes podem ser determinados sem o conhecimento total da superfície completa.

Um objetivo particularmente importante, chamado de termoquímica computacional, é calcular quantidades termoquímicas como a entalpia de formação com precisão química. A precisão química é a precisão necessária para fazer previsões químicas realistas e geralmente é considerada 1 kcal/mol ou 4 kJ/mol. Para alcançar essa precisão de forma econômica é necessário usar uma série de métodos pós-Hartree-Fock e combinar os resultados. Esses métodos são chamados de métodos compostos de química quântica.

Métodos funcionais de densidade

Os métodos da teoria funcional da densidade (DFT) são frequentemente considerados métodos ab initio para determinar a estrutura eletrônica molecular, embora muitos dos funcionais mais comuns usem parâmetros derivados de dados empíricos ou de mais cálculos complexos. Na DFT, a energia total é expressa em termos da densidade total de um elétron em vez da função de onda. Nesse tipo de cálculo, há um hamiltoniano aproximado e uma expressão aproximada para a densidade eletrônica total. Os métodos DFT podem ser muito precisos com pouco custo computacional. Alguns métodos combinam o funcional de troca de densidade funcional com o termo de troca Hartree-Fock e são denominados métodos funcionais híbridos.

Métodos semi-empíricos

Os métodos semi-empíricos de química quântica são baseados no formalismo do método Hartree-Fock, mas fazem muitas aproximações e obtêm alguns parâmetros de dados empíricos. Eles foram muito importantes na química computacional dos anos 60 aos anos 90, especialmente para o tratamento de grandes moléculas onde o método Hartree-Fock completo sem as aproximações era muito caro. O uso de parâmetros empíricos parece permitir alguma inclusão de efeitos de correlação nos métodos.

Métodos semi-empíricos primitivos foram projetados antes mesmo, onde a parte de dois elétrons do hamiltoniano não é explicitamente incluída. Para sistemas de elétrons π, este foi o método de Hückel proposto por Erich Hückel, e para todos os sistemas de elétrons de valência, o método de Hückel estendido proposto por Roald Hoffmann. Às vezes, os métodos de Hückel são referidos como "completamente empíricos" porque eles não derivam de um hamiltoniano. No entanto, o termo "métodos empíricos", ou "campos de força empíricos" é geralmente usado para descrever a Mecânica Molecular.

Mecânica molecular

Em muitos casos, grandes sistemas moleculares podem ser modelados com sucesso, evitando totalmente os cálculos da mecânica quântica. As simulações de mecânica molecular, por exemplo, usam uma expressão clássica para a energia de um composto, por exemplo, o oscilador harmônico. Todas as constantes que aparecem nas equações devem ser obtidas previamente a partir de dados experimentais ou cálculos ab initio.

O banco de dados de compostos usados para parametrização, ou seja, o conjunto resultante de parâmetros e funções é chamado de campo de força, é crucial para o sucesso dos cálculos de mecânica molecular. Espera-se que um campo de força parametrizado contra uma classe específica de moléculas, por exemplo, proteínas, só tenha relevância ao descrever outras moléculas da mesma classe.

Estes métodos podem ser aplicados a proteínas e outras grandes moléculas biológicas, e permitem estudos de aproximação e interação (docking) de potenciais moléculas de fármacos.

Métodos para sólidos

Métodos químicos computacionais podem ser aplicados a problemas de física do estado sólido. A estrutura eletrônica de um cristal é geralmente descrita por uma estrutura de bandas, que define as energias dos orbitais de elétrons para cada ponto na zona de Brillouin. Cálculos ab initio e semi-empíricos fornecem energias orbitais; portanto, eles podem ser aplicados a cálculos de estrutura de banda. Como é demorado calcular a energia de uma molécula, é ainda mais demorado calculá-la para toda a lista de pontos na zona de Brillouin.

Dinâmica química

Uma vez separadas as variáveis eletrônicas e nucleares (dentro da representação de Born-Oppenheimer), na abordagem dependente do tempo, o pacote de ondas correspondente aos graus de liberdade nucleares é propagado através do operador de evolução temporal (física) associado ao equação de Schrödinger dependente do tempo (para o hamiltoniano molecular completo). Na abordagem dependente de energia complementar, a equação de Schrödinger independente do tempo é resolvida usando o formalismo da teoria do espalhamento. O potencial que representa a interação interatômica é dado pelas superfícies de energia potencial. Em geral, as superfícies de energia potencial são acopladas por meio dos termos de acoplamento vibrônico.

Os métodos mais populares para propagação do pacote de ondas associado à geometria molecular são:

• a técnica do operador dividido,
• o Chebyshev (real) polinomial,
• o método Hartree multi-configuração dependente do tempo (MCTDH),
• o método semiclássico.

Dinâmica molecular

Dinâmica molecular (MD) usa mecânica quântica, mecânica molecular ou uma mistura de ambas para calcular forças que são usadas para resolver as leis de movimento de Newton para examinar o comportamento dependente do tempo dos sistemas. O resultado de uma simulação de dinâmica molecular é uma trajetória que descreve como a posição e a velocidade das partículas variam com o tempo. O ponto de fase de um sistema descrito pelas posições e momentos de todas as suas partículas em um ponto de tempo anterior determinará o próximo ponto de fase no tempo integrando as leis de movimento de Newton.

Monte Carlo

Monte Carlo (MC) gera configurações de um sistema fazendo mudanças aleatórias nas posições de suas partículas, juntamente com suas orientações e conformações quando apropriado. É um método de amostragem aleatória, que faz uso da chamada amostragem por importância. Os métodos de amostragem de importância são capazes de gerar estados de baixa energia, pois isso permite que as propriedades sejam calculadas com precisão. A energia potencial de cada configuração do sistema pode ser calculada, juntamente com os valores de outras propriedades, a partir das posições dos átomos.

Mecânica quântica/mecânica molecular (QM/MM)

QM/MM é um método híbrido que tenta combinar a precisão da mecânica quântica com a velocidade da mecânica molecular. É útil para simular moléculas muito grandes, como enzimas.

Interpretando funções de onda molecular

O modelo de átomos em moléculas (QTAIM) de Richard Bader foi desenvolvido para vincular efetivamente o modelo de mecânica quântica de uma molécula, como uma função de onda eletrônica, a conceitos quimicamente úteis, como átomos em moléculas, grupos funcionais, ligação, a teoria da Pares de Lewis e o modelo de ligação de valência. Bader demonstrou que esses conceitos químicos empiricamente úteis podem ser relacionados à topologia da distribuição de densidade de carga observável, seja medida ou calculada a partir de uma função de onda da mecânica quântica. A análise QTAIM de funções de onda moleculares é implementada, por exemplo, no pacote de software AIMAll.

Pacotes de software

Existem muitos pacotes de software de química computacional auto-suficientes. Alguns incluem muitos métodos que cobrem uma ampla gama, enquanto outros se concentram em uma faixa muito específica ou mesmo em um método. Detalhes da maioria deles podem ser encontrados em:

• Programas de modelagem biomolecular: proteínas, ácido nucleico.
• Programas de mecânica molecular.
• Química quântica e software de física de estado sólido suportando vários métodos.
• Software de design molecular
• Programas semi-empíricos.
• Programas de títulos de valência.

Revistas especializadas em química computacional

• Relatórios anuais em Química Computacional
• Química Computacional e Teórica
• Ciência do polímero computacional e teórico
• Computadores e química Engenharia
• Journal of Chemical Information and Modeling
• Journal of Chemical Information and Modeling
• Journal of Chemical Software
• Journal of Chemical Theory and Computation
• Jornal da Cheminformatics
• Revista de Química Computacional
• Journal of Computer Aided Chemistry
• Journal of Computer Chemistry Japão
• Journal of Computer-aided Molecular Design
• Revista de Química Teórica e Computacional
• Informática molecular
• Contas de Química Teórica