Morfina

Morfina é um opiáceo forte encontrado naturalmente no ópio, uma resina marrom escura nas papoulas (Papaver somniferum). É usado principalmente como analgésico e também é comumente usado para fins recreativos ou para fabricar outros opioides ilícitos. Existem vários métodos usados para administrar morfina: oral; sublingual; por inalação; injeção em um músculo; por injeção sob a pele; por via intravenosa; injeção no espaço ao redor da medula espinhal; transdérmico; ou via supositório retal. Atua diretamente no sistema nervoso central (SNC) para induzir analgesia e alterar a percepção e a resposta emocional à dor. A dependência física e psicológica e a tolerância podem se desenvolver com a administração repetida. Pode ser tomado tanto para dor aguda quanto para dor crônica e é freqüentemente usado para dor de infarto do miocárdio, cálculos renais e durante o trabalho de parto. Seu efeito máximo é alcançado após cerca de 20 minutos quando administrado por via intravenosa e 60 minutos quando administrado por via oral, enquanto a duração de seu efeito é de 3 a 7 horas. Formulações de morfina de ação prolongada estão disponíveis como MS-Contin, Kadian e outras marcas, bem como genericamente.

Os efeitos colaterais potencialmente graves da morfina incluem diminuição do esforço respiratório, vômitos, náuseas e pressão arterial baixa. A morfina é viciante e propensa ao abuso. Se a dose for reduzida após o uso prolongado, podem ocorrer sintomas de abstinência de opioides. Os efeitos colaterais comuns da morfina incluem sonolência, vômito e constipação. Recomenda-se cautela no uso de morfina durante a gravidez ou amamentação, pois pode afetar a saúde do bebê.

A morfina foi isolada pela primeira vez entre 1803 e 1805 pelo farmacêutico alemão Friedrich Sertürner. Acredita-se que este seja o primeiro isolamento de um ingrediente ativo de uma planta. A Merck começou a comercializá-lo em 1827. A morfina foi mais amplamente utilizada após a invenção da seringa hipodérmica em 1853–1855. Sertürner originalmente chamou a substância de morphium, em homenagem ao deus grego dos sonhos, Morpheus, pois tem a tendência de causar sono.

A fonte primária de morfina é o isolamento da palha da papoula da papoula. Em 2013, foram produzidas aproximadamente 523 toneladas de morfina. Aproximadamente 45 toneladas foram usadas diretamente para dor, um aumento de 400% nos últimos vinte anos. A maior parte do uso para esse fim foi no mundo desenvolvido. Cerca de 70% da morfina é usada para fabricar outros opioides, como hidromorfona, oximorfona e heroína. É uma droga de Classe II nos Estados Unidos, Classe A no Reino Unido e Classe I no Canadá. Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde. A morfina é vendida sob muitas marcas. Em 2020, foi o 140º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 4 milhões de prescrições.

Usos médicos

Dor

A morfina é usada principalmente para tratar dores intensas agudas e crônicas. Sua duração de analgesia é de cerca de três a sete horas. Os efeitos colaterais de náusea e constipação raramente são graves o suficiente para justificar a interrupção do tratamento.

É usado para dor devido a infarto do miocárdio e para dores de parto. No entanto, existem preocupações de que a morfina possa aumentar a mortalidade no caso de infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST.

A morfina também tem sido tradicionalmente usada no tratamento do edema pulmonar agudo. No entanto, uma revisão de 2006 encontrou poucas evidências para apoiar essa prática.

Uma revisão Cochrane de 2016 concluiu que a morfina é eficaz no alívio da dor do câncer.

Falta de ar

A morfina é benéfica na redução do sintoma de falta de ar devido a causas cancerígenas e não cancerígenas. No cenário de falta de ar em repouso ou com esforço mínimo de condições como câncer avançado ou doenças cardiorrespiratórias em estágio terminal, a morfina regular de liberação prolongada em baixa dose reduz significativamente a falta de ar com segurança, com seus benefícios mantidos ao longo do tempo.

Transtorno do uso de opioides

A morfina também está disponível como uma formulação de liberação lenta para terapia de substituição de opiáceos (OST) na Áustria, Alemanha, Bulgária, Eslovênia e Canadá para pessoas com dependência de opióides que não toleram metadona ou buprenorfina.

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  Duas cápsulas (5 mg & 10 mg) de sulfato de morfina estendido- liberação

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  1 ampola de mililitro contendo 10 mg de morfina

Contra-indicações

As contra-indicações relativas à morfina incluem:

• depressão respiratória quando o equipamento apropriado não está disponível.
• Embora tenha sido anteriormente pensado que a morfina foi contra-indicada na pancreatite aguda, uma revisão da literatura não mostra nenhuma evidência para isso.

Efeitos adversos

Uma reação localizada à morfina intravenosa causada pela liberação de histamina nas veias

Constipação

Assim como a loperamida e outros opioides, a morfina atua no plexo mioentérico no trato intestinal, reduzindo a motilidade intestinal, causando constipação. Os efeitos gastrointestinais da morfina são mediados principalmente por receptores μ-opioides no intestino. Ao inibir o esvaziamento gástrico e reduzir o peristaltismo propulsivo do intestino, a morfina diminui a velocidade do trânsito intestinal. A redução da secreção intestinal e o aumento da absorção de fluidos intestinais também contribuem para o efeito constipante. Os opioides também podem atuar indiretamente no intestino por meio de espasmos intestinais tônicos após a inibição da geração de óxido nítrico. Este efeito foi demonstrado em animais quando um precursor do óxido nítrico, L-arginina, reverteu as alterações induzidas pela morfina na motilidade intestinal.

Desequilíbrio hormonal

Estudos clínicos concluem consistentemente que a morfina, como outros opioides, frequentemente causa hipogonadismo e desequilíbrios hormonais em usuários crônicos de ambos os sexos. Este efeito colateral é dependente da dose e ocorre tanto em usuários terapêuticos quanto recreativos. A morfina pode interferir na menstruação suprimindo os níveis do hormônio luteinizante. Muitos estudos sugerem que a maioria (talvez até 90%) dos usuários crônicos de opioides tem hipogonadismo induzido por opioides. Este efeito pode causar o aumento da probabilidade de osteoporose e fratura óssea observada em usuários crônicos de morfina. Estudos sugerem que o efeito é temporário. A partir de 2013, o efeito de baixas doses ou uso agudo de morfina no sistema endócrino não é claro.

Efeitos no desempenho humano

A maioria das análises conclui que os opioides produzem comprometimento mínimo do desempenho humano em testes de habilidades sensoriais, motoras ou de atenção. No entanto, estudos recentes têm sido capazes de mostrar alguns prejuízos causados pela morfina, o que não é surpreendente, visto que a morfina é um depressor do sistema nervoso central. A morfina resultou em funcionamento prejudicado na frequência de cintilação crítica (uma medida da excitação geral do SNC) e desempenho prejudicado no teste de asa de Maddox (uma medida do desvio dos eixos visuais dos olhos). Poucos estudos investigaram os efeitos da morfina nas habilidades motoras; uma alta dose de morfina pode prejudicar o toque do dedo e a capacidade de manter um baixo nível constante de força isométrica (ou seja, o controle motor fino é prejudicado), embora nenhum estudo tenha mostrado uma correlação entre a morfina e as habilidades motoras grossas.

Em termos de habilidades cognitivas, um estudo mostrou que a morfina pode ter um impacto negativo na memória anterógrada e retrógrada, mas esses efeitos são mínimos e transitórios. No geral, parece que doses agudas de opioides em indivíduos não tolerantes produzem efeitos menores em algumas habilidades sensoriais e motoras e talvez também na atenção e na cognição. É provável que os efeitos da morfina sejam mais pronunciados em indivíduos virgens de opioides do que em usuários crônicos de opioides.

Em usuários crônicos de opioides, como aqueles em Terapia Analgésica Opióide Crônica (COAT) para controlar dores crônicas graves, testes comportamentais mostraram funcionamento normal na percepção, cognição, coordenação e comportamento na maioria dos casos. Um estudo de 2000 analisou pacientes com COAT para determinar se eles eram capazes de operar um veículo motorizado com segurança. Os resultados deste estudo sugerem que o uso estável de opioides não prejudica significativamente as habilidades inerentes à direção (isso inclui habilidades físicas, cognitivas e perceptivas). Os pacientes com COAT mostraram conclusão rápida de tarefas que exigem velocidade de resposta para desempenho bem-sucedido (por exemplo, Teste de Figura Complexa de Rey), mas cometeram mais erros do que os controles. Os pacientes com COAT não apresentaram déficits na percepção e organização visual-espacial (conforme mostrado no WAIS-R Block Design Test), mas apresentaram memória visual imediata e de curto prazo prejudicada (conforme mostrado no Rey Complex Figure Test - Recall). Esses pacientes não apresentaram deficiências nas habilidades cognitivas de ordem superior (ou seja, planejamento). Os pacientes com COAT pareciam ter dificuldade em seguir as instruções e mostravam uma propensão ao comportamento impulsivo, mas isso não alcançou significância estatística. É importante notar que este estudo revela que os pacientes com COAT não apresentam déficits específicos de domínio, o que apóia a noção de que o uso crônico de opioides tem efeitos menores no funcionamento psicomotor, cognitivo ou neuropsicológico.

Distúrbios de reforço

Vício

Antes da Morfina por Santiago Rusiñol

A morfina é uma substância altamente viciante. Numerosos estudos, incluindo um do The Lancet, classificaram a Morfina/Heroína como a substância mais viciante nº 1, seguida pela Cocaína em 2º, Nicotina em 3º, seguido por Barbitúricos em 4º e etanol em 5º. estudos comparando os efeitos fisiológicos e subjetivos da heroína e da morfina em indivíduos anteriormente viciados em opiáceos, os indivíduos não mostraram preferência por uma droga em relação à outra. Doses equipotentes injetadas tiveram cursos de ação comparáveis, com diacetilmorfina cruzando a BHE ligeiramente mais rápido. Nenhuma diferença nas disciplinas' sentimentos auto-avaliados de euforia, ambição, nervosismo, relaxamento, sonolência ou sonolência. Estudos de dependência de curto prazo pelos mesmos pesquisadores demonstraram que a tolerância se desenvolveu em uma taxa semelhante à heroína e à morfina. Quando comparados aos opioides hidromorfona, fentanil, oxicodona e petidina/meperidina, os ex-viciados mostraram uma forte preferência por heroína e morfina, sugerindo que a heroína e a morfina são particularmente suscetíveis ao abuso e ao vício. A morfina e a heroína também produziram taxas mais altas de euforia e outros efeitos subjetivos positivos quando comparadas a esses outros opioides. A escolha da heroína e da morfina em detrimento de outros opioides por ex-viciados em drogas também pode ser porque a heroína (também conhecida como diacetato de morfina, diamorfina ou diacetil morfina) é um éster de morfina e uma pró-droga de morfina, significando essencialmente que são drogas idênticas in vivo. A heroína é convertida em morfina antes de se ligar aos receptores opioides no cérebro e na medula espinhal, onde a morfina causa os efeitos subjetivos, que é o que os viciados procuram.

Tolerância

Várias hipóteses são dadas sobre como a tolerância se desenvolve, incluindo a fosforilação do receptor opióide (que mudaria a conformação do receptor), desacoplamento funcional dos receptores das proteínas G (levando à dessensibilização do receptor), internalização do receptor μ-opióide ou regulação negativa do receptor (reduzindo o número de receptores disponíveis para a ação da morfina) e regulação positiva da via cAMP (um mecanismo contrarregulatório para efeitos opióides) (Para uma revisão desses processos, consulte Koch e Hollt.) CCK pode mediar algumas vias contrarreguladoras responsável pela tolerância aos opioides. Drogas antagonistas de CCK, especificamente proglumida, demonstraram retardar o desenvolvimento de tolerância à morfina.

Dependência e abstinência

A interrupção da dosagem de morfina cria o protótipo da síndrome de abstinência de opioides, que, ao contrário dos barbitúricos, benzodiazepínicos, álcool ou sedativos-hipnóticos, não é fatal por si só em pessoas saudáveis.

A abstinência aguda de morfina, juntamente com a de qualquer outro opioide, passa por vários estágios. Outros opioides diferem na intensidade e duração de cada um, e opioides fracos e agonistas-antagonistas mistos podem apresentar síndromes de abstinência agudas que não atingem o nível mais alto. Como comumente citados, eles são:

• Fase I, 6 h a 14 h após a última dose: Anseio de drogas, ansiedade, irritabilidade, transpiração e disforia leve a moderada
• Quadro II, 14 h a 18 h após a última dose: Yawning, perspiração pesada, depressão suave, lacrimação, choro, dores de cabeça, nariz corrês, disphoria, também intensificação dos sintomas acima, "yen sleep" (um estado semelhante a uma transe)
• Quadro III, 16 h a 24 h após a última dose: Rhinorrhea (runny nose) e aumento em outros dos acima, pupilas dilatados, piloerection (choques de ganso – uma origem supostamente da frase, 'peú frio', mas na verdade a frase originou-se fora do tratamento de drogas), twitches musculares, flashes quentes, flashes frios, dores de ossos e músculos, perda de apetite, e o início da cã
• Quadro IV, 24 h a 36 h após a última dose: Aumento em todos os acima, incluindo cólicas severas e movimentos involuntários da perna ("capitando o hábito" também chamado síndrome da perna inquieta), fezes soltas, insônia, elevação da pressão arterial, elevação moderada na temperatura corporal, aumento da frequência de respiração e volume de maré, taquicardia (pulso elevado), inquietação, náusea
• Fase V, 36 h a 72 h após a última dose: Aumento no acima, posição fetal, vômitos, diarreia líquida livre e frequente, que às vezes pode acelerar o tempo de passagem de alimentos da boca para fora do sistema, perda de peso de 2 kg para 5 kg por 24 h, aumento da contagem de células brancas e outras alterações no sangue
• Quadro VI, após a conclusão do acima: Recuperação do apetite e função intestinal normal, início da transição para sintomas póscutos e crônicos que são principalmente psicológicos, mas também podem incluir aumento da sensibilidade à dor, hipertensão, colite ou outras aflições gastrointestinais relacionadas à motilidade, e problemas com controle de peso em qualquer direção

Em estágios avançados de abstinência, evidência ultrassonográfica de pancreatite foi demonstrada em alguns pacientes e é presumivelmente atribuída a espasmo do esfíncter pancreático de Oddi.

Os sintomas de abstinência associados ao vício em morfina geralmente ocorrem pouco antes do horário da próxima dose programada, às vezes dentro de algumas horas (geralmente 6 h a 12 h) após a última administração. Os primeiros sintomas incluem olhos lacrimejantes, insônia, diarréia, coriza, bocejos, disforia, sudorese e, em alguns casos, forte desejo por drogas. Dor de cabeça intensa, inquietação, irritabilidade, perda de apetite, dores no corpo, dor abdominal intensa, náuseas e vômitos, tremores e desejo ainda mais forte e intenso de drogas aparecem à medida que a síndrome progride. Depressão severa e vômitos são muito comuns. Durante o período de abstinência aguda, as pressões sanguíneas sistólica e diastólica aumentam, geralmente além dos níveis pré-morfina, e a frequência cardíaca aumenta, o que pode causar um ataque cardíaco, coágulo sanguíneo ou derrame.

Arrepios ou ondas de frio com arrepios ("peru frio") alternando com rubor (ondas de calor), movimentos de chute nas pernas ("chutar o hábito") e transpiração excessiva são também sintomas característicos. Dores severas nos ossos e músculos das costas e extremidades ocorrem, assim como espasmos musculares. A qualquer momento durante este processo, um narcótico adequado pode ser administrado para reverter drasticamente os sintomas de abstinência. Os principais sintomas de abstinência atingem o pico entre 48 h e 96 h após a última dose e desaparecem após cerca de 8 a 12 dias. A abstinência repentina por usuários altamente dependentes com problemas de saúde raramente é fatal. A abstinência de morfina é considerada menos perigosa do que a abstinência de álcool, barbitúricos ou benzodiazepínicos.

A dependência psicológica associada à dependência da morfina é complexa e prolongada. Muito tempo depois de a necessidade física de morfina ter passado, o viciado geralmente continua a pensar e falar sobre o uso de morfina (ou outras drogas) e se sente estranho ou sobrecarregado ao lidar com as atividades diárias sem estar sob a influência da morfina. A abstinência psicológica da morfina é geralmente um processo muito longo e doloroso. Os viciados geralmente experimentam depressão severa, ansiedade, insônia, alterações de humor, amnésia (esquecimento), baixa auto-estima, confusão, paranóia e outros distúrbios psicológicos. Sem intervenção, a síndrome seguirá seu curso e a maioria dos sintomas físicos evidentes desaparecerá dentro de 7 a 10 dias, incluindo a dependência psicológica. Existe uma alta probabilidade de recaída após a retirada da morfina quando nem o ambiente físico nem os motivadores comportamentais que contribuíram para o abuso foram alterados. Testemunho da natureza viciante e reforçadora da morfina é sua taxa de recaída. Abusadores de morfina (e heroína) têm uma das maiores taxas de recaída entre todos os usuários de drogas, variando até 98% na estimativa de alguns especialistas médicos.

Toxicidade

Uma grande overdose pode causar asfixia e morte por depressão respiratória se a pessoa não receber atendimento médico imediatamente. O tratamento de superdosagem inclui a administração de naloxona. Este último reverte completamente os efeitos da morfina, mas pode resultar no início imediato da abstinência em indivíduos viciados em opiáceos. Doses múltiplas podem ser necessárias, pois a duração da ação da morfina é maior que a da naloxona.

O LD₅₀ para humanos de sulfato de morfina e outras preparações não é conhecido com certeza. Um estudo de baixa qualidade sobre overdoses de morfina entre soldados relatou que a dose fatal foi de 0,78 mcg/ml em homens (~71 mg para um homem adulto médio de 90 kg) e 0,98mcg/ml em mulheres (~74 mg para uma mulher média de 75 kg). Não foi especificado se a dose era oral, parenteral ou IV. Estudos com animais de laboratório são geralmente citados na literatura. Na dependência grave de drogas (alta tolerância), 2.000 a 3.000 mg por dia podem ser tolerados.

Farmacologia

Farmacodinâmica

A morfina é o protótipo de opioide e é o agonista padrão para o qual outros opioides são testados. Ele interage predominantemente com o heterômero do receptor μ–δ-opioide (Mu-Delta). Os sítios de ligação μ são discretamente distribuídos no cérebro humano, com altas densidades na amígdala posterior, hipotálamo, tálamo, núcleo caudado, putâmen e certas áreas corticais. Eles também são encontrados nos axônios terminais de aferentes primários dentro das lâminas I e II (substância gelatinosa) da medula espinhal e no núcleo espinhal do nervo trigêmeo.

A morfina é um agonista do receptor opióide fenantreno - seu principal efeito é a ligação e ativação do receptor μ-opióide (MOR) no sistema nervoso central. Sua atividade intrínseca no MOR é altamente dependente do ensaio e do tecido testado; em algumas situações é um agonista total, enquanto em outras pode ser um agonista parcial ou mesmo antagonista. Em ambientes clínicos, a morfina exerce seu principal efeito farmacológico no sistema nervoso central e no trato gastrointestinal. Suas principais ações de valor terapêutico são a analgesia e a sedação. A ativação do MOR está associada à analgesia, sedação, euforia, dependência física e depressão respiratória. A morfina também é um agonista do receptor κ-opióide (KOR) e do receptor δ-opióide (DOR). A ativação do KOR está associada à analgesia espinhal, miose (pontuar pupilas) e efeitos psicotomiméticos. Acredita-se que o DOR desempenhe um papel na analgesia. Embora a morfina não se ligue ao receptor σ, foi demonstrado que os agonistas do receptor σ, como (+)-pentazocina, inibem a analgesia da morfina e os antagonistas do receptor σ aumentam a analgesia da morfina, sugerindo envolvimento a jusante do receptor σ nas ações da morfina.

Os efeitos da morfina podem ser combatidos com antagonistas dos receptores opióides, como naloxona e naltrexona; o desenvolvimento de tolerância à morfina pode ser inibido por antagonistas dos receptores NMDA, como cetamina, dextrometorfano e memantina. A rotação da morfina com opioides quimicamente diferentes no tratamento da dor a longo prazo retardará o crescimento da tolerância a longo prazo, particularmente agentes conhecidos por terem tolerância cruzada significativamente incompleta com a morfina, como levorfanol, cetobemidona, piritramida e metadona e seus derivados; todas essas drogas também têm propriedades antagonistas de NMDA. Acredita-se que o opioide forte com tolerância cruzada mais incompleta com a morfina seja a metadona ou a dextromoramida.

Ampola de cloridrato de Morphine para uso veterinário

Expressão gênica

Estudos demonstraram que a morfina pode alterar a expressão de vários genes. Foi demonstrado que uma única injeção de morfina altera a expressão de dois grupos principais de genes, para proteínas envolvidas na respiração mitocondrial e para proteínas relacionadas ao citoesqueleto.

Efeitos no sistema imunológico

A morfina é conhecida há muito tempo por atuar em receptores expressos em células do sistema nervoso central, resultando em alívio da dor e analgesia. Nas décadas de 1970 e 1980, evidências sugerindo que os viciados em opioides apresentavam maior risco de infecção (como aumento de pneumonia, tuberculose e HIV/AIDS) levaram os cientistas a acreditar que a morfina também pode afetar o sistema imunológico. Essa possibilidade aumentou o interesse no efeito do uso crônico de morfina no sistema imunológico.

O primeiro passo para determinar que a morfina pode afetar o sistema imunológico foi estabelecer que os receptores opiáceos conhecidos por serem expressos nas células do sistema nervoso central também são expressos nas células do sistema imunológico. Um estudo mostrou com sucesso que as células dendríticas, parte do sistema imunológico inato, exibem receptores opiáceos. As células dendríticas são responsáveis pela produção de citocinas, que são as ferramentas de comunicação do sistema imunológico. Esse mesmo estudo mostrou que células dendríticas tratadas cronicamente com morfina durante sua diferenciação produzem mais interleucina-12 (IL-12), uma citocina responsável por promover a proliferação, crescimento e diferenciação de células T (outra célula do sistema imune adaptativo) e menos interleucina-10 (IL-10), uma citocina responsável por promover uma resposta imune das células B (as células B produzem anticorpos para combater a infecção).

Esta regulação de citocinas parece ocorrer através da via dependente de p38 MAPKs (proteína quinase ativada por mitógeno). Normalmente, o p38 dentro da célula dendrítica expressa TLR 4 (toll-like receptor 4), que é ativado por meio do ligante LPS (lipopolissacarídeo). Isso faz com que a p38 MAPK seja fosforilada. Essa fosforilação ativa a p38 MAPK para começar a produzir IL-10 e IL-12. Quando as células dendríticas são expostas cronicamente à morfina durante seu processo de diferenciação e tratadas com LPS, a produção de citocinas é diferente. Uma vez tratada com morfina, a p38 MAPK não produz IL-10, favorecendo a produção de IL-12. O mecanismo exato pelo qual a produção de uma citocina é aumentada em favor de outra não é conhecido. Muito provavelmente, a morfina causa aumento da fosforilação da p38 MAPK. As interações no nível da transcrição entre IL-10 e IL-12 podem aumentar ainda mais a produção de IL-12, uma vez que a IL-10 não está sendo produzida. Essa produção aumentada de IL-12 causa aumento da resposta imune das células T.

Mais estudos sobre os efeitos da morfina no sistema imunológico mostraram que a morfina influencia a produção de neutrófilos e outras citocinas. Como as citocinas são produzidas como parte da resposta imunológica imediata (inflamação), foi sugerido que elas também podem influenciar a dor. Desta forma, as citocinas podem ser um alvo lógico para o desenvolvimento de analgésicos. Recentemente, um estudo utilizou um modelo animal (incisão na pata traseira) para observar os efeitos da administração de morfina na resposta imunológica aguda. Após a incisão da pata traseira, os limiares de dor e a produção de citocinas foram medidos. Normalmente, a produção de citocinas dentro e ao redor da área ferida aumenta para combater a infecção e controlar a cicatrização (e, possivelmente, controlar a dor), mas a administração de morfina pré-incisional (0,1 mg/kg a 10,0 mg/kg) reduziu o número de citocinas encontradas ao redor da ferida de maneira dose-dependente. Os autores sugerem que a administração de morfina no período agudo pós-lesão pode reduzir a resistência à infecção e prejudicar a cicatrização da ferida.

Farmacocinética

Absorção e metabolismo

A morfina pode ser tomada por via oral, sublingual, bucal, retal, subcutânea, intranasal, intravenosa, intratecal ou peridural e inalada por meio de um nebulizador. Como uma droga recreativa, está se tornando mais comum inalar ("Chasing the Dragon"), mas, para fins médicos, a injeção intravenosa (IV) é o método mais comum de administração. A morfina está sujeita a um extenso metabolismo de primeira passagem (uma grande proporção é decomposta no fígado), portanto, se tomada por via oral, apenas 40% a 50% da dose atinge o sistema nervoso central. Os níveis plasmáticos resultantes após injeção subcutânea (SC), intramuscular (IM) e IV são todos comparáveis. Após injeções IM ou SC, os níveis plasmáticos de morfina atingem o pico em aproximadamente 20 minutos e, após administração oral, os níveis atingem o pico em aproximadamente 30 minutos. A morfina é metabolizada principalmente no fígado e aproximadamente 87% de uma dose de morfina é excretada na urina dentro de 72 horas após a administração. A morfina é metabolizada principalmente em morfina-3-glicuronídeo (M3G) e morfina-6-glicuronídeo (M6G) via glicuronidação pela enzima do metabolismo de fase II UDP-glucuronosiltransferase-2B7 (UGT2B7). Cerca de 60% da morfina é convertida em M3G e 6% a 10% é convertida em M6G. O metabolismo não ocorre apenas no fígado, mas também pode ocorrer no cérebro e nos rins. O M3G não se liga ao receptor opioide e não tem efeito analgésico. O M6G se liga aos receptores μ e é um analgésico com metade da potência da morfina em humanos. A morfina também pode ser metabolizada em pequenas quantidades de normorfina, codeína e hidromorfona. A taxa de metabolismo é determinada pelo sexo, idade, dieta, composição genética, estado da doença (se houver) e uso de outros medicamentos. A meia-vida de eliminação da morfina é de aproximadamente 120 minutos, embora possa haver pequenas diferenças entre homens e mulheres. A morfina pode ser armazenada na gordura e, portanto, pode ser detectada mesmo após a morte. A morfina pode atravessar a barreira hematoencefálica, mas, devido à baixa lipossolubilidade, ligação a proteínas, conjugação rápida com ácido glicurônico e ionização, ela não atravessa facilmente. A heroína, derivada da morfina, atravessa a barreira hematoencefálica com mais facilidade, tornando-a mais potente.

Lançamento estendido

Existem formulações de liberação prolongada de morfina administrada por via oral, cujo efeito dura mais tempo, que pode ser administrada uma vez ao dia. As marcas para esta formulação de morfina incluem Avinza, Kadian, MS Contin e Dolcontin. Para dor constante, o efeito de alívio da morfina de liberação prolongada administrada uma vez (para Kadian) ou duas vezes (para MS Contin) a cada 24 horas é aproximadamente o mesmo que administrações múltiplas de liberação imediata (ou "normal") morfina. A morfina de liberação prolongada pode ser administrada junto com "doses de resgate" de morfina de liberação imediata conforme necessário em caso de dor irruptiva, cada uma geralmente consistindo de 5% a 15% da dosagem de liberação prolongada de 24 horas.

Detecção em fluidos corporais

A morfina e seus principais metabólitos, morfina-3-glicuronídeo e morfina-6-glicuronídeo, podem ser detectados no sangue, plasma, cabelo e urina usando um imunoensaio. A cromatografia pode ser usada para testar cada uma dessas substâncias individualmente. Alguns procedimentos de teste hidrolisam produtos metabólicos em morfina antes do imunoensaio, o que deve ser considerado ao comparar os níveis de morfina em resultados publicados separadamente. A morfina também pode ser isolada de amostras de sangue total por extração em fase sólida (SPE) e detectada por cromatografia líquida-espectrometria de massa (LC-MS).

A ingestão de codeína ou alimentos contendo sementes de papoula pode causar falsos positivos.

Uma revisão de 1999 estimou que doses relativamente baixas de heroína (que metaboliza imediatamente em morfina) são detectáveis por testes de urina padrão por 1 a 1,5 dias após o uso. Uma revisão de 2009 determinou que, quando o analito é morfina e o limite de detecção é 1 ng/ml, uma dose intravenosa de 20 mg A dose (IV) de morfina é detectável por 12 a 24 horas. Um limite de detecção de 0,6 ng/ml teve resultados semelhantes.

Quiralidade e atividade biológica

A morfina tem uma estrutura química altamente desafiadora. É uma 3°amina pentacíclica (alcaloide) com 5 centros estereogênicos e existe em 32 formas estereoisoméricas. Mas a atividade analgésica desejada reside exclusivamente no produto natural, o (-)-enantiômero com a configuração (5R,6S,9R,13S,14R).

Ocorrência natural

Sangramento de látex de uma vagem de sementes recém-corada

A morfina é o opiáceo mais abundante encontrado no ópio, o látex seco extraído por sulcos rasos das vagens verdes da papoula Papaver somniferum. A morfina é geralmente de 8 a 14% do peso seco do ópio, embora cultivares especialmente criadas cheguem a 26% ou produzam pouca morfina (menos de 1%, talvez até 0,04%). As últimas variedades, incluindo o 'Przemko' e 'Norman' cultivares da papoula do ópio, são usadas para produzir dois outros alcaloides, tebaína e oripavina, que são usados na fabricação de opioides semi-sintéticos e sintéticos como oxicodona e etorfina e alguns outros tipos de drogas. P. bracteatum não contém morfina ou codeína, ou outros alcalóides narcóticos do tipo fenantreno. Esta espécie é antes uma fonte de tebaína. A ocorrência de morfina em outras Papaverales e Papaveraceae, bem como em algumas espécies de lúpulo e amoreiras não foi confirmada. A morfina é produzida predominantemente no início do ciclo de vida da planta. Após o ponto ideal de extração, vários processos na planta produzem codeína, tebaína e, em alguns casos, quantidades insignificantes de hidromorfona, dihidromorfina, dihidrocodeína, tetrahidrotebaína e hidrocodona (esses compostos são sintetizados a partir de tebaína e oripavina).

No cérebro de mamíferos, a morfina é detectável em concentrações de estado estacionário. O corpo humano também produz endorfinas, que são peptídeos opioides endógenos quimicamente relacionados que funcionam como neuropeptídeos e têm efeitos semelhantes aos da morfina.

Biossíntese humana

A morfina é um opioide endógeno em humanos. Várias células humanas são capazes de sintetizar e liberá-lo, incluindo os glóbulos brancos. A principal via biossintética da morfina em humanos consiste em:

L-tyrosine → para-tyramine ou L-DOPA → Dopamine

L-tyrosine → L-DOPA → 3,4-dihydroxyphenylacetaldeído (DOPAL)

Dopamina + DOPAL → (S)-norlaudanosoline →→→S) → 1,2-de-hidroreticulinium → (R)-reticuline → salutaridine → salutaridinol → thebaine → neopinone → codeinone → codeína → morfina

O intermediário (S)-norlaudanosolina (também conhecido como tetra-hidropapaverolina) é sintetizado através da adição de DOPAL e dopamina. A CYP2D6, uma isoenzima do citocromo P450, está envolvida em duas etapas ao longo da via biossintética, catalisando a biossíntese de dopamina a partir da tiramina e de morfina a partir da codeína.

Constatou-se que as concentrações urinárias de codeína e morfina endógenas aumentam significativamente em indivíduos que tomam L-DOPA para o tratamento da doença de Parkinson.

Biossíntese na papoula do ópio

Biossíntese morfina na papoula do ópio

A morfina é biosintetizada na papoula do ópio a partir da reticulina tetrahidroisoquinolina. É convertido em salutaridina, tebaína e oripavina. As enzimas envolvidas neste processo são a salutaridina sintase, salutaridina:NADPH 7-oxidoredutase e a codeinona redutase. Os pesquisadores estão tentando reproduzir a via biossintética que produz morfina em leveduras geneticamente modificadas. Em junho de 2015, a S-reticulina pôde ser produzida a partir do açúcar e a R-reticulina pôde ser convertida em morfina, mas a reação intermediária não pôde ser realizada. Em agosto de 2015, foi relatada a primeira síntese completa de tebaína e hidrocodona em levedura, mas o processo precisaria ser 100.000 vezes mais produtivo para ser adequado para uso comercial.

Química

Elementos da estrutura da morfina têm sido usados para criar drogas totalmente sintéticas, como a família dos morfinanos (levorfanol, dextrometorfano e outros) e outros grupos que possuem muitos membros com qualidades semelhantes à morfina. A modificação da morfina e dos sintéticos acima mencionados também deu origem a drogas não narcóticas com outros usos, como eméticos, estimulantes, antitussígenos, anticolinérgicos, relaxantes musculares, anestésicos locais, anestésicos gerais e outros. Drogas agonistas-antagonistas derivadas da morfina também foram desenvolvidas.

Descrição da estrutura

Estrutura química da morfina. A espinha dorsal benzylisoquinolina é mostrada em verde.

Estrutura morfina mostrando seu sistema padrão de letras de anel e numeração de carbono.

A mesma estrutura, mas numa perspectiva tridimensional.

A morfina é um alcaloide benzilisoquinolínico com dois anéis de fechamento adicionais. Como Jack DeRuiter, do Departamento de Descoberta e Desenvolvimento de Drogas (anteriormente, Ciências Farmacêuticas), Harrison School of Pharmacy, Auburn University declarou em suas notas de curso do outono de 2000 para os "Princípios de Ação de Drogas 2' 34; curso, "O exame da molécula de morfina revela as seguintes características estruturais importantes para o seu perfil farmacológico...

1. Uma estrutura pentáclica rígida composta por um anel de benzeno (A), dois anéis de cicloexano parcialmente insaturados (B e C), um anel de piperidina (D) e um anel de tetrahidrofurano (E). Anéis A, B e C são o sistema de anel fenantreno. Este sistema de anel tem pouca flexibilidade conformacional...
2. Dois grupos funcionais hidroxiais: um grupo C3-fenólico [hidroxil] (pKK_um 9.9) e um C6-allic [grupo hidroxil],
3. Uma ligação entre E4 e E5,
4. Insatura entre C7 e C8,
5. Uma função básica, [terciária]-amina na posição 17, [e]
6. [Five] centros de chirality (C5, C6, C9, C13 e C14) com morfina exibindo um alto grau de estereoseletividade da ação analgésica."

A morfina e a maioria de seus derivados não exibem isomerismo óptico, embora alguns parentes mais distantes, como a série do morfinano (levorfanol, dextorfano e o racemorfano químico pai racêmico) o façam e, como observado acima, a estereosseletividade in vivo é uma questão importante.

Usos e derivados

A maior parte da morfina lícita produzida é usada para produzir codeína por metilação. É também um precursor de muitas drogas, incluindo heroína (3,6-diacetilmorfina), hidromorfona (dihidromorfinona) e oximorfona (14-hidroxidihidromorfinona). A maioria dos opioides semissintéticos, tanto dos subgrupos da morfina quanto da codeína, são criados pela modificação de um ou mais dos seguintes itens:

• Halogenating ou fazendo outras modificações nas posições 1 ou 2 no esqueleto de carbono da morfina.
• O grupo metilo que faz a morfina em codeína pode ser removido ou adicionado de volta, ou substituído por outro grupo funcional como etil e outros para fazer análogos de codeína de drogas derivadas da morfina e vice-versa. Os análogos de codeína de drogas baseadas na morfina geralmente servem como pródrugs da droga mais forte, como na codeína e morfina, hidrocodona e hidromorfona, oxicodona e oxymorphone, nicocodeína e nicomorfina, dihydrocodeine e dihydromorphine, etc.
• Saturação, abertura ou outras mudanças na ligação entre as posições 7 e 8, bem como a adição, remoção ou modificação de grupos funcionais para essas posições; saturação, redução, eliminação ou modificação da ligação 7-8 e fixação de um grupo funcional em 14 cede hidromorphinol; a oxidação do grupo hidroxil a um carbonilo e alteração da ligação 7-8 para o único de codeína de alterações duplas em oxicodo.
• Anexão, remoção ou modificação de grupos funcionais para posições 3 ou 6 (diidrocodina e relacionada, hidrocodona, nicomorfina); no caso de mover o grupo funcional metil da posição 3 a 6, a codeína torna-se heterocolina, que é 72 vezes mais forte e, portanto, seis vezes mais forte do que a morfina
• Anexo de grupos funcionais ou outra modificação na posição 14 (oximorphone, oxycodone, naloxone)
• Modificações nas posições 2, 4, 5 ou 17, geralmente junto com outras mudanças na molécula em outro lugar no esqueleto da morfina. Muitas vezes isso é feito com drogas produzidas por redução catalítica, hidrogenação, oxidação, ou similares, produzindo derivados fortes de morfina e codeína.

Muitos derivados da morfina também podem ser fabricados usando tebaína ou codeína como matéria-prima. A substituição do grupo N-metil da morfina por um grupo N-feniletil resulta em um produto que é 18 vezes mais potente que a morfina em sua potência agonista opiácea. A combinação dessa modificação com a substituição do 6-hidroxila por um grupo 6-metileno produz um composto cerca de 1.443 vezes mais potente que a morfina, mais forte que os compostos Bentley como a etorfina (M99, o dardo tranquilizante Immobilon) em algumas medidas. Intimamente relacionados com a morfina estão os opióides morfina-N-óxido (genomorfina), que é um fármaco que não é mais de uso comum; e a pseudomorfina, um alcaloide que existe no ópio, forma-se como produtos de degradação da morfina.

Como resultado do extenso estudo e uso desta molécula, mais de 250 derivados da morfina (incluindo codeína e drogas relacionadas) foram desenvolvidos desde o último quarto do século XIX. Esses medicamentos variam de 25% da força analgésica da codeína (ou pouco mais de 2% da força da morfina) a vários milhares de vezes a força da morfina, a poderosos antagonistas opióides, incluindo naloxona (Narcan), naltrexona (Trexan), diprenorfina (M5050, o agente de reversão para o dardo Immobilon) e nalorfina (Nalline). Alguns agonistas-antagonistas opioides, agonistas parciais e agonistas inversos também são derivados da morfina. O perfil de ativação do receptor dos derivados semi-sintéticos da morfina varia amplamente e alguns, como a apomorfina, são desprovidos de efeitos narcóticos.

Sais

Tanto a morfina quanto sua forma hidratada são pouco solúveis em água. Por esta razão, as empresas farmacêuticas produzem sais de sulfato e cloridrato da droga, sendo que ambos são mais de 300 vezes mais solúveis em água do que sua molécula original. Enquanto o pH de uma solução saturada de hidrato de morfina é 8,5, os sais são ácidos. Uma vez que derivam de um ácido forte, mas de uma base fraca, ambos estão em pH = 5; como consequência, os sais de morfina são misturados com pequenas quantidades de NaOH para torná-los adequados para injeção.

Vários sais de morfina são usados, sendo os mais comuns no uso clínico atual o cloridrato, sulfato, tartarato e citrato; menos comumente metobrometo, bromidrato, hidroiodeto, lactato, cloreto e bitartarato e os outros listados abaixo. O diacetato de morfina (heroína) não é um sal, mas sim um outro derivado, veja acima.

O meconato de morfina é a principal forma do alcalóide na papoula, assim como o pectinato de morfina, nitrato, sulfato e alguns outros. Como a codeína, a dihidrocodeína e outros opiáceos (especialmente mais antigos), a morfina tem sido usada como sal de salicilato por alguns fornecedores e pode ser facilmente misturada, conferindo a vantagem terapêutica tanto do opioide quanto do AINE; Vários sais de barbitúricos de morfina também foram usados no passado, como era/é o valerato de morfina, sendo o sal do ácido o princípio ativo da valeriana. O morfenato de cálcio é o intermediário em vários métodos de produção de morfina de látex e palha de papoula; mais raramente, o morfenato de sódio toma seu lugar. Ascorbato de morfina e outros sais como tanato, citrato e acetato, fosfato, valerato e outros podem estar presentes no chá de papoula, dependendo do método de preparo.

Os sais listados pela Administração de Repressão às Drogas dos Estados Unidos para fins de relatório, além de alguns outros, são os seguintes:

Produção

Produção de primeira geração de alcalóides de ópio derivado de látex lícito

Na papoula do ópio, os alcaloides estão ligados ao ácido mecônico. O método consiste em extrair da planta triturada com ácido sulfúrico diluído, que é um ácido mais forte que o ácido mecônico, mas não tão forte para reagir com moléculas de alcaloides. A extração é realizada em várias etapas (uma quantidade de planta triturada é extraída pelo menos seis a dez vezes, de modo que praticamente todos os alcaloides vão para a solução). Da solução obtida na última etapa de extração, os alcaloides são precipitados por hidróxido de amônio ou carbonato de sódio. A última etapa é a purificação e separação da morfina de outros alcaloides do ópio. O processo de Gregory, um tanto semelhante, foi desenvolvido no Reino Unido durante a Segunda Guerra Mundial, que começa com o cozimento de toda a planta, na maioria dos casos, exceto as raízes e as folhas, em água pura ou levemente acidificada, passando então por etapas de concentração, extração, e purificação de alcalóides. Outros métodos de processamento de "palha de papoula" (ou seja, vagens e caules secos) usam vapor, um ou mais dos vários tipos de álcool ou outros solventes orgânicos.

Os métodos de palha de papoula predominam na Europa Continental e na Comunidade Britânica, com o método de látex sendo mais comum na Índia. O método do látex pode envolver o corte vertical ou horizontal das vagens verdes com uma faca de duas a cinco lâminas com uma proteção desenvolvida especificamente para esse fim na profundidade de uma fração de milímetro e a pontuação das vagens pode ser feita até cinco vezes. Um método alternativo de látex às vezes usado na China no passado é cortar as cabeças das papoulas, passar uma agulha grande por elas e coletar o látex seco 24 a 48 horas depois.

Na Índia, o ópio colhido por produtores de papoula licenciados é desidratado em níveis uniformes de hidratação em centros de processamento do governo e depois vendido para empresas farmacêuticas que extraem morfina do ópio. No entanto, na Turquia e na Tasmânia, a morfina é obtida pela colheita e processamento das vagens de sementes secas totalmente maduras com hastes anexadas, chamadas de palha de papoula. Na Turquia, é usado um processo de extração com água, enquanto na Tasmânia, é usado um processo de extração com solvente.

A papoula contém pelo menos 50 alcalóides diferentes, mas a maioria deles é de concentração muito baixa. A morfina é o principal alcaloide do ópio bruto e constitui cerca de 8 a 19% do ópio em peso seco (dependendo das condições de cultivo). Algumas cepas de papoula desenvolvidas para fins específicos agora produzem ópio com até 26% de morfina em peso. Uma regra geral para determinar o teor de morfina da palha de papoula seca pulverizada é dividir a porcentagem esperada para a cepa ou colheita por meio do método do látex por oito ou um fator determinado empiricamente, que geralmente varia de 5 a 15. Cepa normanda de P. Somniferum, também desenvolvido na Tasmânia, produz até 0,04% de morfina, mas com quantidades muito maiores de tebaína e oripavina, que podem ser usadas para sintetizar opioides semissintéticos, bem como outras drogas como estimulantes, eméticos, antagonistas de opioides, anticolinérgicos e agentes musculares lisos.

Nas décadas de 1950 e 1960, a Hungria fornecia quase 60% da produção total de morfina para uso medicinal na Europa. Até hoje, o cultivo de papoula é legal na Hungria, mas as fazendas de papoula são limitadas por lei a 2 acres (8.100 m²). Também é legal vender papoula seca em floriculturas para uso em arranjos florais.

Foi anunciado em 1973 que uma equipe dos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos havia desenvolvido um método para síntese total de morfina, codeína e tebaína usando alcatrão de hulha como material de partida. A escassez de supressores de tosse da classe codeína-hidrocodona (todos os quais podem ser feitos de morfina em uma ou mais etapas, bem como de codeína ou tebaína) foi o motivo inicial da pesquisa.

A maior parte da morfina produzida para uso farmacêutico em todo o mundo é na verdade convertida em codeína, pois a concentração desta última tanto no ópio bruto quanto na palha de papoula é muito menor do que a da morfina; na maioria dos países, o uso da codeína (tanto como produto final quanto como precursor) é pelo menos igual ou maior que o da morfina com base no peso.

Síntese química

A primeira síntese total de morfina, desenvolvida por Marshall D. Gates, Jr. em 1952, continua sendo um exemplo amplamente utilizado de síntese total. Várias outras sínteses foram relatadas, notadamente pelos grupos de pesquisa de Rice, Evans, Fuchs, Parker, Overman, Mulzer-Trauner, White, Taber, Trost, Fukuyama, Guillou e Stork. Devido à complexidade estereoquímica e consequente desafio sintético apresentado por esta estrutura policíclica, Michael Freemantle expressou a opinião de que é "altamente improvável" que uma síntese química jamais será econômica de modo que possa competir com o custo de produção de morfina a partir da papoula do ópio.

Síntese de OGM

Pesquisa

A tebaína foi produzida por OGM E. coli

Precursor de outros opioides

Farmacêutico

A morfina é um precursor na fabricação de vários opioides, como dihidromorfina, hidromorfona, hidrocodona e oxicodona, bem como codeína, que possui uma grande família de derivados semissintéticos.

Ilícito

A morfina ilícita é produzida, embora raramente, a partir da codeína encontrada em medicamentos vendidos sem receita para tosse e dor. Outra fonte ilícita é a morfina extraída de produtos de morfina de liberação prolongada. As reações químicas podem então ser usadas para converter morfina, dihidromorfina e hidrocodona em heroína ou outros opioides [por exemplo, diacetildihidromorfina (Paralaudin) e thebacon]. Outras conversões clandestinas - de morfina, em cetonas da classe das hidromorfonas, ou outros derivados como dihidromorfina (Paramorfan), desomorfina (Permonid), metopon, etc., e de codeína em hidrocodona (Dicodid), dihidrocodeína (Paracodin), etc. — exigem maior especialização e tipos e quantidades de produtos químicos e equipamentos que são mais difíceis de obter e, portanto, são mais raramente usados, ilicitamente (mas casos foram registrados).

História

Friedrich Sertürner

Um elixir à base de ópio foi atribuído aos alquimistas dos tempos bizantinos, mas a fórmula específica foi perdida durante a conquista otomana de Constantinopla (Istambul). Por volta de 1522, Paracelso fez referência a um elixir à base de ópio que chamou de laudanum da palavra latina laudāre, que significa "louvar". Ele o descreveu como um analgésico potente, mas recomendou que fosse usado com moderação. A receita fornecida difere substancialmente da do láudano moderno.

A morfina foi descoberta como o primeiro alcaloide ativo extraído da planta da papoula em dezembro de 1804 em Paderborn pelo farmacêutico alemão Friedrich Sertürner. Em 1817, Sertürner relatou experimentos nos quais administrou morfina a si mesmo, a três meninos, a três cachorros e a um camundongo; todas as quatro pessoas quase morreram. Sertürner originalmente nomeou a substância morphium em homenagem ao deus grego dos sonhos, Morpheus, pois tem a tendência de causar sono. O morfário de Sertürner era seis vezes mais forte que o ópio. Ele levantou a hipótese de que, como eram necessárias doses mais baixas da droga, ela seria menos viciante. No entanto, Sertürner tornou-se viciado na droga, alertando que "considero meu dever chamar a atenção para os terríveis efeitos dessa nova substância que chamei de morfium para que a calamidade seja evitada".

A droga foi comercializada pela primeira vez para o público em geral pela Sertürner and Company em 1817 como um analgésico e também como um tratamento para dependência de ópio e álcool. Foi usado pela primeira vez como veneno em 1822, quando Edme Castaing, da França, foi condenado pelo assassinato de um paciente. A produção comercial começou em Darmstadt, Alemanha, em 1827 pela farmácia que se tornou a empresa farmacêutica Merck, com as vendas de morfina sendo uma grande parte de seu crescimento inicial. Na década de 1850, Alexander Wood relatou que havia injetado morfina em sua esposa Rebecca como um experimento; o mito diz que isso a matou por causa da depressão respiratória, mas ela sobreviveu ao marido por dez anos.

Mais tarde, descobriu-se que a morfina era mais viciante do que o álcool ou o ópio, e seu uso extensivo durante a Guerra Civil Americana supostamente resultou em mais de 400.000 pessoas com a "doença do soldado" da dependência da morfina. Essa ideia tem sido objeto de controvérsia, pois houve sugestões de que tal doença era de fato uma invenção; o primeiro uso documentado da expressão "doença do soldado" foi em 1915.

A diacetilmorfina (mais conhecida como heroína) foi sintetizada a partir da morfina em 1874 e lançada no mercado pela Bayer em 1898. A heroína é aproximadamente 1,5 a 2 vezes mais potente que a morfina, peso por peso. Devido à solubilidade lipídica da diacetilmorfina, ela pode atravessar a barreira hematoencefálica mais rapidamente do que a morfina, aumentando subsequentemente o componente de reforço do vício. Usando uma variedade de medidas subjetivas e objetivas, um estudo estimou a potência relativa da heroína em relação à morfina administrada por via intravenosa a pós-viciados em 1,80–2,66 mg de sulfato de morfina para 1 mg de cloridrato de diamorfina (heroína).

Publicidade para curar a dependência da morfina, c. 1900

Uma ampola de morfina com agulha integral para uso imediato. Também conhecido como "syrette". Da Segunda Guerra Mundial. Em exposição no Museu dos Serviços Médicos do Exército.

A morfina tornou-se uma substância controlada nos Estados Unidos sob o Harrison Narcotics Tax Act de 1914, e o porte sem receita médica nos Estados Unidos é crime. A morfina foi o analgésico narcótico mais comumente abusado no mundo até que a heroína foi sintetizada e entrou em uso. Em geral, até a síntese de diidromorfina (c. 1900), a classe de diidromorfinona de opioides (década de 1920) e oxicodona (1916) e drogas similares, não havia outras drogas na mesma faixa de eficácia como ópio, morfina e heroína, com sintéticos ainda a vários anos de distância (a petidina foi inventada na Alemanha em 1937) e agonistas opióides entre os semi- Os sintéticos eram análogos e derivados da codeína, como di-hidrocodeína (Paracodin), etilmorfina (Dionine) e benzilmorfina (Peronine). Ainda hoje, a morfina é o narcótico prescrito mais procurado pelos viciados em heroína quando a heroína é escassa, todas as outras coisas sendo iguais; as condições locais e a preferência do usuário podem fazer com que hidromorfona, oximorfona, oxicodona em altas doses ou metadona, bem como dextromoramida em casos específicos, como a Austrália dos anos 1970, encabecem essa lista específica. A droga paliativa usada pelo maior número absoluto de viciados em heroína é provavelmente a codeína, com uso significativo também de dihidrocodeína, derivados da palha da papoula como vagem de papoula e chá de semente de papoula, propoxifeno e tramadol.

A fórmula estrutural da morfina foi determinada em 1925 por Robert Robinson. Pelo menos três métodos de síntese total de morfina a partir de materiais de partida, como alcatrão de hulha e destilados de petróleo, foram patenteados, o primeiro dos quais foi anunciado em 1952, por Marshall D. Gates, Jr. na Universidade de Rochester. Ainda assim, a grande maioria da morfina é derivada da papoula do ópio, seja pelo método tradicional de coleta de látex das vagens marcadas e verdes da papoula, seja por processos usando palha de papoula, vagens secas e caules da planta, o mais difundido de que foi inventado na Hungria em 1925 e anunciado em 1930 pelo farmacologista húngaro János Kabay.

Em 2003, foi descoberta a morfina endógena que ocorre naturalmente no corpo humano. Trinta anos de especulação foram feitos sobre esse assunto porque havia um receptor que, ao que parecia, reagia apenas à morfina: o receptor opióide μ3 no tecido humano. Verificou-se que as células humanas que se formam em reação a células cancerígenas de neuroblastoma contêm vestígios de morfina endógena.

Sociedade e cultura

Estatuto legal

• Na Austrália, a morfina é classificada como uma droga de agendamento 8 sob os vários Atos de Envenenamento de Estado e Território.
• No Canadá, a morfina é classificada como uma droga Schedule I sob a Lei de Drogas e Substâncias Controladas.
• Na França, a morfina está na programação mais rigorosa de substâncias controladas, baseada na lei de substâncias controladas francesas de dezembro de 1970.
• Na Alemanha, a morfina é uma verkehrsfähiges und verschreibungsfähiges Anúncio grátis para sua empresa listados Anlage III (o equivalente ao CSA Schedule II) do Betäubungsmittelgesetz.
• Na Suíça, a morfina está programada de forma semelhante à classificação legal da droga na Alemanha.
• No Japão, a morfina é classificada como narcótico sob a Lei de Controle de Narcóticos e Psicotrópicos (法 法 神 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法 法, O que fazer?).
• Na Holanda, a morfina é classificada como uma droga da Lista 1 sob a Lei do Ópio.
• Na Nova Zelândia, a morfina é classificada como uma droga de classe B sob a Lei de Desuso de Drogas 1975.
• No Reino Unido, a morfina é listada como uma droga de classe A sob a Lei de Desuso de Drogas 1971 e uma Horário 2 Controlado de Drogas sob o Misuse of Drugs Regulations 2001.
• Nos Estados Unidos, a morfina é classificada como uma substância controlada do Programação II sob a Lei de Substâncias Controladas sob o Código de Substâncias Controladas Administrativas Número 9300. Os produtos farmacêuticos Morphine estão sujeitos a cotas de fabricação anuais; em 2017 essas cotas foram 35.0 toneladas de produção para venda, e 27.3 toneladas de produção como precursor intermediário ou químico, para conversão em outras drogas. A morfina produzida para uso em formulações extremamente diluídas é excluída da cota de fabricação.
• Internacionalmente (UN), a morfina é um medicamento Schedule I sob a Convenção Única sobre Drogas Narcóticas.

Uso não médico

Exemplo de diferentes comprimidos de morfina

A euforia, alívio abrangente da angústia e, portanto, de todos os aspectos do sofrimento, promoção da sociabilidade e empatia, "body high" e ansiedade proporcionada por drogas narcóticas, incluindo os opioides, podem causar o uso de altas doses em a ausência de dor por um período prolongado, o que pode transmitir um desejo mórbido pela droga no usuário. Como protótipo de toda a classe de drogas opióides, a morfina tem propriedades que podem levar ao seu uso indevido. A dependência da morfina é o modelo sobre o qual se baseia a percepção atual da dependência.

Estudos em animais e humanos e experiências clínicas respaldam a afirmação de que a morfina é uma das drogas mais eufóricas conhecidas, e por todas as vias, exceto a via IV, heroína e morfina não podem ser distinguidas de acordo com estudos porque a heroína é uma pró-droga para a entrega de morfina sistêmica. Alterações químicas na molécula de morfina produzem outros euforigênicos, como dihidromorfina, hidromorfona (Dilaudid, Hydal) e oximorfona (Numorphan, Opana), bem como os três últimos equivalentes metilados dihidrocodeína, hidrocodona e oxicodona, respectivamente; além da heroína, existem dipropanoilmorfina, diacetildihidromorfina e outros membros da categoria 3,6 diéster da morfina, como nicomorfina e outros opiáceos semi-sintéticos semelhantes, como desomorfina, hidromorfinol, etc. usados clinicamente em muitos países do mundo, mas também produzidos ilicitamente em casos raros.

Em geral, o uso não médico de morfina envolve tomar mais do que o prescrito ou fora da supervisão médica, injetar formulações orais, misturá-lo com potenciadores não aprovados, como álcool, cocaína e similares, ou anular o mecanismo de liberação prolongada por mastigar os comprimidos ou transformá-los em pó para cheirar ou preparar injetáveis. O último método pode ser tão demorado e complicado quanto os métodos tradicionais de fumar ópio. Isso e o fato de que o fígado destrói uma grande porcentagem da droga na primeira passagem impacta o lado da demanda da equação para revendedores clandestinos, já que muitos clientes não são usuários de agulhas e podem ter ficado desapontados com a ingestão da droga por via oral. Como a morfina é geralmente tão ou mais difícil de desviar do que a oxicodona em muitos casos, a morfina em qualquer forma é incomum na rua, embora ampolas e frascos de injeção de morfina, pó de morfina farmacêutica pura e comprimidos multiuso solúveis sejam muito populares onde disponível.

A morfina também está disponível em uma pasta que é utilizada na produção de heroína, que pode ser fumada sozinha ou transformada em sal solúvel e injetada; o mesmo vale para os penúltimos produtos dos processos Kompot (heroína polonesa) e alcatrão negro. A palha de papoula, assim como o ópio, pode produzir morfina com níveis de pureza que variam de chá de papoula a morfina de grau quase farmacêutico por si só ou com todos os mais de 50 outros alcaloides. Também é o ingrediente narcótico ativo do ópio e de todas as suas formas, derivados e análogos, bem como formado a partir da decomposição da heroína e de outra forma presente em muitos lotes de heroína ilícita como resultado da acetilação incompleta.

Nomes

A morfina é comercializada sob muitas marcas diferentes em várias partes do mundo. Antigamente era chamado de Morphia em inglês britânico.

Nomes informais para morfina incluem: Cube Juice, Dope, Dreamer, Emsel, First Line, God's Drug, Hard Stuff, Hocus, Hows, Lydia, Lydic, M, Miss Emma, Mister Blue, Monkey, Morf, Morph, Morphide, Morphie, Morpho, Mother, MS, Ms. Emma, Mud, New Jack Swing (se misturado com heroína), Sister, Tab, Unkie, Unkie White e Stuff.

Os comprimidos MS Contin são conhecidos como misties e os comprimidos de liberação prolongada de 100 mg como grays e blockbusters. O "speedball" pode usar morfina como componente opioide, que é combinado com cocaína, anfetaminas, metilfenidato ou drogas similares. "Veludo Azul" é uma combinação de morfina com o anti-histamínico tripelenamina (Pirabenzamina, PBZ, Pelamine) tomada por injeção ou, menos comumente, a mistura quando ingerida ou usada como um enema de retenção; o nome também é conhecido por se referir a uma combinação de tripelenamina e di-hidrocodeína ou comprimidos ou xaropes de codeína tomados por via oral. "Morphia" é um termo oficial mais antigo para morfina, também usado como gíria. "Conduzindo Miss Emma" é a administração intravenosa de morfina. Os comprimidos multifuncionais (comprimidos hipodérmicos facilmente solúveis que também podem ser engolidos ou dissolvidos sob a língua ou entre a bochecha e a mandíbula) são conhecidos, assim como algumas marcas de hidromorfona, como Shake & Asse ou agite e amp; Atirar.

A morfina pode ser fumada, especialmente a diacetilmorfina (heroína), sendo o método mais comum o método "Chasing The Dragon" método. Realizar acetilação para transformar a morfina em heroína e drogas relacionadas imediatamente antes do uso é conhecido como AAing (para anidrido acético) ou home-bake, e a saída do procedimento também é conhecida como home-bake ou Blue Heroin (não deve ser confundida com a heroína Blue Magic, ou o linctus conhecido como Blue Morphine ou Blue Morphone, ou a mistura Blue Velvet descrita acima).

Acesso em países em desenvolvimento

Embora a morfina seja barata, as pessoas nos países mais pobres muitas vezes não têm acesso a ela. De acordo com uma estimativa de 2005 do Conselho Internacional de Controle de Narcóticos, seis países (Austrália, Canadá, França, Alemanha, Reino Unido e Estados Unidos) consomem 79% da morfina do mundo. Os países menos ricos, respondendo por 80% da população mundial, consumiram apenas cerca de 6% do suprimento global de morfina. Alguns países praticamente não importam morfina e, em outros, a droga raramente está disponível, mesmo para aliviar dores intensas durante a morte.

Especialistas em controle da dor atribuem a subdistribuição de morfina a um medo injustificado do potencial de dependência e abuso da droga. Embora a morfina seja claramente viciante, os médicos ocidentais acreditam que vale a pena usar a droga e depois desmamar o paciente quando o tratamento terminar.