Miastenia grave

Miastenia gravis (MG) é uma doença da junção neuromuscular de longo prazo que leva a vários graus de fraqueza muscular esquelética. Os músculos mais comumente afetados são os dos olhos, rosto e deglutição. Pode resultar em visão dupla, pálpebras caídas, dificuldade para falar e dificuldade para andar. O início pode ser súbito. Os afetados geralmente têm um timo grande ou desenvolvem um timoma.

A miastenia gravis é uma doença autoimune da junção neuromuscular que resulta de anticorpos que bloqueiam ou destroem os receptores nicotínicos de acetilcolina (AChR) na junção entre o nervo e o músculo. Isso evita que os impulsos nervosos desencadeiem contrações musculares. A maioria dos casos é devida aos anticorpos imunoglobulina G1 (IgG1) e IgG3 que atacam o AChR na membrana pós-sináptica, causando danos mediados pelo complemento e fraqueza muscular. Raramente, um defeito genético herdado na junção neuromuscular resulta em uma condição semelhante conhecida como miastenia congênita. Bebês de mães com miastenia podem apresentar sintomas durante os primeiros meses de vida, conhecidos como miastenia neonatal. O diagnóstico pode ser apoiado por exames de sangue para anticorpos específicos, o teste de edrofônio ou um estudo de condução nervosa.

A MG é geralmente tratada com medicamentos conhecidos como inibidores da acetilcolinesterase, como neostigmina e piridostigmina. Imunossupressores, como prednisona ou azatioprina, também podem ser usados. A remoção cirúrgica do timo pode melhorar os sintomas em certos casos. Plasmaférese e altas doses de imunoglobulina intravenosa podem ser usadas durante surtos súbitos da doença. Se os músculos respiratórios ficarem significativamente fracos, pode ser necessária ventilação mecânica. Uma vez intubados, os inibidores da acetilcolinesterase podem ser suspensos temporariamente para reduzir as secreções das vias aéreas.

MG afeta 50 a 200 por milhão de pessoas. É diagnosticado recentemente em três a 30 por milhão de pessoas a cada ano. O diagnóstico tornou-se mais comum devido ao aumento da conscientização. A MG ocorre mais comumente em mulheres com menos de 40 anos e em homens com mais de 60 anos. É incomum em crianças. Com o tratamento, a maioria dos afetados leva uma vida relativamente normal e tem uma expectativa de vida normal. A palavra vem do grego mys, "músculo" e astheneia "fraqueza", e o latim gravis, "sério".

Sinais e sintomas

O principal sintoma inicial na MG é a fraqueza indolor de músculos específicos, não a fadiga. A fraqueza muscular piora progressivamente durante os períodos de atividade física e melhora após os períodos de repouso. Normalmente, a fraqueza e a fadiga são piores no final do dia. A MG geralmente começa com fraqueza ocular (olho); pode então progredir para uma forma generalizada mais grave, caracterizada por fraqueza nas extremidades ou nos músculos que governam as funções básicas da vida.

Olhos

Em cerca de dois terços dos indivíduos, o sintoma inicial da MG está relacionado aos músculos ao redor do olho. Pálpebra caída (ptose pode ocorrer devido à fraqueza do músculo levantador da pálpebra superior) e visão dupla (diplopia, devido à fraqueza dos músculos extraoculares). Os sintomas oculares tendem a piorar ao assistir televisão, ler ou dirigir, principalmente em condições de muita luz. Consequentemente, alguns indivíduos afetados optam por usar óculos escuros. O termo "miastenia gravis ocular" descreve um subtipo de MG em que a fraqueza muscular está confinada aos olhos, ou seja, músculos extraoculares, m. levantador da pálpebra superior e m. orbicularis oculi. Tipicamente, esse subtipo evolui para MG generalizada, geralmente após alguns anos.

Comer

A fraqueza dos músculos envolvidos na deglutição pode levar à dificuldade de deglutição (disfagia). Normalmente, isso significa que algum alimento pode ser deixado na boca após uma tentativa de engolir, ou alimentos e líquidos podem regurgitar no nariz em vez de descer pela garganta (insuficiência velofaríngea). A fraqueza dos músculos que movem a mandíbula (músculos da mastigação) pode causar dificuldade na mastigação. Em indivíduos com MG, a mastigação tende a se tornar mais cansativa ao mastigar alimentos duros e fibrosos. Dificuldade em engolir, mastigar e falar é o primeiro sintoma em cerca de um sexto dos indivíduos.

Falar

A fraqueza dos músculos envolvidos na fala pode levar a disartria e hipofonia. A fala pode ser lenta e arrastada, ou ter uma qualidade nasal. Em alguns casos, um hobby ou profissão de canto deve ser abandonado.

Cabeça e pescoço

Devido à fraqueza dos músculos da expressão facial e músculos da mastigação, a fraqueza facial pode se manifestar como a incapacidade de manter a boca fechada (o "sinal da mandíbula pendente") e como uma expressão rosnante ao tentar sorriso. Com pálpebras caídas, a fraqueza facial pode fazer com que o indivíduo pareça sonolento ou triste. Dificuldade em manter a cabeça ereta pode ocorrer.

Outro

Os músculos que controlam a respiração e os movimentos dos membros também podem ser afetados; raramente se apresentam como os primeiros sintomas de MG, mas se desenvolvem ao longo de meses a anos. Em uma crise miastênica, ocorre uma paralisia dos músculos respiratórios, necessitando de ventilação assistida para sustentar a vida. As crises podem ser desencadeadas por vários estressores biológicos, como infecção, febre, reação adversa a medicamentos ou estresse emocional.

Fisiopatologia

MG é uma sinaptopatia autoimune. O distúrbio ocorre quando o sistema imunológico funciona mal e gera anticorpos que atacam os tecidos do corpo. Os anticorpos na MG atacam uma proteína humana normal, o receptor nicotínico de acetilcolina, ou uma proteína relacionada chamada MuSK, uma quinase específica do músculo. Outros anticorpos menos frequentes são encontrados contra as proteínas LRP4, agrina e titina.

Os haplótipos do antígeno leucocitário humano estão associados ao aumento da suscetibilidade à miastenia gravis e a outros distúrbios autoimunes. Parentes de pessoas com miastenia gravis têm uma porcentagem maior de outros distúrbios imunológicos.

As células da glândula timo fazem parte do sistema imunológico do corpo. Naqueles com miastenia gravis, a glândula timo é grande e anormal. Às vezes, contém aglomerados de células imunológicas que indicam hiperplasia linfóide, e a glândula timo pode dar instruções erradas às células imunológicas.

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  Junção neuromuscular: 1. Axon 2. membrana celular do músculo 3. vesícula sintética 4. Receptor de acetilcolina nicotina 5. Mitocondrion

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  Um timo juvenil encolhe com a idade.

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  O receptor de acetilcolina nicotina

Na gravidez

Para as mulheres que estão grávidas e já têm MG, em um terço dos casos, elas experimentaram uma exacerbação de seus sintomas e, nesses casos, geralmente ocorre no primeiro trimestre da gravidez. Os sinais e sintomas em gestantes tendem a melhorar durante o segundo e terceiro trimestres. A remissão completa pode ocorrer em algumas mães. A terapia imunossupressora deve ser mantida durante toda a gravidez, pois reduz a chance de fraqueza muscular neonatal e controla a miastenia da mãe.

Cerca de 10-20% dos bebês com mães afetadas pela doença nascem com miastenia neonatal transitória (TNM), que geralmente produz dificuldades de alimentação e respiratórias que se desenvolvem cerca de 12 horas a vários dias após o nascimento. Uma criança com TNM normalmente responde muito bem aos inibidores da acetilcolinesterase, e a condição geralmente se resolve em um período de três semanas, à medida que os anticorpos diminuem, e geralmente não resulta em complicações. Muito raramente, uma criança pode nascer com artrogripose múltipla congênita, secundária a profunda fraqueza intrauterina. Isso se deve aos anticorpos maternos que têm como alvo os receptores de acetilcolina do bebê. Em alguns casos, a mãe permanece assintomática.

Diagnóstico

MG pode ser difícil de diagnosticar, pois os sintomas podem ser sutis e difíceis de distinguir tanto das variantes normais quanto de outros distúrbios neurológicos.

Três tipos de sintomas miastênicos em crianças podem ser distinguidos:

1. A miastenia neonatal transitória ocorre em 10 a 15% dos bebês nascidos em mães afligidas com o transtorno e desaparece após algumas semanas.
2. A miastenia congênita, a forma mais rara, ocorre quando os genes estão presentes de ambos os pais.
3. Myasthenia gravis é mais comum em mulheres.

As miastenias congênitas causam fraqueza muscular e fatigabilidade semelhantes às da MG. Os sinais de miastenia congênita geralmente estão presentes nos primeiros anos da infância, embora possam não ser reconhecidos até a idade adulta.

Classificação

Quando diagnosticado com MG, uma pessoa é avaliada quanto ao seu estado neurológico e o nível da doença é estabelecido. Isso geralmente é feito usando a escala de classificação clínica aceita da Myasthenia Gravis Foundation of America.

Exame físico

Durante um exame físico para verificar a existência de MG, o médico pode solicitar que a pessoa realize movimentos repetitivos. Por exemplo, o médico pode pedir para olhar para um ponto fixo por 30 segundos e relaxar os músculos da testa, porque uma pessoa com MG e ptose ocular pode estar involuntariamente usando os músculos da testa para compensar a fraqueza nos olhos. pálpebras. O examinador clínico também pode tentar obter o "sinal da cortina" em uma pessoa mantendo um dos olhos da pessoa aberto, o que no caso de MG fará com que o outro olho se feche.

Exames de sangue

Se houver suspeita do diagnóstico, a sorologia pode ser realizada:

• Um teste é para anticorpos contra o receptor de acetilcolina; o teste tem uma sensibilidade razoável de 80-96%, mas na miastenia ocular, a sensibilidade cai para 50%.
• Uma proporção das pessoas sem anticorpos contra o receptor de acetilcolina tem anticorpos contra a proteína MuSK.
• Em situações específicas, os testes são realizados para a síndrome de Lambert-Eaton.

Eletrodiagnóstico

Um tórax CT-scan mostrando um timoma (círculo vermelho)

Fotografia de uma pessoa que mostra a ptose parcial direita (imagem esquerda), a tampa esquerda mostra retração compensatória de pseudo tampa por causa da inervação igual do m. levator palpabrae superioris (lei de Hering de igual inervação): Quadro direito: após um teste de edrofonia, note a melhoria da ptose.

As fibras musculares de pessoas com MG são facilmente fatigadas, o que o teste de estimulação nervosa repetitiva pode ajudar a diagnosticar. Na eletromiografia de fibra única, que é considerada o teste mais sensível (embora não o mais específico) para MG, um eletrodo de agulha fina é inserido em diferentes áreas de um determinado músculo para registrar os potenciais de ação de várias amostras de diferentes músculos individuais. fibras. Duas fibras musculares pertencentes à mesma unidade motora são identificadas e a variabilidade temporal em seus padrões de disparo é medida. Frequência e proporção de padrões de potencial de ação anormais específicos, chamados de "jitter" e "bloqueio", são diagnósticos. Jitter refere-se à variação anormal no intervalo de tempo entre potenciais de ação de fibras musculares adjacentes na mesma unidade motora. O bloqueio refere-se à falha dos impulsos nervosos em eliciar potenciais de ação nas fibras musculares adjacentes da mesma unidade motora.

Teste de gelo

Aplicar gelo por 2 a 5 minutos nos músculos supostamente tem uma sensibilidade e especificidade de 76,9% e 98,3%, respectivamente, para a identificação de MG. Acredita-se que a acetilcolinesterase seja inibida na temperatura mais baixa, que é a base para este teste de diagnóstico. Isso geralmente é realizado nas pálpebras quando há ptose e é considerado positivo se ocorrer um aumento ≥2 mm na pálpebra após a remoção do gelo.

Teste de edrofônio

Este teste requer a administração intravenosa de cloreto de edrofônio ou neostigmina, drogas que bloqueiam a degradação da acetilcolina pela colinesterase (inibidores da acetilcolinesterase). Este teste não é mais realizado normalmente, pois seu uso pode levar a bradicardia (frequência cardíaca lenta) com risco de vida, que requer atenção imediata de emergência. A produção de edrofônio foi descontinuada em 2008.

Imagiologia

Uma radiografia de tórax pode identificar alargamento do mediastino sugestivo de timoma, mas a tomografia computadorizada ou a ressonância magnética (MRI) são formas mais sensíveis de identificar timomas e geralmente são feitas por esse motivo. A RM do crânio e das órbitas também pode ser realizada para excluir lesões compressivas e inflamatórias dos nervos cranianos e músculos oculares.

Teste de função pulmonar

A capacidade vital forçada pode ser monitorada em intervalos para detectar o aumento da fraqueza muscular. Agudamente, a força inspiratória negativa pode ser usada para determinar a adequação da ventilação; é realizado naqueles indivíduos com MG.

Gestão

O tratamento é feito com medicamentos e/ou cirurgia. A medicação consiste principalmente em inibidores da acetilcolinesterase para melhorar diretamente a função muscular e drogas imunossupressoras para reduzir o processo autoimune. A timectomia é um método cirúrgico para tratar a MG.

Medicamento

Neostigmina, estrutura química

Azathioprine, estrutura química

A piora pode ocorrer com medicamentos como fluoroquinolonas, aminoglicosídeos e magnésio. Cerca de 10% das pessoas com MG generalizada são consideradas refratárias ao tratamento. Às vezes, o transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) é usado na MG grave e refratária ao tratamento. Os dados disponíveis fornecem evidências preliminares de que o TCTH pode ser uma opção terapêutica eficaz em casos cuidadosamente selecionados.

Efgartigimod alfa foi aprovado para uso médico nos Estados Unidos em dezembro de 2021.

Inibidores da acetilcolinesterase

Os inibidores da acetilcolinesterase podem fornecer benefícios sintomáticos e podem não remover totalmente a fraqueza de uma pessoa da MG. Embora eles possam não remover totalmente todos os sintomas da MG, eles ainda podem permitir que uma pessoa realize atividades diárias normais. Normalmente, os inibidores da acetilcolinesterase são iniciados em dose baixa e aumentados até que o resultado desejado seja alcançado. Se tomado 30 minutos antes de uma refeição, os sintomas serão leves durante a alimentação, o que é útil para aqueles que têm dificuldade em engolir devido à doença. Outro medicamento usado para MG, a atropina, pode reduzir os efeitos colaterais muscarínicos dos inibidores da acetilcolinesterase. A piridostigmina é uma droga de ação relativamente longa (quando comparada a outros agonistas colinérgicos), com meia-vida em torno de quatro horas e com relativamente poucos efeitos colaterais. Geralmente, é descontinuado naqueles que estão sendo ventilados mecanicamente, pois é conhecido por aumentar a quantidade de secreções salivares. Alguns estudos de alta qualidade compararam diretamente os inibidores da colinesterase com outros tratamentos (ou placebo); seu benefício prático pode ser tão significativo que seria difícil conduzir estudos nos quais eles seriam retidos de algumas pessoas.

Supressores imunológicos

O esteróide prednisona também pode ser usado para obter um melhor resultado, mas pode levar ao agravamento dos sintomas e leva semanas para atingir sua eficácia máxima. Devido à miríade de sintomas que os tratamentos com esteróides podem causar, não é o método preferido de tratamento. Outros medicamentos imunossupressores também podem ser usados, incluindo rituximabe ou azatioprina.

Plasmaférese e IVIG

Se a miastenia for grave (crise miastênica), a plasmaférese pode ser usada para remover os supostos anticorpos da circulação. Além disso, imunoglobulinas intravenosas (IVIGs) podem ser usadas para ligar os anticorpos circulantes. Ambos os tratamentos têm benefícios relativamente curtos, geralmente medidos em semanas, e muitas vezes estão associados a custos elevados, o que os torna proibitivos; eles são geralmente reservados para quando a MG requer hospitalização.

Cirurgia

Como os timomas são observados em 10% de todas as pessoas com MG, elas geralmente recebem uma radiografia de tórax e tomografia computadorizada para avaliar a necessidade de remoção cirúrgica de suas glândulas timo e qualquer tecido canceroso que possa estar presente. Mesmo que a cirurgia seja realizada para remover um timoma, ela geralmente não leva à remissão da MG. A cirurgia no caso de MG envolve a remoção do timo, embora em 2013 nenhum benefício claro tenha sido indicado, exceto na presença de timoma. Um estudo randomizado e controlado de 2016, no entanto, encontrou alguns benefícios.

Medidas físicas

Pessoas com MG devem ser educadas sobre a natureza flutuante de seus sintomas, incluindo fraqueza e fadiga induzida por exercícios. A participação em exercícios deve ser encorajada com descanso frequente. Em pessoas com MG generalizada, algumas evidências indicam que um programa domiciliar parcial, incluindo treinamento em respiração diafragmática, respiração com os lábios franzidos e terapia muscular baseada em intervalos, pode melhorar a força muscular respiratória, a mobilidade da parede torácica, o padrão respiratório e a resistência respiratória.

Imagiologia médica

Em pessoas com miastenia grave, as formas mais antigas de contraste iodado usadas para imagiologia médica causaram um risco aumentado de exacerbação da doença, mas as formas modernas não apresentam risco aumentado imediato.

Prognóstico

O prognóstico das pessoas com MG é geralmente bom, assim como a qualidade de vida, quando recebem um tratamento muito bom. O acompanhamento de uma pessoa com MG é muito importante, pois pelo menos 20% das pessoas diagnosticadas com ela apresentarão uma crise miastênica dentro de dois anos após o diagnóstico, exigindo intervenção médica rápida. Geralmente, o período mais incapacitante da MG pode ser anos após o diagnóstico inicial. No início dos anos 1900, 70% dos casos detectados morriam de problemas pulmonares; agora, esse número é estimado em cerca de 3 a 5%, uma melhoria atribuída ao aumento da conscientização e medicamentos para controlar os sintomas.

Epidemiologia

A MG ocorre em todos os grupos étnicos e em ambos os sexos. Afeta mais comumente mulheres com menos de 40 anos e pessoas de 50 a 70 anos de ambos os sexos, mas sabe-se que ocorre em qualquer idade. Pessoas mais jovens raramente têm timoma. A prevalência nos Estados Unidos é estimada entre 0,5 e 20,4 casos por 100.000, com uma estimativa de 60.000 americanos afetados. No Reino Unido, estima-se que ocorram 15 casos de MG por 100.000 pessoas.

História

Os primeiros a escrever sobre MG foram Thomas Willis, Samuel Wilks, Erb e Goldflam. O termo "miastenia grave pseudo-paralítica" foi proposto em 1895 por Jolly, um médico alemão. Mary Walker tratou uma pessoa com MG com fisostigmina em 1934. Simpson e Nastuck detalharam a natureza autoimune da condição. Em 1973, Patrick e Lindstrom usaram coelhos para mostrar que a imunização com receptores de acetilcolina purificados semelhantes a músculos causava o desenvolvimento de sintomas semelhantes aos da MG.

Pesquisa

Substâncias imunomoduladoras, como drogas que impedem a modulação do receptor de acetilcolina pelo sistema imunológico, estão sendo pesquisadas atualmente. Algumas pesquisas recentes foram sobre inibidores anti-c5 para pesquisa de tratamento, pois são seguros e usados no tratamento de outras doenças. A efedrina parece beneficiar algumas pessoas mais do que outros medicamentos, mas não foi devidamente estudada a partir de 2014. No laboratório, a MG é estudada principalmente em organismos modelo, como roedores. Além disso, em 2015, os cientistas desenvolveram um ensaio de junção neuromuscular funcional in vitro totalmente humano a partir de células-tronco embrionárias humanas e células-tronco de músculos somáticos. Após a adição de anticorpos patogênicos contra o receptor de acetilcolina e ativação do sistema complemento, a co-cultura neuromuscular apresenta sintomas como contrações musculares mais fracas.