Piperidina

Piperidina é um composto orgânico com a fórmula molecular (CH₂)₅NH. Esta amina heterocíclica consiste em um anel de seis membros contendo cinco pontes metileno (–CH₂–) e uma ponte amina (–NH–). É um líquido incolor com odor descrito como desagradável e típico de aminas. O nome vem do nome do gênero Piper, que é a palavra latina para pimenta. Embora a piperidina seja um composto orgânico comum, ela é mais conhecida como um elemento estrutural representativo em muitos produtos farmacêuticos e alcalóides, como as solenopsinas de ocorrência natural.

Produção

A piperidina foi relatada pela primeira vez em 1850 pelo químico escocês Thomas Anderson e novamente, de forma independente, em 1852 pelo químico francês Auguste Cahours, que a nomeou. Ambos obtiveram piperidina pela reação de piperina com ácido nítrico.

Industrialmente, a piperidina é produzida pela hidrogenação da piridina, geralmente sobre um catalisador de dissulfeto de molibdênio:

C₅H. H. H.₅N + 3 H₂ → C₅H. H. H._10.NH

A piridina também pode ser reduzida a piperidina por meio de uma redução modificada de Birch usando sódio em etanol.

Ocorrência natural de piperidina e derivados

A própria piperidina foi obtida da pimenta-do-reino, da Psilocaulon absimile (Aizoaceae) e da Petrosimonia monandra.

O motivo estrutural da piperidina está presente em numerosos alcalóides naturais. Isso inclui a piperina, que dá à pimenta-do-reino seu sabor picante. Isso deu ao composto seu nome. Outros exemplos são a toxina da formiga de fogo solenopsina, o análogo da nicotina anabasina do tabaco de árvore (Nicotiana glauca), lobelina do tabaco indiano e o alcalóide tóxico coniina do veneno da cicuta, que foi usado para matar Sócrates..

Conformação

A piperidina prefere uma conformação de cadeira, semelhante ao ciclohexano. Ao contrário do ciclohexano, a piperidina tem duas conformações distinguíveis em cadeira: uma com a ligação N-H em posição axial e a outra em posição equatorial. Depois de muita controvérsia durante as décadas de 1950 a 1970, descobriu-se que a conformação equatorial era mais estável em 0,72 kcal/mol na fase gasosa. Em solventes apolares, uma faixa entre 0,2 e 0,6 kcal/mol foi estimada, mas em solventes polares o confôrmero axial pode ser mais estável. Os dois confôrmeros se interconvertem rapidamente por meio da inversão do nitrogênio; a barreira de ativação de energia livre para este processo, estimada em 6,1 kcal/mol, é substancialmente menor do que os 10,4 kcal/mol para inversão de anel. No caso de N-metilpiperidina, a conformação equatorial é preferida por 3,16 kcal/mol, que é muito maior que a preferência em metilciclohexano, 1,74 kcal/mol.

conformação axial	conformação equatorial

Reações

A piperidina é amplamente utilizada para converter cetonas em enaminas. As enaminas derivadas da piperidina são substratos na reação de alquilação da enamina de Stork.

Ao tratamento com hipoclorito de cálcio, a piperidina converte-se em N-cloropiperidina, uma cloramina com a fórmula C₅H₁₀NCl. A cloramina resultante sofre desidrohalogenação para produzir a imina cíclica.

Mudanças químicas de RMN

• 13C NMR: (CDCl3, ppm) 47, 27.2, 25.2
• 1H NMR: (CDCl₃2.79, 2.19, 1.51

Usos

A piperidina é usada como solvente e como base. O mesmo é verdadeiro para certos derivados: N-formilpiperidina é um solvente aprótico polar com melhor solubilidade de hidrocarbonetos do que outros solventes de amida, e 2,2,6,6-tetrametilpiperidina é uma base altamente impedida estereoquimicamente, útil por causa de sua baixa nucleofilicidade e alta solubilidade em solventes orgânicos.

Uma aplicação industrial significativa da piperidina é para a produção de dipiperidinil ditiuram tetrassulfeto, que é usado como um acelerador da vulcanização do enxofre da borracha.

Lista de medicamentos com piperidina

Minoxidil é um derivado piperidine amplamente utilizado para evitar a perda de cabelo.

A piperidina e seus derivados são blocos de construção onipresentes em produtos farmacêuticos e produtos químicos finos. A estrutura da piperidina é encontrada, por exemplo:

• Icaridin (repelente de insetos)
• SSRIs (inibidores seletivos de recaptação de serotonina)
  • Paroxetina
• Estimulantes e nootropics:
  • Metilfenida
  • Ethylphenidate
  • Pipradrol
  • O que é isso?
• Antagonistas do receptor da histamina 3 (H3)/agonistas inversos:
  • Pitolisante
• SERM (moduladores seletivos do receptor do estrogênio)
  • Raloxifeno
• Vasodilators
  • Minoxidagem
• Medicamentos antipsicóticos:
  • Goteridol
  • Haloperidol
  • Melperone
  • Mesoridazine
  • Risperidone
  • Thioridazine
• Opiáceos:
  • Dipipanone
  • Fentanyl e análogos
  • Loperação
  • Pethidine (meperidina)
  • Proibição
• Arylcyclohexylamines:
  • PCP e análogos
• armas químicas anticoagulantes
  • Ditran
  • N-Methyl-3-piperidyl benzilate (JB-336, BZ)

A piperidina também é comumente usada em reações de degradação química, como o sequenciamento de DNA na clivagem de nucleotídeos modificados específicos. A piperidina também é comumente usada como base para a desproteção de Fmoc-aminoácidos usados na síntese de peptídeos em fase sólida.

A piperidina está listada como um precursor da Tabela II na Convenção das Nações Unidas Contra o Tráfico Ilícito de Entorpecentes e Substâncias Psicotrópicas devido ao seu uso (com pico na década de 1970) na fabricação clandestina de PCP (1-(1-fenilciclohexil)piperidina, também conhecido como pó de anjo, sherms, molhado, etc.).