Janus quinase
Janus quinase (JAK) é uma família de tirosina quinases intracelulares não receptoras que transduzem sinais mediados por citocinas através da via JAK-STAT. Eles foram inicialmente chamados de "apenas outra quinase" 1 e 2 (uma vez que eram apenas duas das muitas descobertas em uma tela de quinases baseada em PCR), mas foram finalmente publicadas como "Janus quinase". O nome é tirado do deus romano de duas faces dos começos, fins e dualidade, Janus, porque os JAKs possuem dois domínios de transferência de fosfato quase idênticos. Um domínio exibe a atividade da quinase, enquanto o outro regula negativamente a atividade da quinase do primeiro.
Família
Os quatro membros da família JAK são:
- Janus kinase 1 (JAK1)
- Janus kinase 2 (JAK2)
- Janus kinase 3 (JAK3)
- Tyrosine kinase 2 (TYK2)
Camundongos transgênicos que não expressam JAK1 têm respostas defeituosas a algumas citocinas, como interferon-gama. JAK1 e JAK2 estão envolvidos na sinalização do interferon tipo II (interferon-gama), enquanto JAK1 e TYK2 estão envolvidos na sinalização do interferon tipo I. Camundongos que não expressam TYK2 têm função de células assassinas naturais defeituosas.
Funções
Como os membros das famílias de receptores de citocinas tipo I e tipo II não possuem atividade de quinase catalítica, eles dependem da família JAK de tirosina quinases para fosforilar e ativar proteínas a jusante envolvidas em suas vias de transdução de sinal. Os receptores existem como polipéptidos emparelhados, exibindo assim dois domínios intracelulares de transdução de sinal.
As JAKs associam-se a uma região rica em prolina em cada domínio intracelular adjacente à membrana celular e chamada de região box1/box2. Após o receptor se associar com sua respectiva citocina/ligante, ele passa por uma mudança conformacional, aproximando os dois JAKs o suficiente para fosforilar um ao outro. A autofosforilação de JAK induz uma mudança conformacional dentro de si, permitindo-lhe transduzir o sinal intracelular fosforilando e ativando fatores de transcrição chamados STATs (Signal Transducer and Activator of Transcription, ou Signal Transduction And Transcription). Os STATs ativados dissociam-se do receptor e formam dímeros antes de se translocarem para o núcleo da célula, onde regulam a transcrição de genes selecionados.
Alguns exemplos de moléculas que usam a via de sinalização JAK/STAT são fator estimulante de colônias, prolactina, hormônio do crescimento e muitas citocinas. Também foi relatado que as Janus Kinases desempenham um papel na manutenção da inativação do cromossomo X.
Significado clínico
Os inibidores de JAK são usados para o tratamento de dermatite atópica e artrite reumatóide. Também estão sendo estudados na psoríase, policitemia vera, alopecia, trombocitemia essencial, colite ulcerosa, metaplasia mielóide com mielofibrose e vitiligo. Exemplos são tofacitinib, baricitinib, upadacitinib e filgotinib (GLPG0634).
Em 2014, os pesquisadores descobriram que os inibidores orais de JAK, quando administrados por via oral, podem restaurar o crescimento do cabelo em alguns indivíduos e que, aplicados à pele, promovem efetivamente o crescimento do cabelo.
Estrutura
Os JAKs variam de 120-140 kDa em tamanho e têm sete regiões definidas de homologia chamadas domínios de homologia Janus 1 a 7 (JH1-7). JH1 é o domínio quinase importante para a atividade enzimática do JAK e contém características típicas de uma tirosina quinase, como tirosinas conservadas necessárias para a ativação de JAK (por exemplo, Y1038/Y1039 em JAK1, Y1007/Y1008 em JAK2, Y980/Y981 em JAK3, e Y1054/Y1055 em Tyk2). A fosforilação dessas tirosinas duplas leva a mudanças conformacionais na proteína JAK para facilitar a ligação do substrato. JH2 é um "domínio pseudoquinase", um domínio estruturalmente semelhante a uma tirosina quinase e essencial para uma atividade quinase normal, mas carece de atividade enzimática. Este domínio pode estar envolvido na regulação da atividade de JH1 e provavelmente foi uma duplicação do domínio JH1 que sofreu mutação pós-duplicação. Os domínios JH3-JH4 de JAKs compartilham homologia com os domínios Src-homology-2 (SH2). A extremidade amino terminal (NH2) (JH4-JH7) de Jaks é chamada de domínio FERM (abreviação de banda 4.1, ezrin, radixin and moesin); esse domínio também é encontrado na família das quinases de adesão focal (FAK) e está envolvido na associação de JAKs com receptores de citocinas e/ou outras quinases.
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