Hidrocodona

Hidrocodona, também conhecida como diidrocodeinona, é um opioide usado para tratar a dor e como supressor da tosse. É tomado por via oral. Normalmente, é dispensado como a combinação de acetaminofeno/hidrocodona ou ibuprofeno/hidrocodona para dor intensa o suficiente para exigir um opioide e em combinação com metilbrometo de homatropina para aliviar a tosse. Também está disponível em forma de ação prolongada sob a marca Zohydro ER, entre outros, para tratar dores intensas de duração prolongada. A hidrocodona é uma droga controlada, nos Estados Unidos uma substância controlada da Tabela II.

Os efeitos colaterais comuns incluem tontura, sonolência, náusea e constipação. Efeitos colaterais graves podem incluir pressão arterial baixa, convulsões, prolongamento do intervalo QT, depressão respiratória e síndrome da serotonina. Diminuir rapidamente a dose pode resultar na abstinência de opioides. O uso durante a gravidez ou amamentação geralmente não é recomendado. Acredita-se que a hidrocodona atue ativando os receptores opioides, principalmente no cérebro e na medula espinhal. Hidrocodona 10 mg é equivalente a cerca de 10 mg de morfina por via oral.

A hidrocodona foi patenteada em 1923, enquanto a formulação de ação prolongada foi aprovada para uso médico nos Estados Unidos em 2013. É mais comumente prescrita nos Estados Unidos, que consumiu 99% da oferta mundial em 2010. Em Em 2018, foi o 402º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 400 mil prescrições. A hidrocodona é um opioide semissintético, convertido da codeína ou, menos frequentemente, da tebaína. A produção usando leveduras geneticamente modificadas foi desenvolvida, mas não é usada comercialmente.

Usos médicos

A hidrocodona é usada para tratar dor moderada a intensa. Em formulações líquidas, é usado para tratar a tosse. Em um estudo comparando a potência da hidrocodona com a da oxicodona, descobriu-se que eram necessários 50% a mais de hidrocodona para atingir o mesmo grau de miose (contração pupilar). Os investigadores interpretaram isso como significando que a oxicodona é cerca de 50% mais potente que a hidrocodona.

No entanto, em um estudo de pacientes de departamento de emergência com fraturas, descobriu-se que uma quantidade igual de qualquer um dos medicamentos forneceu aproximadamente o mesmo grau de alívio da dor, indicando que há pouca diferença prática entre eles quando usados para esse fim. Algumas referências afirmam que a ação analgésica da hidrocodona começa em 20 a 30 minutos e dura cerca de 4 a 8 horas. As informações do fabricante dizem que o início da ação é de cerca de 10 a 30 minutos e a duração é de cerca de 4 a 6 horas. O intervalo de dosagem recomendado é de 4 a 6 horas.

Formulários disponíveis

A hidrocodona está disponível em uma variedade de formulações para administração oral:

• A forma oral original de hidrocodona sozinho, Dicodid, como imediata-liberação 5- e 10 mg comprimidos está disponível para prescrição na Europa Continental por controle nacional de drogas e prescrições leis e Título 76 do Tratado Schengen, mas dihidrocolina tem sido mais amplamente utilizada para as mesmas indicações desde o início da década de 1920, com hidrocodona sendo regulada da mesma forma que a morfina no alemão Betäubungsmittelgetzsemit Durante várias décadas, os produtos hidrocodonos líquidos disponíveis têm sido medicamentos para tosse.
• Hidrocodona mais homatropina (Hycodan) na forma de pequenos comprimidos para tosse e especialmente dor moderada neuropática (a homatropina, um anti-colinergia, é útil em ambos os casos e é um dissuasor a overdose intencional) foi mais amplamente utilizado do que Dicodid e foi rotulado como um medicamento de tosse nos Estados Unidos, enquanto Vicodin e drogas semelhantes eram as escolhas para analges.
• Hidrocodona de liberação prolongada em um xarope de liberação do tempo também contendo clorofenamina/clorofeniramina é um medicamento de tosse chamado Tussionex na América do Norte. Na Europa, xaropes de liberação de tempo semelhantes contendo codeína (numerosa), dihydrocodeine (Paracodin Retard Hustensaft), nicocodeine (Tusscodin), thebacon, acetyldihydrocodeine, dionine e nicodicodeine são usados em vez disso.
• Hidrocodona de libertação imediata com paracetamol (acetaminofeno) (Vicodin, Lortab, Lorcet, Maxidone, Norco, Zydone)
• Hidrocodona de libertação imediata com ibuprofeno (Vicoprofeno, Ibudono, Reprexain)
• Hidrocodona de libertação imediata com aspirina (Alor 5/500, Azdone, Damason-P, Lortab ASA, Panasal 5/500)
• Hidrocodona de liberação controlada (Hysingla ER por Purdue Pharma, Zohydro ER)

A hidrocodona não está disponível em forma parenteral ou qualquer outra forma não oral.

Efeitos colaterais

Os efeitos colaterais comuns da hidrocodona são náuseas, vômitos, constipação, sonolência, tontura, tontura, ansiedade, humor anormalmente feliz ou triste, garganta seca, dificuldade para urinar, erupção cutânea, coceira e contração das pupilas. Efeitos colaterais graves incluem respiração lenta ou irregular e aperto no peito.

Vários casos de perda auditiva bilateral progressiva que não respondem à terapia com esteróides foram descritos como uma reação adversa pouco frequente ao uso indevido de hidrocodona/paracetamol. Este efeito adverso foi considerado por alguns como devido à ototoxicidade da hidrocodona. Outros pesquisadores sugeriram que o paracetamol é o principal agente responsável pela ototoxicidade.

A hidrocodona está na categoria C de gravidez da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. Não foram conduzidos estudos adequados e bem controlados em humanos. Um recém-nascido de uma mãe que toma medicamentos opióides regularmente antes do nascimento será fisicamente dependente. O bebê também pode apresentar depressão respiratória se a dose de opioides for alta. Um estudo epidemiológico indicou que o tratamento com opioides durante o início da gravidez aumenta o risco de vários defeitos congênitos.

Os sintomas de overdose de hidrocodona incluem pupilas estreitas ou dilatadas; respiração lenta, superficial ou parada; batimento cardíaco lento ou parado; pele fria, pegajosa ou azulada; sonolência excessiva; perda de consciência; convulsões; ou morte.

A hidrocodona pode causar dependência, causando dependência física e psicológica. Sua responsabilidade de abuso é semelhante à morfina e menor que a oxicodona.

Interações

A hidrocodona é metabolizada pelas enzimas do citocromo P450 CYP2D6 e CYP3A4, e os inibidores e indutores dessas enzimas podem modificar a exposição à hidrocodona. Um estudo descobriu que a combinação de paroxetina, um inibidor seletivo da recaptação de serotonina (ISRS) e forte inibidor de CYP2D6, com hidrocodona de liberação prolongada uma vez ao dia, não modificou a exposição à hidrocodona ou a incidência de efeitos adversos. Esses achados sugerem que a hidrocodona pode ser coadministrada com inibidores da CYP2D6 sem modificação da dosagem. Por outro lado, a combinação de hidrocodona/acetaminofeno com o regime antiviral de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir e dasabuvir para o tratamento da hepatite C aumentou as concentrações máximas de hidrocodona em 27%, a exposição total em 90% e a meia-vida de eliminação de 5,1 horas para 8,0 horas. O ritonavir é um forte inibidor do CYP3A4, bem como indutor do CYP3A e de outras enzimas, e os outros antivirais são conhecidos por inibir os transportadores de drogas, como o polipeptídeo transportador de ânions orgânicos (OATP) 1B1 e 1B3, glicoproteína P e proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP).. As alterações nos níveis de hidrocodona são consistentes com a inibição do CYP3A4 pelo ritonavir. Com base nesses achados, uma dose 50% menor de hidrocodona e um monitoramento clínico mais rigoroso foram recomendados quando a hidrocodona é usada em combinação com esse esquema antiviral.

Pessoas que consomem álcool, outros opioides, anti-histamínicos anticolinérgicos, antipsicóticos, ansiolíticos ou outros depressores do sistema nervoso central (SNC) juntamente com hidrocodona podem apresentar uma depressão aditiva do SNC. A hidrocodona tomada concomitantemente com medicamentos serotoninérgicos, como antidepressivos ISRS, pode aumentar o risco de síndrome serotoninérgica.

Farmacologia

Farmacodinâmica

Hidrocodona (e metabolito) em receptores opióides

Composto	Afinidades (Ki)			Rácio	Refiro-me
	MOR	DOR	KOR	Mãe.
Hidrocodona	11.1	962	501 nM	1:87:45
Hidromorfo	0,7 nM	18.5 nM	24.9 nM	1:39:53

Doses equianais

Composto	Rota	Dose
Código	PODE	200 mg
Hidrocodona	PODE	20–30 mg
Hidromorfo	PODE	7.5 mg
Hidromorfo	IV	1,5 mg
Morphine	PODE	30 mg
Morphine	IV	10 mg
Oxicodona	PODE	20 mg
Oxicodona	IV	10 mg
Oxymorphone	PODE	10 mg
Oxymorphone	IV	1 mg

A hidrocodona é um agonista total altamente seletivo do receptor μ-opioide (MOR). Este é o principal alvo biológico do neuropeptídeo opióide endógeno β-endorfina. A hidrocodona tem baixa afinidade para o receptor δ-opióide (DOR) e o receptor κ-opióide (KOR), onde é um agonista de forma semelhante.

Estudos demonstraram que a hidrocodona é mais forte que a codeína, mas apenas um décimo da potência da morfina na ligação aos receptores e relatada como sendo apenas 59% tão potente quanto a morfina nas propriedades analgésicas. No entanto, em testes realizados em macacos rhesus, a potência analgésica da hidrocodona foi realmente maior do que a da morfina. A hidrocodona oral tem um fator de dose diária equivalente média (MEDD) de 0,4, o que significa que 1 mg de hidrocodona é equivalente a 0,4 mg de morfina intravenosa. No entanto, devido à baixa biodisponibilidade oral da morfina, existe uma correspondência de 1:1 entre a morfina administrada por via oral e a hidrocodona administrada por via oral.

Farmacocinética

Absorção

A hidrocodona só está disponível farmaceuticamente como medicamento oral. É bem absorvido, mas a biodisponibilidade oral da hidrocodona é de apenas aproximadamente 25%. O início de ação da hidrocodona por essa via é de 10 a 20 minutos, com pico de efeito (Tmáx) ocorrendo em 30 a 60 minutos e tem duração de 4 a 8 horas.

Distribuição

O volume de distribuição da hidrocodona é de 3,3 a 4,7 L/kg. A ligação da hidrocodona às proteínas plasmáticas é de 20 a 50%.

Metabolismo

No fígado, a hidrocodona é transformada em vários metabólitos, incluindo norhidrocodona, hidromorfona, 6α-hidrocodol (diidrocodeína) e 6β-hidrocodol. 6α- e 6β-hidromorfol também são formados, e os metabólitos da hidrocodona são conjugados (via glucuronidação). A hidrocodona tem uma meia-vida terminal que é em média de 3,8 horas (intervalo de 3,3–4,4 horas). A enzima CYP2D6 do citocromo P450 hepático converte a hidrocodona em hidromorfona, um opioide mais potente (afinidade de ligação 5 vezes maior ao MOR). No entanto, metabolizadores extensos e fracos do citocromo 450 CYP2D6 tiveram respostas fisiológicas e subjetivas semelhantes à hidrocodona, e o inibidor CYP2D6 quinidina não alterou as respostas de metabolizadores extensos, sugerindo que a inibição do metabolismo CYP2D6 da hidrocodona não tem importância prática. Metabolizadores ultrarrápidos de CYP2D6 (1–2% da população) podem ter uma resposta aumentada à hidrocodona; no entanto, o metabolismo da hidrocodona nessa população não foi estudado.

A norhidrocodona, o principal metabolito da hidrocodona, é predominantemente formada por oxidação catalisada pelo CYP3A4. Ao contrário da hidromorfona, é descrita como inativa. No entanto, a norhidrocodona é na verdade um agonista MOR com potência semelhante à hidrocodona, mas verificou-se que produz apenas analgesia mínima quando administrada perifericamente a animais (provavelmente devido à barreira hematoencefálica deficiente e, portanto, à penetração no sistema nervoso central). A inibição do CYP3A4 em uma criança que também era um metabolizador fraco do CYP2D6 resultou em uma overdose fatal de hidrocodona. Aproximadamente 40% do metabolismo da hidrocodona é atribuído a reações não catalisadas pelo citocromo P450.

Eliminação

A hidrocodona é excretada na urina, principalmente na forma de conjugados.

Química

Detecção em fluidos corporais

As concentrações de hidrocodona são medidas no sangue, plasma e urina para buscar evidências de uso indevido, para confirmar diagnósticos de envenenamento e para auxiliar nas investigações de mortes. Muitos testes de triagem de opiáceos comerciais reagem indiscriminadamente com a hidrocodona, outros opiáceos e seus metabólitos, mas as técnicas cromatográficas podem distinguir facilmente a hidrocodona de forma única. As concentrações de hidrocodona no sangue e no plasma geralmente caem na faixa de 5 a 30 µg/L entre pessoas que tomam o medicamento terapeuticamente, 100 a 200 µg/L entre usuários recreativos e 100 a 1.600 µg/L em casos de superdosagem aguda e fatal. A coadministração do medicamento com alimentos ou álcool pode aumentar muito significativamente as concentrações plasmáticas de hidrocodona resultantes que são subsequentemente alcançadas.

Síntese

A hidrocodona é mais comumente sintetizada a partir da tebaína, um constituinte do látex de ópio da papoula seca. Uma vez obtida a tebaína, a reação sofre hidrogenação usando um catalisador de paládio.

Estrutura

Existem três estruturas importantes na hidrocodona: o grupo amina, que se liga ao local de ligação do nitrogênio terciário no receptor opióide do sistema nervoso central, o grupo hidroxila que se liga ao lado de ligação aniônico e o grupo fenil que se liga ao sítio de ligação fenólico. Isso desencadeia uma ativação da proteína G e subsequente liberação de dopamina.

História

A hidrocodona foi sintetizada pela primeira vez na Alemanha em 1920 por Carl Mannich e Helene Löwenheim. Foi aprovado pela Food and Drug Administration em 23 de março de 1943 para venda nos Estados Unidos e aprovado pela Health Canada para venda no Canadá sob a marca Hycodan.

A hidrocodona foi comercializada pela primeira vez pela Knoll como Dicodid, a partir de fevereiro de 1924 na Alemanha. Esse nome é análogo a outros produtos que a empresa introduziu ou comercializou: Dilaudid (hidromorfona, 1926), Dinarkon (oxicodona, 1917), Diidrina (dihidrocodeína, 1911) e Dimorfano (dihidromorfina). Paramorfan é o nome comercial da dihidromorfina de outro fabricante, assim como Paracodin, para dihidrocodeína.

O nome Dicodid foi registrado nos Estados Unidos e aparece sem monografia até 1978 no Physicians'; Referência de mesa; Dicodid pode ter sido comercializado de uma forma ou de outra na América do Norte na década de 1920 e no início da década de 1930. A droga era hidrocodona pura em pequenos comprimidos de 5 e 10 mg, fisicamente semelhantes aos comprimidos de Dilaudid. Não é mais fabricado pela Knoll na Alemanha, nem há um genérico disponível. A hidrocodona nunca foi tão comum na Europa quanto na América do Norte - a dihidrocodeína é usada para seu espectro de indicações. A Alemanha era o segundo consumidor de hidrocodona até que a fabricação da droga foi descontinuada lá. Agora, o mundo fora dos Estados Unidos responde por menos de 1% do consumo anual. Foi listado como um Thaldgift sob o alemão Betäubungsmittelgesetz e regulamentado como a morfina. Tornou-se disponível no Espaço Schengen da União Europeia a partir de 1 de janeiro de 2002 sob o Título 76 do Tratado de Schengen.

Sociedade e cultura

Formulações

Várias impressões comuns para hidrocodona são M365, M366, M367.

Produtos combinados

A maioria das formulações de hidrocodona inclui um segundo analgésico, como paracetamol (acetaminofeno) ou ibuprofeno. Exemplos de combinações de hidrocodona incluem Norco, Vicodin, Vicoprofeno e Riboxen.

Estatuto legal

Estados Unidos

O governo dos EUA impôs regras de prescrição mais rígidas para a hidrocodona em 2014, alterando o medicamento do Anexo III para o Anexo II. Em 2011, os produtos de hidrocodona estiveram envolvidos em cerca de 100.000 atendimentos de emergência relacionados ao abuso nos Estados Unidos, mais que o dobro do número em 2004.