Metabolismo

Visão simplificada do metabolismo celular

Estrutura do trifosfato de adenosina (ATP), um intermediário central no metabolismo da energia

Metabolismo (do grego: μεταβολή metabolē, "mudança") é o conjunto das reações químicas que sustentam a vida nos organismos. As três principais funções do metabolismo são: a conversão da energia dos alimentos em energia disponível para executar os processos celulares; a conversão de alimentos em blocos de construção para proteínas, lipídios, ácidos nucléicos e alguns carboidratos; e a eliminação de resíduos metabólicos. Essas reações catalisadas por enzimas permitem que os organismos cresçam e se reproduzam, mantenham suas estruturas e respondam a seus ambientes. A palavra metabolismo também pode se referir à soma de todas as reações químicas que ocorrem nos organismos vivos, incluindo a digestão e o transporte de substâncias para dentro e entre diferentes células, caso em que o conjunto de reações descrito acima dentro do células é chamado de metabolismo intermediário (ou intermediário).

As reações metabólicas podem ser categorizadas como catabólicas – a quebra de compostos (por exemplo, de glicose em piruvato pela respiração celular); ou anabólico – a construção (síntese) de compostos (como proteínas, carboidratos, lipídios e ácidos nucléicos). Normalmente, o catabolismo libera energia e o anabolismo consome energia.

As reações químicas do metabolismo são organizadas em vias metabólicas, nas quais uma substância química é transformada por meio de uma série de etapas em outra substância química, cada etapa sendo facilitada por uma enzima específica. As enzimas são cruciais para o metabolismo porque permitem que os organismos conduzam reações desejáveis que requerem energia e não ocorrerão por si mesmas, acoplando-as a reações espontâneas que liberam energia. As enzimas atuam como catalisadores – elas permitem que uma reação prossiga mais rapidamente – e também permitem a regulação da taxa de uma reação metabólica, por exemplo, em resposta a mudanças no ambiente da célula ou a sinais de outras células.

O sistema metabólico de um determinado organismo determina quais substâncias ele achará nutritivas e quais venenosas. Por exemplo, alguns procariotos usam sulfeto de hidrogênio como nutriente, mas esse gás é venenoso para os animais. A taxa metabólica basal de um organismo é a medida da quantidade de energia consumida por todas essas reações químicas.

Uma característica marcante do metabolismo é a semelhança das vias metabólicas básicas entre espécies muito diferentes. Por exemplo, o conjunto de ácidos carboxílicos mais conhecidos como os intermediários do ciclo do ácido cítrico estão presentes em todos os organismos conhecidos, sendo encontrados em espécies tão diversas quanto a bactéria unicelular Escherichia coli e enormes organismos multicelulares como elefantes. Essas semelhanças nas vias metabólicas provavelmente se devem ao seu aparecimento precoce na história evolutiva, e sua retenção provavelmente se deve à sua eficácia. Em várias doenças, como diabetes tipo II, síndrome metabólica e câncer, o metabolismo normal é interrompido. O metabolismo das células cancerígenas também é diferente do metabolismo das células normais, e essas diferenças podem ser usadas para encontrar alvos para intervenção terapêutica no câncer.

Principais bioquímicos

Estrutura de um lipídio triacylglycerol

Este é um diagrama que descreve um grande conjunto de vias metabólicas humanas.

A maioria das estruturas que compõem animais, plantas e micróbios são feitas de quatro classes básicas de moléculas: aminoácidos, carboidratos, ácido nucléico e lipídios (muitas vezes chamados de gorduras). Como essas moléculas são vitais para a vida, as reações metabólicas se concentram na produção dessas moléculas durante a construção de células e tecidos, ou na quebra delas e sua utilização para obtenção de energia, por meio de sua digestão. Esses bioquímicos podem se unir para formar polímeros como DNA e proteínas, macromoléculas essenciais à vida.

Aminoácidos e proteínas

As proteínas são formadas por aminoácidos dispostos em uma cadeia linear unida por ligações peptídicas. Muitas proteínas são enzimas que catalisam as reações químicas no metabolismo. Outras proteínas têm funções estruturais ou mecânicas, como as que formam o citoesqueleto, um sistema de andaimes que mantém a forma da célula. As proteínas também são importantes na sinalização celular, nas respostas imunes, na adesão celular, no transporte ativo através das membranas e no ciclo celular. Os aminoácidos também contribuem para o metabolismo energético celular, fornecendo uma fonte de carbono para entrada no ciclo do ácido cítrico (ciclo do ácido tricarboxílico), especialmente quando uma fonte primária de energia, como a glicose, é escassa ou quando as células sofrem estresse metabólico.

Lípidos

Os lipídios são o grupo mais diverso de compostos bioquímicos. Seus principais usos estruturais são como parte de membranas biológicas internas e externas, como a membrana celular. Sua energia química também pode ser usada. Os lipídios são os polímeros de ácidos graxos que contêm uma longa cadeia de hidrocarbonetos não polares com uma pequena região polar contendo oxigênio. Os lipídios são geralmente definidos como moléculas biológicas hidrofóbicas ou anfipáticas, mas se dissolvem em solventes orgânicos como etanol, benzeno ou clorofórmio. As gorduras são um grande grupo de compostos que contém ácidos graxos e glicerol; uma molécula de glicerol ligada a três ácidos graxos por ligações éster é chamada de triacilglicerídeo. Existem várias variações nessa estrutura básica, incluindo estruturas como a esfingosina na esfingomielina e grupos hidrofílicos como o fosfato nos fosfolipídios. Os esteróides, como o esterol, são outra classe importante de lipídios.

Carboidratos

Glucose pode existir tanto em uma cadeia reta e forma de anel.

Carboidratos são aldeídos ou cetonas, com muitos grupos hidroxila ligados, que podem existir como cadeias lineares ou anéis. Os carboidratos são as moléculas biológicas mais abundantes e desempenham inúmeras funções, como armazenamento e transporte de energia (amido, glicogênio) e componentes estruturais (celulose nas plantas, quitina nos animais). As unidades básicas de carboidratos são chamadas de monossacarídeos e incluem galactose, frutose e, principalmente, glicose. Os monossacarídeos podem ser ligados entre si para formar polissacarídeos de maneiras quase ilimitadas.

Nucleótidos

Os dois ácidos nucléicos, DNA e RNA, são polímeros de nucleotídeos. Cada nucleotídeo é composto por um fosfato ligado a um grupo de açúcar ribose ou desoxirribose que está ligado a uma base nitrogenada. Os ácidos nucleicos são essenciais para o armazenamento e uso da informação genética e sua interpretação por meio dos processos de transcrição e biossíntese de proteínas. Esta informação é protegida por mecanismos de reparo do DNA e propagada através da replicação do DNA. Muitos vírus têm um genoma de RNA, como o HIV, que usa a transcrição reversa para criar um modelo de DNA a partir de seu genoma de RNA viral. O RNA em ribozimas, como spliceossomos e ribossomos, é semelhante às enzimas, pois pode catalisar reações químicas. Os nucleosídeos individuais são produzidos pela ligação de uma nucleobase a um açúcar ribose. Essas bases são anéis heterocíclicos contendo nitrogênio, classificadas como purinas ou pirimidinas. Os nucleotídeos também atuam como coenzimas em reações de transferência de grupos metabólicos.

Coenzimas

Estrutura da coenzima acetil-CoA. O grupo acetil transferível é ligado ao átomo de enxofre na extrema esquerda.

O metabolismo envolve uma vasta gama de reações químicas, mas a maioria se enquadra em alguns tipos básicos de reações que envolvem a transferência de grupos funcionais de átomos e suas ligações dentro das moléculas. Essa química comum permite que as células usem um pequeno conjunto de intermediários metabólicos para transportar grupos químicos entre diferentes reações. Esses intermediários de transferência de grupo são chamados de coenzimas. Cada classe de reações de transferência de grupo é realizada por uma coenzima específica, que é o substrato para um conjunto de enzimas que a produzem e um conjunto de enzimas que a consomem. Essas coenzimas são, portanto, continuamente produzidas, consumidas e depois recicladas.

Uma coenzima central é o trifosfato de adenosina (ATP), a moeda energética das células. Este nucleotídeo é usado para transferir energia química entre diferentes reações químicas. Existe apenas uma pequena quantidade de ATP nas células, mas como ele é continuamente regenerado, o corpo humano pode usar cerca de seu próprio peso em ATP por dia. O ATP atua como uma ponte entre o catabolismo e o anabolismo. O catabolismo quebra as moléculas e o anabolismo as une. As reações catabólicas geram ATP e as reações anabólicas o consomem. Também serve como transportador de grupos fosfato em reações de fosforilação.

Uma vitamina é um composto orgânico necessário em pequenas quantidades que não pode ser produzido nas células. Na nutrição humana, a maioria das vitaminas funciona como coenzima após modificação; por exemplo, todas as vitaminas solúveis em água são fosforiladas ou acopladas a nucleotídeos quando são usadas nas células. O dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD⁺), um derivado da vitamina B₃ (niacina), é uma importante coenzima que atua como aceptor de hidrogênio. Centenas de tipos separados de desidrogenases removem elétrons de seus substratos e reduzem NAD⁺ a NADH. Essa forma reduzida da coenzima é então um substrato para qualquer uma das redutases na célula que precisam transferir átomos de hidrogênio para seus substratos. O dinucleotídeo de nicotinamida adenina existe em duas formas relacionadas na célula, NADH e NADPH. A forma NAD⁺/NADH é mais importante em reações catabólicas, enquanto NADP⁺/NADPH é usado em reações anabólicas.

A estrutura da hemoglobina contendo ferro. As subunidades proteicas estão em vermelho e azul, e os grupos heme contendo ferro em verde. A partir de PDB: 1GZX.

Mineral e cofatores

Elementos inorgânicos desempenham papéis críticos no metabolismo; alguns são abundantes (por exemplo, sódio e potássio), enquanto outros funcionam em concentrações mínimas. Cerca de 99% do peso corporal de um ser humano é composto pelos elementos carbono, nitrogênio, cálcio, sódio, cloro, potássio, hidrogênio, fósforo, oxigênio e enxofre. Os compostos orgânicos (proteínas, lipídios e carboidratos) contêm a maior parte do carbono e do nitrogênio; a maior parte do oxigênio e do hidrogênio está presente como água.

Os abundantes elementos inorgânicos atuam como eletrólitos. Os íons mais importantes são sódio, potássio, cálcio, magnésio, cloreto, fosfato e o íon orgânico bicarbonato. A manutenção de gradientes de íons precisos através das membranas celulares mantém a pressão osmótica e o pH. Os íons também são críticos para a função nervosa e muscular, pois os potenciais de ação nesses tecidos são produzidos pela troca de eletrólitos entre o fluido extracelular e o fluido da célula, o citosol. Os eletrólitos entram e saem das células através de proteínas na membrana celular chamadas canais iônicos. Por exemplo, a contração muscular depende do movimento de cálcio, sódio e potássio através de canais iônicos na membrana celular e nos túbulos T.

Os metais de transição estão geralmente presentes como oligoelementos nos organismos, sendo o zinco e o ferro os mais abundantes. Os cofatores metálicos estão fortemente ligados a locais específicos nas proteínas; embora os cofatores enzimáticos possam ser modificados durante a catálise, eles sempre retornam ao seu estado original ao final da reação catalisada. Os micronutrientes metálicos são absorvidos pelos organismos por transportadores específicos e se ligam a proteínas de armazenamento, como ferritina ou metalotioneína, quando não estão em uso.

Catabolismo

Catabolismo é o conjunto de processos metabólicos que quebram moléculas grandes. Isso inclui quebrar e oxidar as moléculas dos alimentos. O objetivo das reações catabólicas é fornecer a energia e os componentes necessários para as reações anabólicas que constroem moléculas. A natureza exata dessas reações catabólicas difere de organismo para organismo, e os organismos podem ser classificados com base em suas fontes de energia, hidrogênio e carbono (seus grupos nutricionais primários), conforme mostrado na tabela abaixo. As moléculas orgânicas são usadas como fonte de átomos de hidrogênio ou elétrons pelos organotróficos, enquanto os litotróficos usam substratos inorgânicos. Enquanto os fototróficos convertem a luz solar em energia química, os quimiotróficos dependem de reações redox que envolvem a transferência de elétrons de moléculas doadoras reduzidas, como moléculas orgânicas, hidrogênio, sulfeto de hidrogênio ou íons ferrosos para oxigênio, nitrato ou sulfato. Nos animais, essas reações envolvem moléculas orgânicas complexas que são quebradas em moléculas mais simples, como dióxido de carbono e água. Organismos fotossintéticos, como plantas e cianobactérias, usam reações similares de transferência de elétrons para armazenar a energia absorvida da luz solar.

O conjunto mais comum de reações catabólicas em animais pode ser separado em três estágios principais. No primeiro estágio, grandes moléculas orgânicas, como proteínas, polissacarídeos ou lipídios, são digeridas em seus componentes menores fora das células. Em seguida, essas moléculas menores são absorvidas pelas células e convertidas em moléculas menores, geralmente acetil coenzima A (acetil-CoA), que libera alguma energia. Finalmente, o grupo acetil no acetil-CoA é oxidado a água e dióxido de carbono no ciclo do ácido cítrico e na cadeia de transporte de elétrons, liberando mais energia enquanto reduz a coenzima nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD⁺) em NADH.

Digestão

As macromoléculas não podem ser processadas diretamente pelas células. As macromoléculas devem ser quebradas em unidades menores antes que possam ser usadas no metabolismo celular. Diferentes classes de enzimas são usadas para digerir esses polímeros. Essas enzimas digestivas incluem proteases que digerem proteínas em aminoácidos, bem como hidrolases glicosídicas que digerem polissacarídeos em açúcares simples conhecidos como monossacarídeos.

Os micróbios simplesmente secretam enzimas digestivas em seus arredores, enquanto os animais só secretam essas enzimas de células especializadas em seus intestinos, incluindo o estômago e o pâncreas, e nas glândulas salivares. Os aminoácidos ou açúcares liberados por essas enzimas extracelulares são então bombeados para dentro das células por proteínas transportadoras ativas.

Um esboço simplificado do catabolismo de proteínas, carboidratos e gorduras

Energia de compostos orgânicos

O catabolismo de carboidratos é a quebra de carboidratos em unidades menores. Os carboidratos geralmente são levados para as células depois de terem sido digeridos em monossacarídeos. Uma vez lá dentro, a principal rota de decomposição é a glicólise, onde açúcares como glicose e frutose são convertidos em piruvato e algum ATP é gerado. O piruvato é um intermediário em várias vias metabólicas, mas a maioria é convertida em acetil-CoA por meio da glicólise aeróbica (com oxigênio) e inserida no ciclo do ácido cítrico. Embora um pouco mais de ATP seja gerado no ciclo do ácido cítrico, o produto mais importante é o NADH, que é feito de NAD⁺ à medida que o acetil-CoA é oxidado. Esta oxidação libera dióxido de carbono como um produto residual. Em condições anaeróbicas, a glicólise produz lactato, através da enzima lactato desidrogenase reoxidando NADH a NAD+ para reutilização na glicólise. Uma rota alternativa para a degradação da glicose é a via pentose fosfato, que reduz a coenzima NADPH e produz açúcares pentoses como a ribose, o componente de açúcar dos ácidos nucleicos.

As gorduras são catabolizadas por hidrólise em ácidos graxos livres e glicerol. O glicerol entra na glicólise e os ácidos graxos são quebrados por oxidação beta para liberar acetil-CoA, que então é alimentado no ciclo do ácido cítrico. Os ácidos graxos liberam mais energia na oxidação do que os carboidratos. Os esteróides também são decompostos por algumas bactérias em um processo semelhante à oxidação beta, e esse processo de decomposição envolve a liberação de quantidades significativas de acetil-CoA, propionil-CoA e piruvato, que podem ser usados pela célula como energia. M. tuberculosis também pode crescer no colesterol lipídico como uma única fonte de carbono, e os genes envolvidos na(s) via(s) de uso do colesterol foram validados como importantes durante vários estágios do ciclo de vida da infecção de M. tuberculose.

Os aminoácidos são usados para sintetizar proteínas e outras biomoléculas ou oxidados em ureia e dióxido de carbono para produzir energia. A via de oxidação começa com a remoção do grupo amino por uma transaminase. O grupo amino é alimentado no ciclo da ureia, deixando um esqueleto de carbono desaminado na forma de um cetoácido. Vários desses cetoácidos são intermediários no ciclo do ácido cítrico, por exemplo, o α-cetoglutarato formado pela desaminação do glutamato. Os aminoácidos glicogênicos também podem ser convertidos em glicose, através da gliconeogênese (discutida abaixo).

Transformações de energia

Fosforilação oxidativa

Na fosforilação oxidativa, os elétrons removidos das moléculas orgânicas em áreas como o ciclo do ácido cítrico são transferidos para o oxigênio e a energia liberada é usada para produzir ATP. Isso é feito em eucariotos por uma série de proteínas nas membranas das mitocôndrias chamadas de cadeia de transporte de elétrons. Nos procariotos, essas proteínas são encontradas na membrana interna da célula. Essas proteínas usam a energia de moléculas reduzidas como NADH para bombear prótons através de uma membrana.

Mecanismo da sintase ATP. ATP é mostrado em vermelho, ADP e fosfato em rosa e a subunidade de talo rotativo em preto.

O bombeamento de prótons para fora da mitocôndria cria uma diferença de concentração de prótons através da membrana e gera um gradiente eletroquímico. Essa força leva os prótons de volta à mitocôndria através da base de uma enzima chamada ATP sintase. O fluxo de prótons faz a subunidade da haste girar, fazendo com que o sítio ativo do domínio da sintase mude de forma e fosforile o difosfato de adenosina - transformando-o em ATP.

Energia de compostos inorgânicos

A quimiolitotrofia é um tipo de metabolismo encontrado em procariotos onde a energia é obtida a partir da oxidação de compostos inorgânicos. Esses organismos podem usar hidrogênio, compostos reduzidos de enxofre (como sulfeto, sulfeto de hidrogênio e tiossulfato), ferro ferroso (Fe(II)) ou amônia como fontes de poder redutor e ganham energia com a oxidação desses compostos. Esses processos microbianos são importantes nos ciclos biogeoquímicos globais, como acetogênese, nitrificação e desnitrificação, e são críticos para a fertilidade do solo.

Energia da luz

A energia da luz solar é captada por plantas, cianobactérias, bactérias roxas, bactérias sulfurosas verdes e alguns protistas. Este processo é muitas vezes acoplado à conversão de dióxido de carbono em compostos orgânicos, como parte da fotossíntese, que é discutida abaixo. Os sistemas de captura de energia e fixação de carbono podem, no entanto, operar separadamente em procariotos, pois bactérias roxas e bactérias verdes sulfurosas podem usar a luz solar como fonte de energia, enquanto alternam entre a fixação de carbono e a fermentação de compostos orgânicos.

Em muitos organismos, a captura de energia solar é semelhante em princípio à fosforilação oxidativa, pois envolve o armazenamento de energia como um gradiente de concentração de prótons. Essa força motriz de prótons então impulsiona a síntese de ATP. Os elétrons necessários para conduzir essa cadeia de transporte de elétrons vêm de proteínas coletoras de luz chamadas centros de reação fotossintética. Os centros de reação são classificados em dois tipos, dependendo da natureza do pigmento fotossintético presente, com a maioria das bactérias fotossintéticas tendo apenas um tipo, enquanto as plantas e cianobactérias têm dois.

Em plantas, algas e cianobactérias, o fotossistema II usa a energia da luz para remover elétrons da água, liberando oxigênio como produto residual. Os elétrons então fluem para o complexo citocromo b6f, que usa sua energia para bombear prótons através da membrana tilacoide no cloroplasto. Esses prótons movem-se de volta através da membrana à medida que dirigem a ATP sintase, como antes. Os elétrons então fluem através do fotossistema I e podem então ser usados para reduzir a coenzima NADP⁺. Esta coenzima pode entrar no ciclo de Calvin, que é discutido abaixo, ou ser reciclada para posterior geração de ATP.

Anabolismo

Anabolismo é o conjunto de processos metabólicos construtivos onde a energia liberada pelo catabolismo é utilizada para sintetizar moléculas complexas. Em geral, as moléculas complexas que compõem as estruturas celulares são construídas passo a passo a partir de precursores menores e mais simples. O anabolismo envolve três estágios básicos. Primeiro, a produção de precursores como aminoácidos, monossacarídeos, isoprenóides e nucleotídeos, em segundo lugar, sua ativação em formas reativas usando energia do ATP e, em terceiro lugar, a montagem desses precursores em moléculas complexas, como proteínas, polissacarídeos, lipídios e ácidos nucléicos.

O anabolismo em organismos pode ser diferente de acordo com a fonte de moléculas construídas em suas células. Autótrofos, como plantas, podem construir moléculas orgânicas complexas em suas células, como polissacarídeos e proteínas, a partir de moléculas simples, como dióxido de carbono e água. Os heterotróficos, por outro lado, requerem uma fonte de substâncias mais complexas, como monossacarídeos e aminoácidos, para produzir essas moléculas complexas. Os organismos podem ser ainda classificados pela fonte final de sua energia: fotoautotróficos e fotoheterotróficos obtêm energia da luz, enquanto quimioautotróficos e quimioheterotróficos obtêm energia de reações de oxidação.

Fixação de carbono

Células de plantas (limitadas por paredes roxas) cheias de cloroplastos (verde), que são o local da fotossíntese

A fotossíntese é a síntese de carboidratos a partir da luz solar e do dióxido de carbono (CO₂). Nas plantas, cianobactérias e algas, a fotossíntese oxigênica divide a água, com o oxigênio produzido como produto residual. Este processo utiliza o ATP e o NADPH produzidos pelos centros de reação fotossintética, conforme descrito acima, para converter CO₂ em glicerato 3-fosfato, que pode então ser convertido em glicose. Essa reação de fixação de carbono é realizada pela enzima RuBisCO como parte do ciclo de Calvin - Benson. Três tipos de fotossíntese ocorrem nas plantas, fixação de carbono C3, fixação de carbono C4 e fotossíntese CAM. Estes diferem pela rota que o dióxido de carbono segue para o ciclo de Calvin, com plantas C3 fixando CO₂ diretamente, enquanto C4 e fotossíntese CAM incorporam o CO₂ em outros compostos primeiro, como adaptações para lidar com a luz solar intensa e condições secas.

Em procariotos fotossintéticos, os mecanismos de fixação de carbono são mais diversos. Aqui, o dióxido de carbono pode ser fixado pelo ciclo de Calvin - Benson, um ciclo reverso do ácido cítrico ou a carboxilação do acetil-CoA. Quimioautotróficos procarióticos também fixam CO₂ por meio do ciclo de Calvin-Benson, mas usam energia de compostos inorgânicos para conduzir a reação.

Carboidratos e glicanos

No anabolismo de carboidratos, ácidos orgânicos simples podem ser convertidos em monossacarídeos, como a glicose, e então usados para montar polissacarídeos, como o amido. A geração de glicose a partir de compostos como piruvato, lactato, glicerol, glicerato 3-fosfato e aminoácidos é chamada de gliconeogênese. A gliconeogênese converte piruvato em glicose-6-fosfato por meio de uma série de intermediários, muitos dos quais são compartilhados com a glicólise. No entanto, esta via não é simplesmente a glicólise executada ao contrário, pois várias etapas são catalisadas por enzimas não glicolíticas. Isso é importante, pois permite que a formação e a degradação da glicose sejam reguladas separadamente e evita que ambas as vias funcionem simultaneamente em um ciclo fútil.

Embora a gordura seja uma forma comum de armazenar energia, em vertebrados, como os humanos, os ácidos graxos nessas reservas não podem ser convertidos em glicose por meio da gliconeogênese, pois esses organismos não podem converter acetil-CoA em piruvato; as plantas têm, mas os animais não, têm a maquinaria enzimática necessária. Como resultado, após um longo período de fome, os vertebrados precisam produzir corpos cetônicos a partir de ácidos graxos para substituir a glicose em tecidos como o cérebro, que não podem metabolizar os ácidos graxos. Em outros organismos, como plantas e bactérias, esse problema metabólico é resolvido usando o ciclo do glioxilato, que contorna a etapa de descarboxilação no ciclo do ácido cítrico e permite a transformação de acetil-CoA em oxaloacetato, onde pode ser usado para a produção de glicose. Além da gordura, a glicose é armazenada na maioria dos tecidos, como um recurso de energia disponível no tecido por meio da glicogênese, que geralmente era usada para manter o nível de glicose no sangue.

Polissacarídeos e glicanos são produzidos pela adição sequencial de monossacarídeos pela glicosiltransferase de um doador de açúcar-fosfato reativo, como uridina difosfato glicose (UDP-Glc) a um grupo hidroxila aceitador no polissacarídeo em crescimento. Como qualquer um dos grupos hidroxila no anel do substrato pode ser aceptor, os polissacarídeos produzidos podem ter estruturas lineares ou ramificadas. Os polissacarídeos produzidos podem ter funções estruturais ou metabólicas, ou ser transferidos para lipídios e proteínas por enzimas chamadas oligossacariltransferases.

Ácidos graxos, isoprenóides e esteróis

Versão simplificada da via de síntese esteroide com os intermediários isopentenil pirophosfato (IPP), pirophosfato dimetill (DMAPP), pirophosfato geranyl (GPP) e esqualene mostrado. Alguns intermediários são omitidos para clareza.

Os ácidos graxos são produzidos por sintases de ácidos graxos que polimerizam e reduzem as unidades de acetil-CoA. As cadeias acil nos ácidos graxos são estendidas por um ciclo de reações que adicionam o grupo acil, reduzem-no a um álcool, desidratam-no a um grupo alceno e então o reduzem novamente a um grupo alcano. As enzimas da biossíntese de ácidos graxos são divididas em dois grupos: em animais e fungos, todas essas reações de ácido graxo sintase são realizadas por uma única proteína multifuncional tipo I, enquanto em plastídios vegetais e bactérias, enzimas tipo II separadas executam cada etapa da via.

Terpenos e isoprenóides são uma grande classe de lipídios que incluem os carotenóides e formam a maior classe de produtos naturais vegetais. Esses compostos são produzidos pela montagem e modificação de unidades de isopreno doadas a partir dos precursores reativos isopentenil pirofosfato e dimetilalil pirofosfato. Esses precursores podem ser feitos de diferentes maneiras. Em animais e archaea, a via do mevalonato produz esses compostos a partir do acetil-CoA, enquanto em plantas e bactérias a via do não-mevalonato usa piruvato e gliceraldeído 3-fosfato como substratos. Uma reação importante que usa esses doadores de isopreno ativados é a biossíntese de esteróis. Aqui, as unidades de isopreno são unidas para formar o esqualeno e depois dobradas e formadas em um conjunto de anéis para produzir o lanosterol. O lanosterol pode então ser convertido em outros esteróis, como colesterol e ergosterol.

Proteínas

Os organismos variam em sua capacidade de sintetizar os 20 aminoácidos comuns. A maioria das bactérias e plantas pode sintetizar todos os vinte, mas os mamíferos só podem sintetizar onze aminoácidos não essenciais, então nove aminoácidos essenciais devem ser obtidos dos alimentos. Alguns parasitas simples, como a bactéria Mycoplasma pneumoniae, carecem de toda a síntese de aminoácidos e retiram seus aminoácidos diretamente de seus hospedeiros. Todos os aminoácidos são sintetizados a partir de intermediários na glicólise, no ciclo do ácido cítrico ou na via das pentoses fosfato. O nitrogênio é fornecido pelo glutamato e glutamina. A síntese de aminoácidos não essenciais depende da formação do alfa-cetoácido apropriado, que é então transaminado para formar um aminoácido.

Os aminoácidos são transformados em proteínas ao serem unidos em uma cadeia de ligações peptídicas. Cada proteína diferente tem uma sequência única de resíduos de aminoácidos: esta é a sua estrutura primária. Assim como as letras do alfabeto podem ser combinadas para formar uma variedade quase infinita de palavras, os aminoácidos podem ser ligados em várias sequências para formar uma enorme variedade de proteínas. As proteínas são feitas de aminoácidos que foram ativados por ligação a uma molécula de RNA de transferência por meio de uma ligação éster. Este aminoacil-tRNA precursor é produzido em uma reação dependente de ATP realizada por uma aminoacil-tRNA sintetase. Esse aminoacil-tRNA é então um substrato para o ribossomo, que une o aminoácido à cadeia protéica em alongamento, usando as informações da sequência em um RNA mensageiro.

Síntese e recuperação de nucleotídeos

Os nucleotídeos são produzidos a partir de aminoácidos, dióxido de carbono e ácido fórmico em vias que requerem grandes quantidades de energia metabólica. Consequentemente, a maioria dos organismos possui sistemas eficientes para salvar nucleotídeos pré-formados. As purinas são sintetizadas como nucleosídeos (bases ligadas à ribose). Tanto a adenina quanto a guanina são produzidas a partir do precursor nucleosídeo inosina monofosfato, que é sintetizado usando átomos dos aminoácidos glicina, glutamina e ácido aspártico, bem como formato transferido da coenzima tetrahidrofolato. As pirimidinas, por outro lado, são sintetizadas a partir da base orotato, que é formada a partir da glutamina e do aspartato.

Xenobióticos e metabolismo redox

Todos os organismos estão constantemente expostos a compostos que não podem utilizar como alimentos e que seriam prejudiciais se se acumulassem nas células, pois não têm função metabólica. Esses compostos potencialmente prejudiciais são chamados de xenobióticos. Xenobióticos, como drogas sintéticas, venenos naturais e antibióticos, são desintoxicados por um conjunto de enzimas metabolizadoras de xenobióticos. Em humanos, incluem citocromo P450 oxidases, UDP-glucuronosiltransferases e glutationa S-transferases. Este sistema de enzimas atua em três etapas para primeiro oxidar o xenobiótico (fase I) e depois conjugar grupos solúveis em água na molécula (fase II). O xenobiótico solúvel em água modificado pode então ser bombeado para fora das células e em organismos multicelulares pode ser ainda metabolizado antes de ser excretado (fase III). Em ecologia, essas reações são particularmente importantes na biodegradação microbiana de poluentes e na biorremediação de solos contaminados e derramamentos de óleo. Muitas dessas reações microbianas são compartilhadas com organismos multicelulares, mas devido à incrível diversidade de tipos de micróbios, esses organismos são capazes de lidar com uma gama muito maior de xenobióticos do que organismos multicelulares e podem degradar até mesmo poluentes orgânicos persistentes, como compostos organoclorados.

Um problema relacionado para organismos aeróbicos é o estresse oxidativo. Aqui, processos que incluem a fosforilação oxidativa e a formação de pontes dissulfeto durante o dobramento de proteínas produzem espécies reativas de oxigênio, como o peróxido de hidrogênio. Esses oxidantes prejudiciais são removidos por metabólitos antioxidantes como a glutationa e enzimas como catalases e peroxidases.

Termodinâmica dos organismos vivos

Os organismos vivos devem obedecer às leis da termodinâmica, que descrevem a transferência de calor e trabalho. A segunda lei da termodinâmica afirma que, em qualquer sistema isolado, a quantidade de entropia (desordem) não pode diminuir. Embora os organismos vivos' incrível complexidade parece contradizer esta lei, a vida é possível porque todos os organismos são sistemas abertos que trocam matéria e energia com seus arredores. Os sistemas vivos não estão em equilíbrio, mas são sistemas dissipativos que mantêm seu estado de alta complexidade causando um aumento maior na entropia de seus ambientes. O metabolismo de uma célula consegue isso acoplando os processos espontâneos de catabolismo aos processos não espontâneos de anabolismo. Em termos termodinâmicos, o metabolismo mantém a ordem criando desordem.

Regulação e controle

Como os ambientes da maioria dos organismos estão em constante mudança, as reações do metabolismo devem ser finamente reguladas para manter um conjunto constante de condições dentro das células, uma condição chamada homeostase. A regulação metabólica também permite que os organismos respondam a sinais e interajam ativamente com seus ambientes. Dois conceitos intimamente ligados são importantes para entender como as vias metabólicas são controladas. Em primeiro lugar, a regulação de uma enzima em uma via é como sua atividade é aumentada e diminuída em resposta a sinais. Em segundo lugar, o controle exercido por essa enzima é o efeito que essas mudanças em sua atividade têm sobre a taxa geral da via (o fluxo através da via). Por exemplo, uma enzima pode mostrar grandes mudanças na atividade (i.e. é altamente regulada), mas se essas mudanças tiverem pouco efeito no fluxo de uma via metabólica, então essa enzima não está envolvida no controle de o caminho.

Efeito da insulina na absorção de glicose e metabolismo. A insulina liga-se ao seu receptor (1), que por sua vez inicia muitas cascatas de ativação da proteína (2). Estes incluem: translocação de Glut-4 transportador para a membrana plasmática e influxo de glicose (3), síntese de glicogênio (4), glicólise (5) e síntese de ácidos graxos (6).

Existem vários níveis de regulação metabólica. Na regulação intrínseca, a via metabólica se autorregula para responder a mudanças nos níveis de substratos ou produtos; por exemplo, uma diminuição na quantidade de produto pode aumentar o fluxo através do caminho para compensar. Esse tipo de regulação geralmente envolve a regulação alostérica das atividades de várias enzimas na via. O controle extrínseco envolve uma célula em um organismo multicelular alterando seu metabolismo em resposta a sinais de outras células. Esses sinais geralmente estão na forma de mensageiros solúveis em água, como hormônios e fatores de crescimento, e são detectados por receptores específicos na superfície celular. Esses sinais são então transmitidos dentro da célula por sistemas de segundos mensageiros que frequentemente envolvem a fosforilação de proteínas.

Um exemplo muito bem compreendido de controle extrínseco é a regulação do metabolismo da glicose pelo hormônio insulina. A insulina é produzida em resposta a aumentos nos níveis de glicose no sangue. A ligação do hormônio aos receptores de insulina nas células ativa uma cascata de proteínas quinases que fazem com que as células absorvam a glicose e a convertam em moléculas de armazenamento, como ácidos graxos e glicogênio. O metabolismo do glicogênio é controlado pela atividade da fosforilase, a enzima que decompõe o glicogênio, e da glicogênio sintase, a enzima que o produz. Essas enzimas são reguladas de forma recíproca, com a fosforilação inibindo a glicogênio sintase, mas ativando a fosforilase. A insulina causa a síntese de glicogênio ativando proteínas fosfatases e produzindo uma diminuição na fosforilação dessas enzimas.

Evolução

Árvore evolutiva mostrando a ancestralidade comum de organismos de todos os três domínios da vida. As bactérias são coloridas azul, eukaryotes vermelho, e archaea verde. As posições relativas de alguns dos phyla incluídos são mostradas em torno da árvore.

As vias centrais do metabolismo descritas acima, como a glicólise e o ciclo do ácido cítrico, estão presentes em todos os três domínios dos seres vivos e estiveram presentes no último ancestral comum universal. Esta célula ancestral universal era procariótica e provavelmente um metanogênico que tinha extenso metabolismo de aminoácidos, nucleotídeos, carboidratos e lipídios. A retenção dessas vias antigas durante a evolução posterior pode ser o resultado dessas reações terem sido uma solução ideal para seus problemas metabólicos específicos, com vias como a glicólise e o ciclo do ácido cítrico produzindo seus produtos finais com alta eficiência e em um número mínimo de etapas. As primeiras vias do metabolismo baseado em enzimas podem ter sido partes do metabolismo de nucleotídeos purínicos, enquanto as vias metabólicas anteriores faziam parte do antigo mundo do RNA.

Muitos modelos foram propostos para descrever os mecanismos pelos quais novas vias metabólicas evoluem. Estes incluem a adição sequencial de novas enzimas a uma curta via ancestral, a duplicação e depois a divergência de vias inteiras, bem como o recrutamento de enzimas pré-existentes e sua montagem em uma nova via de reação. A importância relativa desses mecanismos não é clara, mas estudos genômicos mostraram que as enzimas em uma via provavelmente têm um ancestral comum, sugerindo que muitas vias evoluíram passo a passo com novas funções criadas a partir de etapas pré-existentes. no caminho. Um modelo alternativo vem de estudos que traçam a evolução das proteínas' estruturas em redes metabólicas, isso sugeriu que as enzimas são recrutadas de forma generalizada, emprestando enzimas para desempenhar funções semelhantes em diferentes vias metabólicas (evidente no banco de dados MANET). Esses processos de recrutamento resultam em um mosaico enzimático evolutivo. Uma terceira possibilidade é que algumas partes do metabolismo possam existir como "módulos" que podem ser reutilizados em diferentes vias e desempenham funções semelhantes em diferentes moléculas.

Além da evolução de novas vias metabólicas, a evolução também pode causar a perda de funções metabólicas. Por exemplo, em alguns parasitas, processos metabólicos que não são essenciais para a sobrevivência são perdidos e aminoácidos pré-formados, nucleotídeos e carboidratos podem ser eliminados do hospedeiro. Capacidades metabólicas reduzidas semelhantes são observadas em organismos endossimbióticos.

Investigação e manipulação

Rede metabólica da Arabidopsis thaliana ciclo de ácido cítrico. Enzimas e metabolitos são mostrados como quadrados vermelhos e as interações entre eles como linhas pretas.

Classicamente, o metabolismo é estudado por uma abordagem reducionista que se concentra em uma única via metabólica. Particularmente valioso é o uso de marcadores radioativos em todo o organismo, tecidos e níveis celulares, que definem os caminhos dos precursores aos produtos finais, identificando intermediários e produtos marcados radioativamente. As enzimas que catalisam essas reações químicas podem então ser purificadas e sua cinética e respostas aos inibidores investigadas. Uma abordagem paralela é identificar as pequenas moléculas em uma célula ou tecido; o conjunto completo dessas moléculas é chamado de metaboloma. No geral, esses estudos fornecem uma boa visão da estrutura e função de vias metabólicas simples, mas são inadequados quando aplicados a sistemas mais complexos, como o metabolismo de uma célula completa.

Uma ideia da complexidade das redes metabólicas em células que contêm milhares de enzimas diferentes é dada pela figura que mostra as interações entre apenas 43 proteínas e 40 metabólitos à direita: as sequências de genomas fornecem listas contendo até 26.500 genes. No entanto, agora é possível usar esses dados genômicos para reconstruir redes completas de reações bioquímicas e produzir modelos matemáticos mais holísticos que possam explicar e prever seu comportamento. Esses modelos são especialmente poderosos quando usados para integrar os dados de vias e metabólitos obtidos por meio de métodos clássicos com dados de expressão gênica de estudos proteômicos e de microarranjos de DNA. Usando essas técnicas, um modelo de metabolismo humano já foi produzido, o que guiará futuras descobertas de drogas e pesquisas bioquímicas. Esses modelos agora são usados em análise de rede para classificar doenças humanas em grupos que compartilham proteínas ou metabólitos comuns.

As redes metabólicas bacterianas são um exemplo notável de organização gravata-borboleta, uma arquitetura capaz de inserir uma ampla gama de nutrientes e produzir uma grande variedade de produtos e macromoléculas complexas usando relativamente poucas moedas comuns intermediárias.

Uma das principais aplicações tecnológicas desta informação é a engenharia metabólica. Aqui, organismos como leveduras, plantas ou bactérias são geneticamente modificados para torná-los mais úteis em biotecnologia e auxiliar na produção de medicamentos como antibióticos ou produtos químicos industriais como 1,3-propanodiol e ácido chiquímico. Essas modificações genéticas geralmente visam reduzir a quantidade de energia usada para produzir o produto, aumentar o rendimento e reduzir a produção de resíduos.

História

O termo metabolismo é derivado da palavra grega antiga μεταβολή – "Metabole" para "uma mudança" que derivou de μεταβάλλ –"Metaballein" significa "Para mudar"

O metabolismo de Aristóteles como um modelo de fluxo aberto

Filosofia grega

As As Partes dos Animais de Aristóteles apresentam detalhes suficientes de suas visões sobre o metabolismo para que um modelo de fluxo aberto seja feito. Ele acreditava que, em cada estágio do processo, os materiais dos alimentos eram transformados, com o calor sendo liberado como elemento clássico do fogo e os materiais residuais sendo excretados como urina, bile ou fezes.

Ibn al-Nafis descreveu o metabolismo em sua obra de 1260 AD intitulada Al-Risalah al-Kamiliyyah fil Siera al-Nabawiyyah (O Tratado de Kamil sobre a Biografia do Profeta), que incluía a seguinte frase "Ambos o corpo e suas partes estão em um estado contínuo de dissolução e nutrição, portanto, estão inevitavelmente passando por uma mudança permanente."

Aplicação do método científico e teorias metabólicas modernas

A história do estudo científico do metabolismo abrange vários séculos e passou do exame de animais inteiros nos primeiros estudos para o exame de reações metabólicas individuais na bioquímica moderna. As primeiras experiências controladas no metabolismo humano foram publicadas por Santorio Santorio em 1614 em seu livro Ars de statica medicina. Ele descreveu como se pesava antes e depois de comer, dormir, trabalhar, fazer sexo, jejuar, beber e excretar. Ele descobriu que a maior parte da comida que ingeria era perdida por meio do que chamou de "transpiração insensível".

Santorio Santorio em sua balança de aço, de Ars of statica medicina, primeiro publicado 1614

Nesses estudos iniciais, os mecanismos desses processos metabólicos não haviam sido identificados e acreditava-se que uma força vital animava os tecidos vivos. No século 19, ao estudar a fermentação do açúcar em álcool pela levedura, Louis Pasteur concluiu que a fermentação era catalisada por substâncias dentro das células da levedura que ele chamou de "fermentos". Ele escreveu que "fermentação alcoólica é um ato correlacionado com a vida e organização das células de levedura, não com a morte ou putrefação das células" Esta descoberta, juntamente com a publicação por Friedrich Wöhler em 1828 de um artigo sobre a síntese química da ureia, é notável por ser o primeiro composto orgânico preparado a partir de precursores totalmente inorgânicos. Isso provou que os compostos orgânicos e as reações químicas encontradas nas células não eram diferentes, em princípio, de qualquer outra parte da química.

Foi a descoberta das enzimas no início do século 20 por Eduard Buchner que separou o estudo das reações químicas do metabolismo do estudo biológico das células e marcou o início da bioquímica. A massa de conhecimento bioquímico cresceu rapidamente ao longo do início do século XX. Um dos mais prolíficos desses bioquímicos modernos foi Hans Krebs, que fez grandes contribuições para o estudo do metabolismo. Descobriu o ciclo da ureia e mais tarde, trabalhando com Hans Kornberg, o ciclo do ácido cítrico e o ciclo do glioxilato. A pesquisa bioquímica moderna tem sido muito auxiliada por o desenvolvimento de novas técnicas como cromatografia, difração de raios X, espectroscopia de RMN, marcação radioisotópica, microscopia eletrônica e simulações de dinâmica molecular. Essas técnicas permitiram a descoberta e análise detalhada de muitas moléculas e vias metabólicas nas células.