Inibidor da ECA

Inibidores da enzima conversora de angiotensina (inibidores da ECA) são uma classe de medicamentos usados principalmente para o tratamento de pressão alta e insuficiência cardíaca. Eles agem causando o relaxamento dos vasos sanguíneos, bem como uma diminuição no volume sanguíneo, o que leva à redução da pressão arterial e à diminuição da demanda de oxigênio do coração.

Os inibidores da ECA inibem a atividade da enzima conversora de angiotensina, um importante componente do sistema renina-angiotensina que converte a angiotensina I em angiotensina II e hidrolisa a bradicinina. Portanto, os inibidores da ECA diminuem a formação de angiotensina II, um vasoconstritor, e aumentam o nível de bradicinina, um vasodilatador peptídico. Esta combinação é sinérgica na redução da pressão arterial. Como resultado da inibição da enzima ACE no sistema da bradicinina, os fármacos inibidores da ACE permitem níveis aumentados de bradicinina que normalmente seriam degradados. A bradicinina produz prostaglandina. Esse mecanismo pode explicar os dois efeitos colaterais mais comuns observados com os inibidores da ECA: angioedema e tosse.

Os inibidores da ECA frequentemente prescritos incluem benazepril, zofenopril, perindopril, trandolapril, captopril, enalapril, lisinopril e ramipril.

Uso medicinal

Os inibidores da ECA foram inicialmente aprovados para o tratamento da hipertensão e podem ser usados isoladamente ou em combinação com outros medicamentos anti-hipertensivos. Mais tarde, eles foram considerados úteis para outras doenças cardiovasculares e renais, incluindo:

• Infarto agudo do miocárdio (ataque cardíaco)
• Falha cardíaca (disfunção sistólica ventricular esquerda)
• Complicações renals de diabetes mellitus (nefropatia diabética) por meio de diminuir a pressão arterial e aumentar a perfusão em artérias glomerulares.

No tratamento da hipertensão arterial, os inibidores da ECA costumam ser a primeira escolha de medicamento, principalmente quando há diabetes, mas a idade pode levar a escolhas diferentes e é comum precisar de mais de um medicamento para obter a melhora desejada. Existem medicamentos de combinação de dose fixa, como inibidores da ECA e combinações de tiazidas. Os inibidores da ECA também têm sido usados na insuficiência renal crônica e no envolvimento renal na esclerose sistêmica (endurecimento dos tecidos, como a crise renal da esclerodermia). Naqueles com doença arterial coronariana estável, mas sem insuficiência cardíaca, os benefícios são semelhantes aos de outros tratamentos usuais.

Em 2012, foi publicada uma meta-análise no BMJ que descrevia o papel protetor dos inibidores da ECA na redução do risco de pneumonia quando comparados aos BRAs (Bloqueadores dos Receptores da Angiotensina II). Os autores encontraram uma diminuição do risco em pacientes com AVC anterior (redução de risco de 54%), com insuficiência cardíaca (redução de risco de 37%) e descendentes de asiáticos (redução de risco de 43% versus redução de risco de 54% na população não asiática). No entanto, não foi observada redução da mortalidade relacionada à pneumonia.

Outro

Os inibidores da ECA também podem ser usados para ajudar a diminuir o consumo excessivo de água em pessoas com esquizofrenia, resultando em polidipsia psicogênica. Um estudo duplo-cego controlado por placebo mostrou que, quando usado para esse fim, o enalapril levou à diminuição do consumo (determinado pela produção de urina e osmolaridade) em 60% das pessoas; o mesmo efeito foi demonstrado em outros inibidores da ECA.

Além disso, os IECAs são comumente usados após o transplante renal para controlar a eritrocitose pós-transplante, uma condição caracterizada por um hematócrito persistentemente alto superior a 51%, que geralmente se desenvolve 8 a 24 meses após o transplante bem-sucedido, pois os IECAs demonstraram diminuir a produção de eritropoietina.

Efeitos adversos

Os efeitos colaterais comuns incluem: pressão arterial baixa, tosse, hipercalemia, dor de cabeça, tontura, fadiga, náusea e insuficiência renal.

Os principais efeitos adversos da inibição da ECA podem ser compreendidos a partir de sua ação farmacológica. Os outros efeitos adversos relatados são problemas hepáticos e efeitos no feto. Podem ocorrer problemas renais com todos os inibidores da ECA que decorrem diretamente de seu mecanismo de ação. Os pacientes que iniciam um inibidor da ECA geralmente apresentam uma redução modesta na taxa de filtração glomerular (TFG). No entanto, a diminuição pode ser significativa em condições de perfusões renais pré-existentes diminuídas, como estenose da artéria renal, insuficiência cardíaca, doença renal policística ou depleção de volume. Nesses pacientes, a manutenção da TFG depende do tônus vasomotor eferente dependente de angiotensina II. Portanto, a função renal deve ser cuidadosamente monitorada durante os primeiros dias após o início do tratamento com inibidores da ECA em pacientes com perfusão renal diminuída. Uma redução moderada da função renal, não superior a 30% de aumento da creatinina sérica, estabilizada após uma semana de tratamento, é considerada aceitável como parte do efeito terapêutico, desde que a função renal residual seja suficiente.

A redução da TFG é especialmente um problema se o paciente estiver tomando concomitantemente um AINE e um diurético. Quando os três medicamentos são tomados em conjunto, o risco de desenvolver insuficiência renal aumenta significativamente.

Alto nível de potássio no sangue é outra possível complicação do tratamento com um inibidor da ECA devido ao seu efeito sobre a aldosterona. A supressão da angiotensina II leva a uma diminuição dos níveis de aldosterona. Como a aldosterona é responsável por aumentar a excreção de potássio, os inibidores da ECA podem causar retenção de potássio. Algumas pessoas, no entanto, podem continuar a perder potássio durante o uso de um inibidor da ECA. A hipercalemia pode diminuir a velocidade de condução do impulso nos nervos e músculos, incluindo tecidos cardíacos. Isso leva a disfunção cardíaca e consequências neuromusculares, como fraqueza muscular, parestesia, náuseas, diarreia, entre outras. Monitoramento rigoroso dos níveis de potássio é necessário em pacientes recebendo tratamento com inibidores da ECA que correm risco de hipercalemia.

Outro possível efeito adverso específico para os inibidores da ECA, mas não para outros bloqueadores do SRAA, é um aumento no nível de bradicinina.

Uma tosse seca persistente é um efeito adverso relativamente comum que se acredita estar associado aos aumentos nos níveis de bradicinina produzidos pelos inibidores da ECA, embora o papel da bradicinina na produção desses sintomas tenha sido contestado. Muitos casos de tosse em pessoas que usam inibidores da ECA podem não ser causados pela medicação em si. As pessoas que apresentam essa tosse geralmente mudam para antagonistas dos receptores da angiotensina II.

Alguns (0,7%) desenvolvem angioedema devido ao aumento dos níveis de bradicinina. Pode existir uma predisposição genética.

Uma reação alérgica rara e grave pode afetar a parede do intestino e, secundariamente, causar dor abdominal.

Sangue

Efeitos hematológicos, como neutropenia, agranulocitose e outras discrasias sanguíneas, ocorreram durante a terapia com inibidores da ECA, especialmente em pessoas com fatores de risco adicionais.

Gravidez

Em mulheres grávidas, foi relatado que os inibidores da ECA tomados durante todos os trimestres causam malformações congênitas, natimortos e mortes neonatais. As anormalidades fetais comumente relatadas incluem hipotensão, displasia renal, anúria/oligúria, oligoidrâmnio, retardo do crescimento intrauterino, hipoplasia pulmonar, persistência do canal arterial e ossificação incompleta do crânio. No geral, cerca de metade dos recém-nascidos expostos aos inibidores da ECA são afetados adversamente, levando a defeitos congênitos.

Os inibidores da ECA são categoria D de gravidez ADEC e devem ser evitados em mulheres com probabilidade de engravidar. Nos EUA, os inibidores da ECA devem ser rotulados com um aviso em caixa sobre o risco de defeitos congênitos quando tomados durante o segundo e terceiro trimestre. Seu uso no primeiro trimestre também está associado ao risco de malformações congênitas importantes, afetando principalmente os sistemas cardiovascular e nervoso central.

Overdose

Sintomas e Tratamento: Existem poucos relatos de superdose de inibidores da ECA na literatura. As manifestações mais prováveis são hipotensão, que pode ser grave, hipercalemia, hiponatremia e insuficiência renal com acidose metabólica. O tratamento deve ser principalmente sintomático e de suporte, com expansão de volume com solução salina normal para corrigir a hipotensão e melhorar a função renal, e lavagem gástrica seguida de carvão ativado e um catártico para prevenir a absorção adicional da droga. Captopril, enalapril, lisinopril e perindopril são conhecidos por serem removíveis por hemodiálise.

Contra-indicações e precauções

Os inibidores da ECA são contra-indicados em pessoas com:

• Gravidez ou amamentação
• Angioedema anterior associada à terapia do inibidor da ECA
• Estenose renal bilateral da artéria
• Hipersensibilidade aos inibidores da ECA

Os inibidores da ECA devem ser usados com cautela em pessoas com:

• Função renal prejudicada
• Estenose da válvula aórtica ou obstrução do fluxo cardíaco
• Hipovolemia ou desidratação
• Hemodiálise com membranas poliacrilonitrilas de alto fluxo

A combinação de um inibidor da ECA com outros medicamentos pode aumentar os efeitos desses medicamentos, mas também o risco de efeitos adversos. Os efeitos adversos comumente relatados da combinação de medicamentos com inibidores da ECA são insuficiência renal aguda, hipotensão e hipercalemia. Os medicamentos que interagem com o inibidor da ECA devem ser prescritos com cautela. Atenção especial deve ser dada às combinações de inibidores da ECA com outros bloqueadores do SRAA, diuréticos (especialmente diuréticos poupadores de potássio), AINEs, anticoagulantes, ciclosporina, inibidores da DPP-4 e suplementos de potássio.

A suplementação de potássio deve ser usada com cautela e sob supervisão médica devido ao efeito hipercalêmico dos inibidores da ECA.

O uso concomitante com inibidores da ciclooxigenase tende a diminuir o efeito hipotensor do inibidor da ECA.

Mecanismo de ação

Os inibidores da ECA reduzem a atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) como evento etiológico primário (causal) no desenvolvimento de hipertensão em pessoas com diabetes mellitus, como parte da síndrome de resistência à insulina ou como manifestação de doença renal.

Sistema renina-angiotensina-aldosterona

Sistema de Renin-angiotensin-aldosterone

O sistema renina-angiotensina-aldosterona é um importante mecanismo de regulação da pressão arterial. Marcadores de desequilíbrio eletrolítico e hídrico no corpo, como hipotensão, baixa concentração de sódio no túbulo distal, diminuição do volume sanguíneo e alto tônus simpático, desencadeiam a liberação da enzima renina das células do aparelho justaglomerular no rim.

A renina ativa um pró-hormônio angiotensinogênio circulante derivado do fígado por clivagem proteolítica de todos, exceto seus primeiros dez resíduos de aminoácidos conhecidos como angiotensina I. A ECA (enzima conversora de angiotensina) remove então mais dois resíduos, convertendo angiotensina I em angiotensina II. A ECA é encontrada na circulação pulmonar e no endotélio de muitos vasos sanguíneos. O sistema aumenta a pressão sanguínea aumentando a quantidade de sal e água que o corpo retém, embora a angiotensina também seja muito boa em causar o estreitamento dos vasos sanguíneos (um potente vasoconstritor).

Efeitos

Os inibidores da ECA bloqueiam a conversão da angiotensina I (ATI) em angiotensina II (ATII). Assim, diminuem a resistência arteriolar e aumentam a capacidade venosa; diminuir o débito cardíaco, o índice cardíaco, o trabalho sistólico e o volume; menor resistência nos vasos sanguíneos nos rins; e levam ao aumento da natriurese (excreção de sódio na urina). A concentração de renina aumenta no sangue como resultado do feedback negativo da conversão de ATI em ATII. ATI aumenta pelo mesmo motivo; ATII e aldosterona diminuem. A bradicinina aumenta devido à menor inativação pela ECA.

Em condições normais, a angiotensina II tem os seguintes efeitos:

• Vasoconstrição (setando de vasos sanguíneos) e hipertrofia muscular lisa vascular (aumento) induzida por ATII pode levar ao aumento da pressão arterial e hipertensão. Além disso, a constrição das artérias eferentes do rim leva ao aumento da pressão de perfusão no glomeruli.
• Contribui para a remodelação ventricular e hipertrofia ventricular do coração através da estimulação do proto-oncogenes c-fos, c-jun, c-myc, transformando o fator de crescimento beta (TGF-B), através da fibrogênese e apoptose (morte celular programada).
• Estimulação por ATII do córtex adrenal para liberar aldosterona, um hormônio que atua em túbulos de rim, causa retenção de íons de sódio e cloreto e excreção de potássio. O sódio é um íon de retenção de água, então a água também é mantida, o que leva ao aumento do volume sanguíneo, daí um aumento da pressão arterial.
• Estimulação da hipófise posterior para liberar vasopressina (hormona antidiurética, ADH) também atua nos rins para aumentar a retenção de água. Se a produção ADH é excessiva em insuficiência cardíaca, Na⁺ nível no plasma pode cair (hiponatremia), e este é um sinal de aumento do risco de morte em pacientes com insuficiência cardíaca.
• Uma diminuição da proteína renal quinase C

Durante o uso do inibidor da ECA, a produção de ATII é diminuída, o que impede a liberação de aldosterona do córtex adrenal. Isso permite que o rim excrete íons de sódio junto com a água obrigatória e retenha os íons de potássio. Isso diminui o volume de sangue, levando à diminuição da pressão arterial.

Estudos epidemiológicos e clínicos demonstraram que os inibidores da ECA reduzem o progresso da nefropatia diabética independentemente de seu efeito redutor da pressão arterial. Esta ação dos inibidores da ECA é utilizada na prevenção da insuficiência renal diabética.

Os inibidores da ECA demonstraram ser eficazes para outras indicações além da hipertensão, mesmo em pacientes com pressão arterial normal. O uso de uma dose máxima de inibidores da ECA em tais pacientes (incluindo para prevenção de nefropatia diabética, insuficiência cardíaca congestiva e profilaxia de eventos cardiovasculares) é justificado, porque melhora os resultados clínicos independentemente do efeito redutor da pressão arterial dos inibidores da ECA. Tal terapia, é claro, requer uma titulação cuidadosa e gradual da dose para evitar os efeitos da diminuição rápida da pressão arterial (tonturas, desmaios, etc.).

Os inibidores da ECA também mostraram causar um aumento central da atividade do sistema nervoso parassimpático em voluntários saudáveis e pacientes com insuficiência cardíaca. Essa ação pode reduzir a prevalência de arritmias cardíacas malignas e a redução de morte súbita relatada em grandes ensaios clínicos. Os inibidores da ECA também reduzem os níveis plasmáticos de norepinefrina e seus efeitos vasoconstritores resultantes em pacientes com insuficiência cardíaca, quebrando assim os círculos viciosos da ativação simpática e do sistema renina angiotensina, que sustenta a espiral descendente da função cardíaca na insuficiência cardíaca congestiva

O inibidor da ECA enalapril também demonstrou reduzir a caquexia cardíaca em pacientes com insuficiência cardíaca crônica. A caquexia é um sinal de mau prognóstico em pacientes com insuficiência cardíaca crônica. Os inibidores da ECA estão sob investigação inicial para o tratamento de fragilidade e perda de massa muscular (sarcopenia) em pacientes idosos sem insuficiência cardíaca.

Exemplos

Atualmente, existem 10 inibidores da ECA aprovados para uso nos Estados Unidos pelo FDA: captopril (1981), enalapril (1985), lisinopril (1987), benazepril (1991), fosinopril (1991), quinapril (1991), ramipril (1991), perindopril (1993), moexipril (1995) e trandolapril (1996).

Os inibidores da ECA são facilmente identificáveis por seu sufixo comum, '-pril'. Os inibidores da ECA podem ser divididos em três grupos com base em sua estrutura molecular dos sítios de ligação da enzima (sulfidrila, fosfinila, carboxila) ao centro ativo da ECA:

Agentes contendo sulfidrila

• Alacepril
• Captopril (nome comercial Capoten), o primeiro inibidor da ECA.
• O quê?

Esses agentes parecem apresentar propriedades antioxidantes, mas podem estar envolvidos em eventos adversos, como erupções cutâneas.

Agentes contendo dicarboxilato

Este é o maior grupo, incluindo:

• Enalapril (Vasotec/Renitec/Berlipril/Enap/Enalapril Profarma)
• Ramipril (Altace/Prilace/Ramace/Ramiwin/Triatec/Tritace/Ramitac)
• Quinapril (Accupril)
• Perindopril (Coversil/Aceon/Perindo)
• Lisinopril (Listril/Lopril/Novatec/Prinivil/Zestril, Lisidigal)
• Benazepril (Lotensin)
• Imidapril (Tanatril)
• Trandolapril (Mavik/Odrik/Gopten)
• Cilazapril (Inhibace)

Agentes contendo fosfonato

• Fosinopril (Fositen/Monopril) é o único membro deste grupo

Ocorrendo naturalmente

• Um recurso abrangente sobre peptídeos anti-hipertensivos está disponível na forma de um banco de dados. Contém cerca de 1700 peptídeos anti-hipertensivos únicos
• Arfalasina (HOE 409) é antagonista de angiotensina.

Laticínios

• Casokininas e lactokininas, produtos de avaria de caseína e soro de leite, ocorrem naturalmente após a ingestão de produtos lácteos, especialmente leite cultivado. Seu papel no controle da pressão arterial é incerto.
• O lactotripeptides Val-Pro-Pro e Ile-Pro-Pro produzido pelo probiótico Lactobacillus helveticus ou derivado da caseína têm sido mostrados ter funções inibidoras de ECA e anti-hipertensivas. Em um estudo, L. helveticus O PR4 foi isolado de queijos italianos.

Informações comparativas

Todos os inibidores da ECA têm eficácia anti-hipertensiva semelhante quando são administradas doses equivalentes. As principais diferenças residem no captopril, o primeiro inibidor da ECA. O captopril tem menor duração de ação e maior incidência de efeitos adversos. É também o único inibidor da ECA capaz de atravessar a barreira hematoencefálica, embora a importância dessa característica não tenha demonstrado nenhum efeito clínico positivo.

Em um grande estudo clínico, um dos agentes da classe dos inibidores da ECA, ramipril (Altace), demonstrou capacidade de reduzir as taxas de mortalidade de pacientes com infarto do miocárdio e retardar o desenvolvimento subsequente de insuficiência cardíaca. Esta descoberta foi feita depois que se descobriu que o uso regular de ramipril reduzia as taxas de mortalidade mesmo em cobaias que não tinham hipertensão.

Alguns acreditam que os benefícios adicionais do ramipril podem ser compartilhados por alguns ou todos os medicamentos da classe dos inibidores da ECA. No entanto, o ramipril atualmente continua sendo o único inibidor da ECA para o qual tais efeitos são realmente baseados em evidências.

Uma meta-análise confirmou que os inibidores da ECA são eficazes e certamente a primeira escolha no tratamento da hipertensão. Esta meta-análise foi baseada em 20 estudos e uma coorte de 158.998 pacientes, dos quais 91% eram hipertensos. Inibidores da ECA foram usados como tratamento ativo em sete estudos (n=76.615) e bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA) em 13 estudos (n=82.383). Os inibidores da ECA foram associados a uma redução estatisticamente significativa de 10% na mortalidade: (HR 0,90; 95% CI, 0,84–0,97; P=0,004). Em contraste, nenhuma redução significativa da mortalidade foi observada com o tratamento ARB (HR 0,99; 95% CI, 0,94–1,04; P=0,683). A análise da redução da mortalidade por diferentes inibidores da ECA mostrou que os regimes baseados em perindopril estão associados a uma redução estatisticamente significativa de 13% na mortalidade por todas as causas. Tendo em conta o amplo espectro da população hipertensa, seria de esperar que um tratamento eficaz com inibidores da ECA, em particular com perindopril, resultasse num importante ganho de vidas salvas.

Doses equivalentes na hipertensão

Os inibidores da ECA têm diferentes dosagens com diferentes dosagens iniciais. A dosagem deve ser ajustada de acordo com a resposta clínica.

Combinação com antagonistas do receptor de angiotensina II

Os inibidores da ECA possuem muitas características comuns com outra classe de drogas cardiovasculares, os antagonistas dos receptores da angiotensina II, que são freqüentemente usados quando os pacientes são intolerantes aos efeitos adversos produzidos pelos inibidores da ECA. Os inibidores da ECA não impedem completamente a formação de angiotensina II, pois o bloqueio é dependente da dose, portanto, os antagonistas dos receptores da angiotensina II podem ser úteis porque agem para impedir a ação da angiotensina II no receptor AT₁, deixando o receptor AT₂ desbloqueado; o último pode ter consequências que necessitam de um estudo mais aprofundado.

A terapia combinada de antagonistas dos receptores da angiotensina II com inibidores da ECA pode ser superior a qualquer um dos agentes isoladamente. Essa combinação pode aumentar os níveis de bradicinina enquanto bloqueia a geração de angiotensina II e sua atividade no receptor AT₁. Este 'bloqueio duplo' pode ser mais eficaz do que usar apenas um inibidor da ECA, porque a angiotensina II pode ser gerada por vias não dependentes da ECA. Estudos preliminares sugerem que esta combinação de agentes farmacológicos pode ser vantajosa no tratamento da hipertensão essencial, insuficiência cardíaca crônica e nefropatia. No entanto, o estudo ONTARGET mais recente não mostrou nenhum benefício da combinação dos agentes e mais eventos adversos. Embora tenham sido obtidos resultados estatisticamente significativos para o seu papel no tratamento da hipertensão, pode faltar significado clínico. Existem advertências sobre a combinação de inibidores da ECA com ARAs.

Pacientes com insuficiência cardíaca podem se beneficiar da combinação em termos de redução da morbidade e remodelamento ventricular.

A evidência mais convincente para o tratamento da nefropatia foi encontrada: esta terapia de combinação reverteu parcialmente a proteinúria e também exibiu um efeito renoprotetor em pacientes com nefropatia diabética e nefropatia por IgA pediátrica.

História

Leonard T. Skeggs e seus colegas (incluindo Norman Shumway) descobriram a ECA no plasma em 1956. Observou-se também que aqueles que trabalhavam em plantações de banana no sudoeste do Brasil desmaiaram após serem picados por uma víbora, levando a uma procurar um componente de redução da pressão arterial em seu veneno. O cientista brasileiro Sérgio Henrique Ferreira relatou um fator potencializador de bradicinina (BPF) presente no veneno da Bothrops jararaca, uma víbora sul-americana, em 1965. Ferreira então foi ao laboratório de John Vane como um pós-doutorando com seu já isolado BPF. Acreditava-se que a conversão da angiotensina I inativa na potente angiotensina II ocorresse no plasma. No entanto, em 1967, Kevin K. F. Ng e John R. Vane mostraram que a ECA plasmática é muito lenta para explicar a conversão de angiotensina I em angiotensina II in vivo. A investigação subseqüente mostrou que ocorre rápida conversão durante sua passagem pela circulação pulmonar.

A bradicinina é rapidamente inativada no sangue circulante e desaparece completamente em uma única passagem pela circulação pulmonar. A angiotensina I também desaparece na circulação pulmonar devido à sua conversão em angiotensina II. Além disso, a angiotensina II passa pelos pulmões sem nenhuma perda. Acreditava-se que a inativação da bradicinina e a conversão da angiotensina I em angiotensina II nos pulmões fossem causadas pela mesma enzima. Em 1970, Ng e Vane, utilizando o BPF fornecido por Ferreira, mostraram que a conversão é inibida durante sua passagem pela circulação pulmonar.

Os BPFs são membros de uma família de peptídeos cuja ação potencializadora está ligada à inibição da bradicinina pela ECA. A análise molecular do BPF produziu um teprotídeo nonapeptídeo BPF (SQ 20.881), que apresentou a maior potência de inibição da ECA e efeito hipotensor in vivo. Teprotide tinha valor clínico limitado como resultado de sua natureza peptídica e falta de atividade quando administrado por via oral. No início da década de 1970, o conhecimento da relação estrutura-atividade necessária para a inibição da ECA estava crescendo. David Cushman, Miguel Ondetti e colegas usaram análogos de peptídeos para estudar a estrutura da ECA, usando a carboxipeptidase A como modelo. Suas descobertas levaram ao desenvolvimento do captopril, o primeiro inibidor da ECA oralmente ativo, em 1975.

O captopril foi aprovado pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos em 1981. O primeiro inibidor da ECA sem sulfidrila, o enalapril, foi comercializado dois anos depois. Pelo menos 12 outros inibidores da ECA foram comercializados desde então.

Em 1991, cientistas japoneses criaram o primeiro inibidor da ECA à base de leite, na forma de uma bebida láctea fermentada, usando culturas específicas para liberar o tripeptídeo isoleucina-prolina-prolina (IPP) da proteína láctea. Valina-prolina-prolina (VPP) também é liberada nesse processo – outro tripeptídeo do leite com uma estrutura química muito semelhante à IPP. Juntos, esses peptídeos são agora frequentemente referidos como lactotripeptídeos. Em 1996, o primeiro estudo humano confirmou o efeito redutor da pressão arterial do IPP no leite fermentado. Embora seja necessário o dobro da quantidade de VPP para atingir a mesma atividade inibidora da ECA que o IPP originalmente descoberto, também se supõe que o VPP aumente o efeito total de redução da pressão arterial. Desde a primeira descoberta dos lactotripeptídeos, mais de 20 ensaios clínicos em humanos foram conduzidos em muitos países diferentes.

Nota