Monoamina oxidase
Monoamina oxidases (MAO) (EC 1.4.3.4) são uma família de enzimas que catalisam a oxidação de monoaminas, empregando oxigênio para eliminar seu grupo amina. Eles são encontrados ligados à membrana externa das mitocôndrias na maioria dos tipos de células do corpo. A primeira dessas enzimas foi descoberta em 1928 por Mary Bernheim no fígado e foi denominada tiramina oxidase. As MAOs pertencem à família de proteínas das aminas oxidoredutases contendo flavina.
Os MAOs são importantes na quebra das monoaminas ingeridas nos alimentos, e também servem para inativar os neurotransmissores das monoaminas. Devido a este último, eles estão envolvidos em uma série de doenças psiquiátricas e neurológicas, algumas das quais podem ser tratadas com inibidores da monoamina oxidase (IMAOs) que bloqueiam a ação dos MAOs.
Subtipos e distribuição tecidual
Nos seres humanos existem dois tipos de MAO: MAO-A e MAO-B.
- Ambos são encontrados em neurônios e astroglia.
- Fora do sistema nervoso central:
- MAO-A também é encontrado no fígado, endotélio vascular pulmonar, trato gastrointestinal e placenta.
- MAO-B é encontrado principalmente em plaquetas de sangue.
A MAO-A aparece em cerca de 80% dos níveis da idade adulta no nascimento, aumentando muito ligeiramente após os primeiros 4 anos de vida, enquanto a MAO-B é quase indetectável no cérebro infantil. A distribuição regional das monoamina oxidases é caracterizada por níveis extremamente altos de MAOs no hipotálamo e unco hipocampal, bem como uma grande quantidade de MAO-B com muito pouca MAO-A no corpo estriado e no globo pálido. O córtex tem níveis relativamente altos apenas de MAO-A, com exceção de áreas do córtex cingulado, que contém um equilíbrio de ambos. Cérebros autopsiados demonstraram o aumento previsto da concentração de MAO-A em regiões densas na neurotransmissão serotonérgica, no entanto, MAO-B apenas se correlacionou com norepinefrina.
Outros estudos, nos quais as atividades da MAO (não as quantidades de proteína) foram examinadas no cérebro de ratos, revelaram a maior atividade da MAO-B na eminência mediana do hipotálamo. O núcleo dorsal da rafe e a área pré-óptica medial têm atividade MAO-B relativamente alta, mas muito menor do que a atividade MAO-B na eminência mediana. Entre as glândulas endócrinas cerebrais, a glândula pineal tem alta atividade de MAO-B (seu valor mediano é menor que o da eminência mediana e maior que o da área pré-óptica medial). A hipófise tem o nível mais baixo de atividade da MAO-B quando comparada com as áreas cerebrais estudadas.
Função
Monoamina oxidases catalisam a desaminação oxidativa de monoaminas. O oxigênio é usado para remover um grupo amina (mais o átomo de hidrogênio adjacente) de uma molécula, resultando na correspondente cetona (ou aldeído) e amônia. As monoamina oxidases contêm o cofator FAD ligado covalentemente e são, portanto, classificadas como flavoproteínas. As monoamina oxidase A e B compartilham cerca de 70% de sua estrutura e ambas possuem sítios de ligação ao substrato que são predominantemente hidrofóbicos. Dois resíduos de tirosina (398, 435, 407 e 444) no bolso de ligação que são comumente envolvidos na atividade inibidora foram considerados relevantes para orientar os substratos, e as mutações desses resíduos são relevantes para a saúde mental. Quatro modelos principais foram propostos para o mecanismo de transferência de elétrons (transferência de elétron único, transferência de átomo de hidrogênio, modelo nucleofílico e transferência de hidreto), embora não haja evidências suficientes para apoiar qualquer um deles.
Especificidades do substrato
São enzimas bem conhecidas em farmacologia, pois são alvo da ação de vários fármacos inibidores da monoaminoxidase. A MAO-A é particularmente importante no catabolismo das monoaminas ingeridas nos alimentos. Ambos os MAOs também são vitais para a inativação dos neurotransmissores monoamínicos, para os quais apresentam diferentes especificidades.
- A serotonina, a melatonina, a norepinefrina e a epinefrina são quebradas principalmente pelo MAO-A.
- Phenethylamine e benzylamine são divididos principalmente por MAO-B.
- Acredita-se que ambas as formas metabolizem a dopamina, a tiromina e a triptamina; no entanto, algumas evidências sugerem que MAO-B podem não ser responsáveis por uma quantidade significativa de degradação da dopamina.
As reações específicas catalisadas pela MAO incluem:
- Adrenalina ou noradrenalina para 3,4-Dihidroximandelic ácido
- Metanefrina ou normetanefrina para ácido vanillylmandelic (VMA)
- Dopamina para ácido di-hidroxifenilártico
- 3-Methoxytyramine ao ácido homovanillic
Significado clínico
Devido ao papel vital que as MAOs desempenham na inativação dos neurotransmissores, acredita-se que a disfunção da MAO (muito ou pouca atividade da MAO) seja responsável por uma série de distúrbios psiquiátricos e neurológicos. Por exemplo, níveis anormalmente altos ou baixos de MAOs no corpo têm sido associados a esquizofrenia, depressão, transtorno de déficit de atenção, abuso de substâncias, enxaquecas e maturação sexual irregular. Os inibidores da monoaminoxidase são uma das principais classes de medicamentos prescritos para o tratamento da depressão, embora muitas vezes sejam o tratamento de última linha devido ao risco de interação do medicamento com a dieta ou outros medicamentos. Níveis excessivos de catecolaminas (epinefrina, norepinefrina e dopamina) podem levar a uma crise hipertensiva, e níveis excessivos de serotonina podem levar à síndrome serotoninérgica.
Na verdade, os inibidores da MAO-A atuam como agentes antidepressivos e ansiolíticos, enquanto os inibidores da MAO-B são usados isoladamente ou em combinação para tratar a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson. Algumas pesquisas sugerem que certos fenótipos de depressão, como aqueles com ansiedade e depressão "atípica" sintomas envolvendo retardo psicomotor, ganho de peso e sensibilidade interpessoal respondem melhor aos inibidores da MAO do que a outras classes de antidepressivos. No entanto, as descobertas relacionadas a isso não foram consistentes. Os MAOIs podem ser eficazes na depressão resistente ao tratamento, especialmente quando ela não responde aos antidepressivos tricíclicos.
Interações de parasitas
A doença do sono - causada por tripanossomas - recebe esse nome devido à interrupção do sono que causa nos mamíferos. Essa interrupção do sono é causada, pelo menos em parte, por tripanossomas. tendência a interromper a atividade da MAO no sistema orexina.
Modelos animais
Existem diferenças significativas na atividade da MAO em diferentes espécies. A dopamina é desaminada principalmente pela MAO-A em ratos, mas pela MAO-B em macacos vervet e humanos.
Camundongos incapazes de produzir MAO-A ou MAO-B exibem características autísticas. Esses camundongos nocauteados exibem uma resposta aumentada ao estresse.
Artrópodes
Insetos
Cérebros de insetos expressam MAOs, e alguns inseticidas funcionam inibindo-os. Um efeito IMAO é especialmente importante para o clordimeforme (embora um resultado mostre pouco ou nenhum efeito na Periplaneta americana); e dieldrin pode ou não ser um MAOI em Locusta migratoria.
Acari
A atividade da MAO foi detectada em Rhipicephalus microplus e o clordimeform é um MAOI em R. m..
Genética
Os genes que codificam MAO-A e MAO-B estão localizados lado a lado no braço curto do cromossomo X e têm cerca de 70% de similaridade de sequência. Mutações raras no gene estão associadas à síndrome de Brunner.
Um estudo baseado na coorte de Dunedin concluiu que crianças maltratadas com um polimorfismo de baixa atividade na região promotora do gene MAO-A eram mais propensas a desenvolver distúrbios de conduta antissocial do que crianças maltratadas com a variante de alta atividade. Do total de 442 homens no estudo (maltratados ou não), 37% tinham a variante de baixa atividade. Dos 13 homens maltratados com baixa atividade da MAO-A, 11 foram avaliados como exibindo transtorno de conduta adolescente e 4 foram condenados por crimes violentos. O mecanismo sugerido para esse efeito é a diminuição da capacidade daqueles com baixa atividade da MAO-A de degradar rapidamente a norepinefrina, o neurotransmissor sináptico envolvido na excitação simpática e na raiva. Argumenta-se que isso fornece suporte direto para a ideia de que a suscetibilidade genética à doença não é determinada no nascimento, mas varia com a exposição a influências ambientais. No entanto, a maioria dos indivíduos com transtorno de conduta ou convicções não apresentava baixa atividade da MAO-A; os maus-tratos causaram uma predisposição mais forte para o comportamento antissocial do que as diferenças na atividade da MAO-A.
A alegação de que uma interação entre baixa atividade da MAO-A e maus-tratos causaria comportamento antissocial tem sido criticada, uma vez que a predisposição para o comportamento antissocial poderia igualmente ter sido causada por outros genes herdados de pais abusivos.
Foi encontrada uma possível ligação entre a predisposição à busca de novidades e um genótipo do gene MAO-A.
Uma variante particular (ou genótipo), apelidada de "gene guerreiro" na imprensa popular, foi super-representado em Māori. Isso apoiou estudos anteriores que encontraram diferentes proporções de variantes em diferentes grupos étnicos. Este é o caso de muitas variantes genéticas, com 33% de brancos/não-hispânicos, 61% de asiáticos/ilhéus do Pacífico tendo a variante do promotor MAO-A de baixa atividade.
Envelhecimento
Ao contrário de muitas outras enzimas, a atividade da MAO-B aumenta durante o envelhecimento no cérebro de humanos e outros mamíferos. O aumento da atividade da MAO-B também foi encontrado na glândula pineal de ratos idosos. Isso pode contribuir para níveis reduzidos de monoaminas no cérebro envelhecido e na glândula pineal.