Hemoglobina

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Hemoglobina (hemoglobina em inglês britânico), abreviado Hb ou Hgb, é o oxigênio que contém ferro -proteína de transporte presente nos glóbulos vermelhos (eritrócitos) de quase todos os vertebrados (com exceção dos peixes da família Channichthyidae), bem como nos tecidos de alguns animais invertebrados. A hemoglobina no sangue transporta oxigênio dos órgãos respiratórios (pulmões ou brânquias) para os outros tecidos do corpo, onde libera o oxigênio para permitir a respiração aeróbica que alimenta o metabolismo do animal. Um humano saudável tem de 12 a 20 gramas de hemoglobina a cada 100 mL de sangue. A hemoglobina é uma metaloproteína e cromoproteína.

Nos mamíferos, a hemoglobina representa cerca de 96% do peso de um glóbulo vermelho, excluindo a água, e cerca de 35% do peso total, incluindo a água. A hemoglobina tem uma capacidade de ligação de oxigênio de 1,34 mL O₂ por grama, o que aumenta a capacidade total de oxigênio no sangue em setenta vezes em comparação com o oxigênio dissolvido no sangue plasma sozinho. A molécula de hemoglobina dos mamíferos pode se ligar e transportar até quatro moléculas de oxigênio.

A hemoglobina também transporta outros gases. Ele carrega parte do dióxido de carbono respiratório do corpo (cerca de 20 a 25% do total) como carbaminohemoglobina, na qual CO₂ se liga à proteína heme. A molécula também carrega a importante molécula reguladora óxido nítrico ligada a um grupo tiol na proteína globina, liberando-a ao mesmo tempo que o oxigênio.

A hemoglobina também é encontrada em outras células, incluindo nos neurônios dopaminérgicos A9 da substância negra, macrófagos, células alveolares, pulmões, epitélio pigmentar da retina, hepatócitos, células mesangiais do rim, células endometriais, células cervicais e epitelial vaginal células. Nesses tecidos, a hemoglobina absorve oxigênio desnecessário como antioxidante e regula o metabolismo do ferro. O excesso de glicose no sangue pode se ligar à hemoglobina e elevar o nível de hemoglobina A1c.

A hemoglobina e as moléculas semelhantes à hemoglobina também são encontradas em muitos invertebrados, fungos e plantas. Nesses organismos, as hemoglobinas podem transportar oxigênio ou podem transportar e regular outras pequenas moléculas e íons, como dióxido de carbono, óxido nítrico, sulfeto de hidrogênio e sulfeto. Uma variante chamada leghemoglobina serve para eliminar o oxigênio de sistemas anaeróbicos, como os nódulos de fixação de nitrogênio de plantas leguminosas, evitando o envenenamento por oxigênio.

A condição médica hemoglobinemia, uma forma de anemia, é causada por hemólise intravascular, na qual a hemoglobina vaza dos glóbulos vermelhos para o plasma sanguíneo.

Histórico de pesquisa

Max Perutz ganhou o Prêmio Nobel de Química por seu trabalho determinando a estrutura molecular da hemoglobina e mioglobina

Em 1825, Johann Friedrich Engelhart descobriu que a proporção de ferro para proteína é idêntica nas hemoglobinas de várias espécies. A partir da massa atômica conhecida do ferro, ele calculou a massa molecular da hemoglobina em n × 16.000 (n = número de átomos de ferro por hemoglobina, agora conhecido como 4), o primeira determinação da massa molecular de uma proteína. Essa "conclusão precipitada" atraiu o ridículo de colegas que não podiam acreditar que qualquer molécula pudesse ser tão grande. No entanto, Gilbert Smithson Adair confirmou os resultados de Engelhart em 1925, medindo a pressão osmótica de soluções de hemoglobina.

Embora o sangue seja conhecido por transportar oxigênio desde pelo menos 1794, a propriedade de transporte de oxigênio da hemoglobina foi descrita por Hünefeld em 1840. Em 1851, o fisiologista alemão Otto Funke publicou uma série de artigos nos quais descrevia o crescimento de cristais de hemoglobina por diluindo sucessivamente os glóbulos vermelhos com um solvente como água pura, álcool ou éter, seguido de evaporação lenta do solvente da solução de proteína resultante. A oxigenação reversível da hemoglobina foi descrita alguns anos depois por Felix Hoppe-Seyler.

Com o desenvolvimento da cristalografia de raios X, tornou-se possível sequenciar estruturas de proteínas. Em 1959, Max Perutz determinou a estrutura molecular da hemoglobina. Por este trabalho, ele dividiu o Prêmio Nobel de Química de 1962 com John Kendrew, que sequenciou a proteína globular mioglobina.

O papel da hemoglobina no sangue foi elucidado pelo fisiologista francês Claude Bernard. O nome hemoglobina é derivado das palavras heme e globina, refletindo o fato de que cada subunidade da hemoglobina é uma proteína globular com um grupo heme incorporado. Cada grupo heme contém um átomo de ferro, que pode se ligar a uma molécula de oxigênio por meio de forças dipolares induzidas por íons. O tipo mais comum de hemoglobina em mamíferos contém quatro dessas subunidades.

Genética

A hemoglobina consiste em subunidades de proteínas (moléculas de globina), que são polipeptídeos, longas cadeias dobradas de aminoácidos específicos que determinam as propriedades químicas e a função da proteína. A sequência de aminoácidos de qualquer polipeptídeo é traduzida de um segmento de DNA, o gene correspondente. A sequência de aminoácidos que determina as propriedades químicas e a função da proteína.

Existe mais de um gene de hemoglobina. Em humanos, a hemoglobina A (a principal forma de hemoglobina em adultos) é codificada pelos genes HBA1, HBA2 e HBB. As subunidades alfa 1 e alfa 2 são codificadas respectivamente pelos genes HBA1 e HBA2 próximos no cromossomo 16, enquanto a subunidade beta é codificada pelo gene HBB no cromossomo 11. As sequências de aminoácidos das subunidades da globina geralmente diferem entre as espécies, com a diferença crescendo com a distância evolutiva. Por exemplo, as sequências de hemoglobina mais comuns em humanos, bonobos e chimpanzés são completamente idênticas, com exatamente as mesmas cadeias de proteína alfa e beta globina. A hemoglobina humana e a dos gorilas diferem em um aminoácido nas cadeias alfa e beta, e essas diferenças aumentam entre espécies menos próximas.

Mutações nos genes da hemoglobina podem resultar em variantes da hemoglobina dentro de uma única espécie, embora uma sequência seja geralmente "mais comum" em cada espécie. Muitas dessas mutações não causam doenças, mas algumas causam um grupo de doenças hereditárias chamadas hemoglobinopatias. A hemoglobinopatia mais conhecida é a doença falciforme, que foi a primeira doença humana cujo mecanismo foi compreendido em nível molecular. Um conjunto principalmente separado de doenças chamadas talassemias envolve a subprodução de hemoglobinas normais e às vezes anormais, por meio de problemas e mutações na regulação do gene da globina. Todas essas doenças produzem anemia.

Alinhamento da proteína das proteínas hemoglobinas humanas, alfa, beta e delta, respectivamente. Os alinhamentos foram criados usando a ferramenta de alinhamento da UniProt disponível online.

Variações nas sequências de hemoglobina, assim como em outras proteínas, podem ser adaptativas. Por exemplo, descobriu-se que a hemoglobina se adapta de maneiras diferentes ao ar rarefeito em grandes altitudes, onde a pressão parcial mais baixa do oxigênio diminui sua ligação à hemoglobina em comparação com as pressões mais altas ao nível do mar. Estudos recentes com camundongos cervos encontraram mutações em quatro genes que podem explicar as diferenças entre as populações de alta e baixa elevação. Verificou-se que os genes das duas raças são "virtualmente idênticos - exceto aqueles que governam a capacidade de transporte de oxigênio de sua hemoglobina.... A diferença genética permite que os camundongos das terras altas façam uso mais eficiente de seu oxigênio". " A hemoglobina de mamute apresentava mutações que permitiam a entrega de oxigênio em temperaturas mais baixas, permitindo assim que os mamutes migrassem para latitudes mais altas durante o Pleistoceno. Isso também foi encontrado em beija-flores que habitam os Andes. Os beija-flores já gastam muita energia e, portanto, têm altas demandas de oxigênio e, no entanto, descobriu-se que os beija-flores andinos prosperam em grandes altitudes. Mutações não sinônimas no gene da hemoglobina de várias espécies que vivem em altitudes elevadas (Oreotrochilus, A. castelnaudii, C. violifer, P. gigas, e A. viridicuada) têm fez com que a proteína tivesse menos afinidade pelo inositol hexafosfato (IHP), uma molécula encontrada em aves que tem papel semelhante ao 2,3-BPG em humanos; isso resulta na capacidade de ligar o oxigênio em pressões parciais mais baixas.

Pássaros' pulmões circulatórios únicos também promovem o uso eficiente de oxigênio em baixas pressões parciais de O₂. Essas duas adaptações se reforçam mutuamente e são responsáveis pela adaptação dos pássaros. notável desempenho em grandes altitudes.

A adaptação da hemoglobina também se estende aos humanos. Há uma maior taxa de sobrevivência da prole entre as mulheres tibetanas com genótipos de alta saturação de oxigênio que residem a 4.000 m. A seleção natural parece ser a principal força trabalhando neste gene porque a taxa de mortalidade de descendentes é significativamente menor para mulheres com maior afinidade de hemoglobina-oxigênio quando comparada à taxa de mortalidade de descendentes de mulheres com baixa afinidade de hemoglobina-oxigênio. Embora o genótipo exato e o mecanismo pelo qual isso ocorre ainda não estejam claros, a seleção está atuando na capacidade dessas mulheres de ligar o oxigênio em baixas pressões parciais, o que, em geral, permite que elas sustentem melhor os processos metabólicos cruciais.

Síntese

A hemoglobina (Hb) é sintetizada em uma série complexa de etapas. A parte heme é sintetizada em uma série de etapas nas mitocôndrias e no citosol de glóbulos vermelhos imaturos, enquanto as partes da proteína globina são sintetizadas por ribossomos no citosol. A produção de Hb continua na célula durante todo o seu desenvolvimento inicial, desde o proeritroblasto até o reticulócito na medula óssea. Nesse ponto, o núcleo é perdido nas hemácias dos mamíferos, mas não nas aves e em muitas outras espécies. Mesmo após a perda do núcleo em mamíferos, o RNA ribossômico residual permite a síntese adicional de Hb até que o reticulócito perca seu RNA logo após entrar na vasculatura (esse RNA sintético de hemoglobina de fato dá ao reticulócito sua aparência e nome reticulados).

Estrutura do heme

Grupo Heme b

A hemoglobina tem uma estrutura quaternária característica de muitas proteínas globulares multi-subunidades. A maioria dos aminoácidos na hemoglobina forma hélices alfa, e essas hélices são conectadas por pequenos segmentos não helicoidais. As ligações de hidrogênio estabilizam as seções helicoidais dentro dessa proteína, causando atrações dentro da molécula, o que faz com que cada cadeia polipeptídica se dobre em uma forma específica. A estrutura quaternária da hemoglobina vem de suas quatro subunidades em um arranjo aproximadamente tetraédrico.

Na maioria dos vertebrados, a molécula de hemoglobina é um conjunto de quatro subunidades de proteínas globulares. Cada subunidade é composta por uma cadeia de proteína fortemente associada a um grupo heme prostético não protéico. Cada cadeia de proteína se organiza em um conjunto de segmentos estruturais de alfa-hélice conectados entre si em um arranjo de dobras de globina. Esse nome é dado porque esse arranjo é o mesmo motivo de dobramento usado em outras proteínas heme/globina, como a mioglobina. Este padrão de dobramento contém um bolso que liga fortemente o grupo heme.

Um grupo heme consiste em um íon de ferro (Fe) mantido em um anel heterocíclico, conhecido como porfirina. Este anel de porfirina consiste em quatro moléculas de pirrol ligadas ciclicamente (por pontes de metino) com o íon de ferro ligado no centro. O íon de ferro, que é o local de ligação do oxigênio, coordena-se com os quatro átomos de nitrogênio no centro do anel, que estão todos em um plano. O heme está fortemente ligado (covalentemente) à proteína globular por meio dos átomos N do anel imidazol do resíduo de histidina F8 (também conhecido como histidina proximal) abaixo do anel de porfirina. Uma sexta posição pode ligar reversivelmente o oxigênio por uma ligação covalente coordenada, completando o grupo octaédrico de seis ligantes. Essa ligação reversível com o oxigênio é o motivo pelo qual a hemoglobina é tão útil para o transporte de oxigênio pelo corpo. O oxigênio se liga em uma "curvatura final" geometria onde um átomo de oxigênio se liga ao Fe e o outro se projeta em um ângulo. Quando o oxigênio não está ligado, uma molécula de água muito fracamente ligada preenche o local, formando um octaedro distorcido.

Embora o dióxido de carbono seja transportado pela hemoglobina, ele não compete com o oxigênio pelas posições de ligação do ferro, mas está ligado aos grupos amina das cadeias de proteínas ligadas aos grupos heme.

O íon de ferro pode estar no estado ferroso Fe2+ ou férrico Fe3+, mas a ferrihemoglobina (metemoglobina) (Fe³⁺) não pode se ligar ao oxigênio. Na ligação, o oxigênio oxida temporária e reversivelmente (Fe²⁺) para (Fe³⁺), enquanto o oxigênio se transforma temporariamente no íon superóxido, portanto, o ferro deve existir no +2 estado de oxidação para ligar o oxigênio. Se o íon superóxido associado ao Fe³⁺ for protonado, o ferro da hemoglobina permanecerá oxidado e incapaz de se ligar ao oxigênio. Nesses casos, a enzima metemoglobina redutase será capaz de eventualmente reativar a metemoglobina pela redução do centro de ferro.

Em humanos adultos, o tipo de hemoglobina mais comum é um tetrâmero (que contém quatro subunidades de proteínas) chamado hemoglobina A, consistindo em duas subunidades α e duas β ligadas não covalentemente, cada uma composta de 141 e 146 resíduos de aminoácidos, respectivamente. Isso é indicado como α₂β₂. As subunidades são estruturalmente semelhantes e aproximadamente do mesmo tamanho. Cada subunidade tem um peso molecular de cerca de 16.000 daltons, para um peso molecular total do tetrâmero de cerca de 64.000 daltons (64.458 g/mol). Assim, 1 g/dL = 0,1551 mmol/L. A hemoglobina A é a mais intensivamente estudada das moléculas de hemoglobina.

Em bebês humanos, a molécula de hemoglobina é composta de 2 cadeias α e 2 cadeias γ. As cadeias γ são gradualmente substituídas por cadeias β conforme o bebê cresce.

As quatro cadeias polipeptídicas estão ligadas entre si por pontes salinas, pontes de hidrogênio e efeito hidrofóbico.

Saturação de oxigênio

Em geral, a hemoglobina pode ser saturada com moléculas de oxigênio (oxihemoglobina) ou dessaturada com moléculas de oxigênio (desoxihemoglobina).

Oxihemoglobina

oxihemoglobina é formada durante a respiração fisiológica quando o oxigênio se liga ao componente heme da proteína hemoglobina nos glóbulos vermelhos. Este processo ocorre nos capilares pulmonares adjacentes aos alvéolos dos pulmões. O oxigênio então viaja através da corrente sanguínea para ser descartado nas células onde é utilizado como um aceptor de elétrons terminal na produção de ATP pelo processo de fosforilação oxidativa. No entanto, não ajuda a neutralizar uma diminuição no pH do sangue. A ventilação, ou respiração, pode reverter essa condição pela remoção do dióxido de carbono, causando assim uma mudança no pH.

A hemoglobina existe em duas formas, uma forma esticada (tensa) (T) e uma forma relaxada (R). Vários fatores como baixo pH, alto CO₂ e alto 2,3 BPG ao nível dos tecidos favorecem a forma taut, que tem baixa afinidade com o oxigênio e libera oxigênio nos tecidos. Por outro lado, um pH alto, baixo CO₂ ou baixo 2,3 BPG favorece a forma relaxada, que pode ligar melhor o oxigênio. A pressão parcial do sistema também afeta a afinidade do O₂ onde, em altas pressões parciais de oxigênio (como as presentes nos alvéolos), o estado relaxado (alta afinidade, R) é favorecido. Inversamente, em baixas pressões parciais (como as presentes nos tecidos respiratórios), o estado tenso (baixa afinidade, T) é favorecido. Além disso, a ligação do oxigênio ao ferro(II) heme puxa o ferro para o plano do anel de porfirina, causando um leve deslocamento conformacional. A mudança estimula o oxigênio a se ligar às três unidades heme restantes na hemoglobina (assim, a ligação do oxigênio é cooperativa).

Hemoglobina desoxigenada

A hemoglobina desoxigenada (desoxihemoglobina) é a forma de hemoglobina sem o oxigênio ligado. Os espectros de absorção da oxi-hemoglobina e da desoxi-hemoglobina diferem. A oxihemoglobina tem absorção significativamente menor do comprimento de onda de 660 nm do que a desoxihemoglobina, enquanto em 940 nm sua absorção é ligeiramente maior. Essa diferença é usada para a medição da quantidade de oxigênio no sangue de um paciente por um instrumento chamado oxímetro de pulso. Essa diferença também explica a apresentação de cianose, a cor azul a arroxeada que os tecidos desenvolvem durante a hipóxia.

A hemoglobina desoxigenada é paramagnética; é fracamente atraído por campos magnéticos. Em contraste, a hemoglobina oxigenada exibe diamagnetismo, uma fraca repulsão de um campo magnético.

Evolução da hemoglobina dos vertebrados

Os cientistas concordam que o evento que separou a mioglobina da hemoglobina ocorreu depois que as lampreias divergiram dos vertebrados com mandíbula. Essa separação da mioglobina e da hemoglobina permitiu que as diferentes funções das duas moléculas surgissem e se desenvolvessem: a mioglobina tem mais a ver com o armazenamento de oxigênio, enquanto a hemoglobina se encarrega do transporte de oxigênio. Os genes de globina semelhantes a α e β codificam as subunidades individuais da proteína. Os predecessores desses genes surgiram por meio de outro evento de duplicação também após o ancestral comum do gnatossoma derivado de peixes sem mandíbula, aproximadamente 450–500 milhões de anos atrás. Estudos de reconstrução ancestral sugerem que o ancestral de pré-duplicação dos genes α e β era um dímero composto de subunidades de globina idênticas, que então evoluíram para se reunir em uma arquitetura tetramérica após a duplicação. O desenvolvimento dos genes α e β criou o potencial para a hemoglobina ser composta de múltiplas subunidades distintas, uma composição física central para a capacidade da hemoglobina de transportar oxigênio. Ter várias subunidades contribui para a capacidade da hemoglobina de se ligar ao oxigênio cooperativamente, bem como ser regulada alostericamente. Posteriormente, o gene α também sofreu um evento de duplicação para formar os genes HBA1 e HBA2. Essas duplicações e divergências adicionais criaram uma gama diversificada de genes de globina semelhantes a α e β que são regulados para que certas formas ocorram em diferentes estágios de desenvolvimento.

A maioria dos peixes de gelo da família Channichthyidae perdeu seus genes de hemoglobina como uma adaptação à água fria.

Estado de oxidação do ferro na oxihemoglobina

Atribuir o estado de oxidação da hemoglobina oxigenada é difícil porque a oxihemoglobina (Hb-O₂), por medição experimental, é diamagnética (sem elétrons desemparelhados líquidos), mas a energia mais baixa (terra -estado) as configurações eletrônicas no oxigênio e no ferro são paramagnéticas (sugerindo pelo menos um elétron desemparelhado no complexo). A forma de menor energia do oxigênio e as formas de menor energia dos estados de oxidação relevantes do ferro são:

O oxigênio triplo, a espécie de oxigênio molecular de menor energia, tem dois elétrons não pareados em órbitas moleculares anti-bonding π*.
Ferro(II) tende a existir em um 3d high-spin⁶ configuração com quatro elétrons não pareados.
Ferro(III) (3d)⁵) tem um número ímpar de elétrons, e assim deve ter um ou mais elétrons não pareados, em qualquer estado de energia.

Todas essas estruturas são paramagnéticas (têm elétrons desemparelhados), não diamagnéticas. Assim, uma distribuição não intuitiva (por exemplo, uma energia mais alta para pelo menos uma espécie) de elétrons na combinação de ferro e oxigênio deve existir, a fim de explicar o diamagnetismo observado e nenhum elétron desemparelhado.

As duas possibilidades lógicas para produzir Hb-O diamagnética (sem spin líquido)₂ são:

Low-spin Fe²⁺ liga a oxigénio. Tanto o ferro de baixa tensão quanto o oxigénio são diamagnéticos. No entanto, a forma mais simples de oxigênio é a forma mais alta de energia da molécula.
Low-spin Fe³⁺ liga a O₂^• (o íon de superóxido) e os dois elétrons não pareados do par antiferromagneticamente, dando propriedades diamagnéticas observadas. Aqui, o ferro foi oxidado (perdeu um elétron), e o oxigênio foi reduzido (ganhou um elétron).

Outro modelo possível no qual o Fe⁴⁺ de spin baixo se liga ao peróxido, O₂²⁻, pode ser descartado por si só, porque o ferro é paramagnético (embora o íon peróxido seja diamagnético). Aqui, o ferro foi oxidado por dois elétrons e o oxigênio reduzido por dois elétrons.

Dados experimentais diretos:

A espectroscopia fotoeletrônica de raios X sugere que o ferro tem um estado de oxidação de aproximadamente 3.2.
As frequências vibracionais infravermelhas da ligação O-O sugerem um encaixe de comprimento da ligação com superóxido (uma ordem de ligação de cerca de 1,6, com superóxido sendo 1,5).
Absorção de raio-X perto da borda Estruturas no ferro K-edge. A mudança de energia de 5 eV entre deoxihemoglobina e oxihemoglobina, quanto a todas as espécies de metemoglobina, sugere fortemente uma carga local real mais próxima de Fe³⁺ do que Fe²⁺.

Assim, o estado de oxidação formal mais próximo do ferro na Hb-O₂ é o estado +3, com o oxigênio no estado -1 (como superóxido .O< sub>2^-). O diamagnetismo nesta configuração surge do único elétron desemparelhado no superóxido alinhando antiferromagneticamente com o único elétron desemparelhado no ferro (em um estado d⁵ de spin baixo), para não dar nenhum spin líquido a toda a configuração, de acordo com o oxyhemoglobin diamagnético da experiência.

A segunda escolha das possibilidades lógicas acima para a oxihemoglobina diamagnética sendo considerada correta por experimento não é surpreendente: o oxigênio singleto (possibilidade #1) é um estado de energia irrealisticamente alto. O modelo 3 leva a uma separação de carga desfavorável (e não concorda com os dados magnéticos), embora possa dar uma contribuição menor como forma de ressonância. A mudança do ferro para um estado de oxidação mais alto na Hb-O₂ diminui o tamanho do átomo e permite que ele entre no plano do anel de porfirina, puxando o resíduo de histidina coordenado e iniciando as alterações alostéricas observadas nas globulinas.

Os primeiros postulados dos químicos bio-inorgânicos afirmavam que a possibilidade #1 (acima) estava correta e que o ferro deveria existir no estado de oxidação II. Esta conclusão parecia provável, uma vez que o estado de oxidação do ferro III como metemoglobina, quando não acompanhado de superóxido .O₂⁻ para "segurar" o elétron de oxidação, era conhecido por tornar a hemoglobina incapaz de ligar o trigêmeo normal O₂ como ocorre no ar. Assim, assumiu-se que o ferro permanecia como Fe(II) quando o gás oxigênio se ligava aos pulmões. A química do ferro neste modelo clássico anterior era elegante, mas a presença necessária da molécula diamagnética de oxigênio singleto de alta energia nunca foi explicada. Argumentava-se classicamente que a ligação de uma molécula de oxigênio colocava o ferro(II) de spin alto em um campo octaédrico de ligantes de campo forte; essa mudança no campo aumentaria a energia de divisão do campo cristalino, fazendo com que os elétrons do ferro se emparelhassem na configuração de spin baixo, que seria diamagnética em Fe(II). Acredita-se que esse emparelhamento forçado de spin baixo aconteça no ferro quando o oxigênio se liga, mas não é suficiente para explicar a mudança de tamanho do ferro. A extração de um elétron adicional do ferro pelo oxigênio é necessária para explicar o tamanho menor do ferro e o estado de oxidação aumentado observado e a ligação mais fraca do oxigênio.

A atribuição de um estado de oxidação de número inteiro é um formalismo, pois as ligações covalentes não precisam ter ordens de ligação perfeitas envolvendo a transferência de elétrons inteiros. Assim, todos os três modelos para Hb-O₂ paramagnéticos podem contribuir em algum grau (por ressonância) para a configuração eletrônica real de Hb-O₂. No entanto, o modelo de ferro na Hb-O₂ sendo Fe(III) é mais correto do que a ideia clássica de que permanece Fe(II).

Cooperatividade

Um modelo visual esquemático de processo de ligação de oxigênio, mostrando todos os quatro monómeros e hemes, e cadeias de proteínas apenas como bobinas diagramamáticas, para facilitar a visualização na molécula. O oxigênio não é mostrado neste modelo, mas, para cada um dos átomos de ferro, liga-se ao ferro (esfera vermelha) no heme liso. Por exemplo, na parte superior esquerda dos quatro hemes mostrados, o oxigênio se liga à esquerda do átomo de ferro mostrado na parte superior esquerda do diagrama. Isso faz com que o átomo de ferro se mova para trás para o calcanhar que o prende (o ferro se move para cima como liga o oxigênio, nesta ilustração), puxando o resíduo de histidina (modelado como um pentágono vermelho na direita do ferro) mais perto, como ele faz. Isto, por sua vez, puxa a cadeia proteica segurando a histidina.

Quando o oxigênio se liga ao complexo de ferro, ele faz com que o átomo de ferro se mova de volta para o centro do plano do anel de porfirina (veja o diagrama em movimento). Ao mesmo tempo, a cadeia lateral de imidazol do resíduo de histidina interagindo no outro polo do ferro é puxada em direção ao anel de porfirina. Essa interação força o plano do anel lateralmente em direção ao exterior do tetrâmero e também induz uma tensão na hélice da proteína contendo a histidina à medida que ela se aproxima do átomo de ferro. Essa cepa é transmitida aos três monômeros restantes no tetrâmero, onde induz uma mudança conformacional semelhante nos outros sítios heme, de modo que a ligação do oxigênio a esses sítios se torna mais fácil.

Como o oxigênio se liga a um monômero de hemoglobina, a conformação do tetrâmero muda do estado T (tenso) para o estado R (relaxado). Essa mudança promove a ligação do oxigênio aos três monômeros restantes. grupos heme, saturando assim a molécula de hemoglobina com oxigênio.

Na forma tetramérica da hemoglobina adulta normal, a ligação do oxigênio é, portanto, um processo cooperativo. A afinidade de ligação da hemoglobina pelo oxigênio é aumentada pela saturação de oxigênio da molécula, com as primeiras moléculas de oxigênio ligadas influenciando a forma dos sítios de ligação para as próximas, de forma favorável à ligação. Essa ligação cooperativa positiva é alcançada por meio de mudanças conformacionais estéricas do complexo de proteína da hemoglobina conforme discutido acima; isto é, quando uma proteína de subunidade na hemoglobina torna-se oxigenada, inicia-se uma mudança conformacional ou estrutural em todo o complexo, fazendo com que as outras subunidades ganhem uma afinidade aumentada pelo oxigênio. Como consequência, a curva de ligação do oxigênio da hemoglobina é sigmoidal, ou em forma de S, em oposição à curva hiperbólica normal associada à ligação não cooperativa.

Tem sido discutido o mecanismo dinâmico da cooperatividade na hemoglobina e sua relação com a ressonância de baixa frequência.

Ligação para ligantes que não sejam oxigênio

Além do ligante de oxigênio, que se liga à hemoglobina de maneira cooperativa, os ligantes de hemoglobina também incluem inibidores competitivos como monóxido de carbono (CO) e ligantes alostéricos como dióxido de carbono (CO₂) e nítrico óxido (NO). O dióxido de carbono liga-se aos grupos amino das proteínas da globina para formar a carbaminohemoglobina; acredita-se que esse mecanismo seja responsável por cerca de 10% do transporte de dióxido de carbono em mamíferos. O óxido nítrico também pode ser transportado pela hemoglobina; liga-se a grupos tiol específicos na proteína globina para formar um S-nitrosotiol, que se dissocia em óxido nítrico livre e tiol novamente, à medida que a hemoglobina libera oxigênio de seu sítio heme. Supõe-se que esse transporte de óxido nítrico para os tecidos periféricos ajude o transporte de oxigênio nos tecidos, liberando óxido nítrico vasodilatador para tecidos nos quais os níveis de oxigênio são baixos.

Competitivo

A ligação do oxigênio é afetada por moléculas como o monóxido de carbono (por exemplo, do fumo do tabaco, gases de escape e combustão incompleta em fornos). O CO compete com o oxigênio no sítio de ligação do heme. A afinidade de ligação da hemoglobina pelo CO é 250 vezes maior do que sua afinidade pelo oxigênio, o que significa que pequenas quantidades de CO reduzem drasticamente a capacidade da hemoglobina de fornecer oxigênio ao tecido alvo. Como o monóxido de carbono é um gás incolor, inodoro e insípido e representa uma ameaça potencialmente fatal, os detectores de monóxido de carbono tornaram-se disponíveis comercialmente para alertar sobre níveis perigosos em residências. Quando a hemoglobina se combina com o CO, forma um composto vermelho muito brilhante chamado carboxihemoglobina, que pode fazer com que a pele das vítimas de envenenamento por CO pareça rosa na morte, em vez de branca ou azul. Quando o ar inspirado contém níveis de CO tão baixos quanto 0,02%, ocorrem dores de cabeça e náuseas; se a concentração de CO for aumentada para 0,1%, ocorrerá inconsciência. Em fumantes pesados, até 20% dos sítios ativos de oxigênio podem ser bloqueados pelo CO.

De maneira semelhante, a hemoglobina também tem afinidade de ligação competitiva para cianeto (CN⁻), monóxido de enxofre (SO) e sulfeto (S²⁻), incluindo hidrogênio sulfeto (H₂S). Todos estes se ligam ao ferro no heme sem alterar seu estado de oxidação, mas inibem a ligação do oxigênio, causando toxicidade grave.

O átomo de ferro no grupo heme deve inicialmente estar no estado de oxidação ferroso (Fe²⁺) para suportar oxigênio e outros gases' ligação e transporte (muda temporariamente para férrico durante o tempo em que o oxigênio está ligado, conforme explicado acima). A oxidação inicial para o estado férrico (Fe³⁺) sem oxigênio converte a hemoglobina em "hemiglobina" ou metemoglobina, que não pode se ligar ao oxigênio. A hemoglobina nos glóbulos vermelhos normais é protegida por um sistema de redução para evitar que isso aconteça. O óxido nítrico é capaz de converter uma pequena fração da hemoglobina em metemoglobina nos glóbulos vermelhos. A última reação é uma atividade remanescente da mais antiga função de óxido nítrico dioxigenase das globinas.

Alostérico

O dióxido de carbono ocupa um local de ligação diferente na hemoglobina. Nos tecidos, onde a concentração de dióxido de carbono é maior, o dióxido de carbono liga-se ao local alostérico da hemoglobina, facilitando a descarga de oxigênio da hemoglobina e, finalmente, sua remoção do corpo após a liberação do oxigênio para os tecidos em metabolismo. Essa afinidade aumentada pelo dióxido de carbono pelo sangue venoso é conhecida como efeito de Bohr. Através da enzima anidrase carbônica, o dióxido de carbono reage com a água para dar ácido carbônico, que se decompõe em bicarbonato e prótons:

CO₂ + H₂O → H₂CO₃ → HCO₃^{- Sim.} + H⁺

A forma sigmoidal da curva de hemoglobina-dissociação de oxigênio resulta da ligação cooperativa de oxigênio à hemoglobina.

Portanto, o sangue com altos níveis de dióxido de carbono também tem um pH mais baixo (mais ácido). A hemoglobina pode ligar prótons e dióxido de carbono, o que causa uma mudança conformacional na proteína e facilita a liberação de oxigênio. Os prótons se ligam em vários locais da proteína, enquanto o dióxido de carbono se liga ao grupo α-amino. O dióxido de carbono liga-se à hemoglobina e forma a carbaminohemoglobina. Essa diminuição na afinidade da hemoglobina pelo oxigênio pela ligação do dióxido de carbono e do ácido é conhecida como efeito de Bohr. O efeito Bohr favorece o estado T em vez do estado R. (desloca a curva de saturação O₂ para a direita). Por outro lado, quando os níveis de dióxido de carbono no sangue diminuem (ou seja, nos capilares pulmonares), o dióxido de carbono e os prótons são liberados da hemoglobina, aumentando a afinidade da proteína com o oxigênio. Uma redução na capacidade total de ligação da hemoglobina ao oxigênio (ou seja, deslocamento da curva para baixo, não apenas para a direita) devido à redução do pH é chamada de efeito raiz. Isso é visto em peixes ósseos.

É necessário que a hemoglobina libere o oxigênio a que se liga; caso contrário, não há sentido em vinculá-lo. A curva sigmoidal da hemoglobina a torna eficiente na ligação (captação de O₂ nos pulmões) e eficiente na descarga (descarga de O₂ nos tecidos).

Em pessoas aclimatadas a grandes altitudes, a concentração de 2,3-Bisfosfoglicerato (2,3-BPG) no sangue é aumentada, o que permite a esses indivíduos fornecer maior quantidade de oxigênio aos tecidos em condições de menor tensão de oxigênio. Este fenômeno, onde a molécula Y afeta a ligação da molécula X a uma molécula transportadora Z, é chamado de efeito alostérico heterotrópico. A hemoglobina em organismos em grandes altitudes também se adaptou de tal forma que tem menos afinidade pelo 2,3-BPG e, portanto, a proteína será deslocada mais para o seu estado R. Em seu estado R, a hemoglobina ligará o oxigênio mais prontamente, permitindo assim que os organismos realizem os processos metabólicos necessários quando o oxigênio estiver presente em baixas pressões parciais.

Animais que não humanos usam moléculas diferentes para se ligar à hemoglobina e alterar sua afinidade pelo O₂ em condições desfavoráveis. Os peixes usam ATP e GTP. Estes se ligam a um "bolso" na molécula de hemoglobina do peixe, que estabiliza o estado tenso e, portanto, diminui a afinidade pelo oxigênio. O GTP reduz a afinidade de oxigênio da hemoglobina muito mais do que o ATP, o que se acredita ser devido a uma ponte de hidrogênio extra formada que estabiliza ainda mais o estado tenso. Sob condições hipóxicas, a concentração de ATP e GTP é reduzida nos glóbulos vermelhos dos peixes para aumentar a afinidade pelo oxigênio.

Uma variante da hemoglobina, chamada hemoglobina fetal (HbF, α₂γ₂), é encontrada no feto em desenvolvimento e se liga ao oxigênio com maior afinidade do que a hemoglobina adulta. Isso significa que a curva de ligação do oxigênio para a hemoglobina fetal é desviada para a esquerda (ou seja, uma maior porcentagem de hemoglobina tem oxigênio ligado a ela em menor tensão de oxigênio), em comparação com a da hemoglobina adulta. Como resultado, o sangue fetal na placenta é capaz de retirar oxigênio do sangue materno.

A hemoglobina também transporta óxido nítrico (NO) na parte globina da molécula. Isso melhora a oferta de oxigênio na periferia e contribui para o controle da respiração. O NO se liga reversivelmente a um resíduo específico de cisteína na globina; a ligação depende do estado (R ou T) da hemoglobina. A hemoglobina S-nitrosilada resultante influencia várias atividades relacionadas ao NO, como o controle da resistência vascular, pressão sanguínea e respiração. O NO não é liberado no citoplasma dos glóbulos vermelhos, mas transportado para fora deles por um trocador de ânions chamado AE1.

Tipos em humanos

As variantes da hemoglobina fazem parte do desenvolvimento embrionário e fetal normal. Eles também podem ser formas mutantes patológicas de hemoglobina em uma população, causadas por variações na genética. Algumas variantes de hemoglobina bem conhecidas, como a anemia falciforme, são responsáveis por doenças e são consideradas hemoglobinopatias. Outras variantes não causam patologia detectável e, portanto, são consideradas variantes não patológicas.

No embrião:

Gower 1 (em inglês)₂ε₂).
Gower 2 (α)₂ε₂)PDB: 1A9W).
Hemoglobina Portland I ((₂γ₂).
Hemoglobina Portland II ((₂β₂).

No feto:

Hemoglobina F (α₂γ₂)PDB: 1FDH).

Após o nascimento:

Hemoglobina A (hemoglobina adulta) (α₂β₂)PDB: 1BZ0) O mais comum com uma quantidade normal superior a 95%
Hemoglobina A2 (α₂δ₂) – A síntese da cadeia δ começa no final do terceiro trimestre e, em adultos, tem uma faixa normal de 1,5 a 3,5%
Hemoglobina F (hemoglobina fetal) (α₂γ₂) Em adultos a hemoglobina F é restrita a uma população limitada de células vermelhas chamadas F-células. No entanto, o nível de Hb F pode ser elevado em pessoas com doença falciforme e beta-talassemia.

Expressão genética da hemoglobina antes e depois do nascimento. Também identifica os tipos de células e órgãos em que a expressão do gene (dados em Wood W.G., (1976). Br. Med. Bull. 32, 282.)

Formas variantes que causam doenças:

Hemoglobina D-Punjab – (α₂β^D₂) – Uma forma variante de hemoglobina.
Hemoglobina H (β₄) – Uma forma variante de hemoglobina, formada por um tetramer de cadeias β, que pode estar presente em variantes de talassemia α.
Hemoglobina Barts (γ₄) – Uma forma variante de hemoglobina, formada por um tetramer de cadeias γ, que pode estar presente em variantes de α talassemia.
Hemoglobina S (α₂β^S₂) – Uma forma variante de hemoglobina encontrada em pessoas com doença de células doentes. Há uma variação no gene β-chain, causando uma mudança nas propriedades da hemoglobina, o que resulta na doença de glóbulos vermelhos.
Hemoglobina C (α₂β^C₂) – Outra variante devido a uma variação no gene β-chain. Esta variante causa uma anemia hemolítica crônica leve.
Hemoglobina E (α)₂β^E₂) – Outra variante devido a uma variação no gene β-chain. Esta variante causa uma anemia hemolítica crônica leve.
Hemoglobina AS – Uma forma heterozigous causando traço de células doentias com um gene adulto e um gene de doença de células doentias
Hemoglobina doença SC – Um composto heterozigous forma com um gene doentio e outro Hemoglobina de codificação C.
Hemoglobina Hopkins-2 – Uma forma variante de hemoglobina que às vezes é vista em combinação com Hemoglobina S para produzir doença de células doentes.

Degradação em animais vertebrados

Quando os glóbulos vermelhos chegam ao fim de sua vida devido ao envelhecimento ou defeitos, eles são removidos da circulação pela atividade fagocitária de macrófagos no baço ou no fígado ou hemolisam dentro da circulação. A hemoglobina livre é então eliminada da circulação através do transportador de hemoglobina CD163, que é expresso exclusivamente em monócitos ou macrófagos. Dentro dessas células, a molécula de hemoglobina é quebrada e o ferro é reciclado. Este processo também produz uma molécula de monóxido de carbono para cada molécula de heme degradada. A degradação do heme é a única fonte natural de monóxido de carbono no corpo humano e é responsável pelos níveis sanguíneos normais de monóxido de carbono em pessoas que respiram ar normal.

O outro produto final importante da degradação do heme é a bilirrubina. Níveis elevados dessa substância química são detectados no sangue se os glóbulos vermelhos estiverem sendo destruídos mais rapidamente do que o normal. Proteína de hemoglobina degradada inadequadamente ou hemoglobina que foi liberada das células sanguíneas muito rapidamente pode obstruir pequenos vasos sanguíneos, especialmente os delicados vasos de filtragem de sangue dos rins, causando danos renais. O ferro é removido do heme e recuperado para uso posterior, é armazenado como hemossiderina ou ferritina nos tecidos e transportado no plasma por betaglobulinas como transferrinas. Quando o anel de porfirina é quebrado, os fragmentos são normalmente secretados como um pigmento amarelo chamado bilirrubina, que é secretado nos intestinos como bile. Os intestinos metabolizam a bilirrubina em urobilinogênio. O urobilinogênio sai do corpo nas fezes, em um pigmento chamado estercobilina. A globulina é metabolizada em aminoácidos que são então liberados na circulação.

Doenças relacionadas à hemoglobina

A deficiência de hemoglobina pode ser causada por uma quantidade diminuída de moléculas de hemoglobina, como na anemia, ou pela diminuição da capacidade de cada molécula de se ligar ao oxigênio na mesma pressão parcial de oxigênio. As hemoglobinopatias (defeitos genéticos que resultam na estrutura anormal da molécula de hemoglobina) podem causar ambos. Em qualquer caso, a deficiência de hemoglobina diminui a capacidade de transporte de oxigênio no sangue. A deficiência de hemoglobina é, em geral, estritamente diferenciada da hipoxemia, definida como diminuição da pressão parcial de oxigênio no sangue, embora ambas sejam causas de hipóxia (fornecimento insuficiente de oxigênio aos tecidos).

Outras causas comuns de hemoglobina baixa incluem perda de sangue, deficiência nutricional, problemas de medula óssea, quimioterapia, insuficiência renal ou hemoglobina anormal (como a da doença falciforme).

A capacidade de cada molécula de hemoglobina de transportar oxigênio é normalmente modificada pelo pH sanguíneo alterado ou CO₂, causando uma curva de dissociação de oxigênio-hemoglobina alterada. No entanto, também pode ser patologicamente alterado em, por exemplo, envenenamento por monóxido de carbono.

A diminuição da hemoglobina, com ou sem diminuição absoluta dos glóbulos vermelhos, leva a sintomas de anemia. A anemia tem muitas causas diferentes, embora a deficiência de ferro e sua consequente anemia por deficiência de ferro sejam as causas mais comuns no mundo ocidental. Como a ausência de ferro diminui a síntese de heme, os glóbulos vermelhos na anemia por deficiência de ferro são hipocrômicos (sem o pigmento vermelho da hemoglobina) e microcíticos (menores que o normal). Outras anemias são mais raras. Na hemólise (quebra acelerada dos glóbulos vermelhos), a icterícia associada é causada pelo metabólito da hemoglobina, a bilirrubina, e a hemoglobina circulante pode causar insuficiência renal.

Algumas mutações na cadeia da globina estão associadas às hemoglobinopatias, como a anemia falciforme e a talassemia. Outras mutações, conforme discutido no início do artigo, são benignas e são referidas apenas como variantes da hemoglobina.

Existe um grupo de doenças genéticas, conhecidas como porfirias, que se caracterizam por erros nas vias metabólicas de síntese do heme. O rei George III do Reino Unido foi provavelmente o mais famoso sofredor de porfiria.

Em pequena extensão, a hemoglobina A se combina lentamente com a glicose na valina terminal (um aminoácido alfa) de cada cadeia β. A molécula resultante é muitas vezes referida como Hb A1c, uma hemoglobina glicada. A ligação da glicose aos aminoácidos na hemoglobina ocorre espontaneamente (sem a ajuda de uma enzima) em muitas proteínas e não é conhecida por servir a um propósito útil. No entanto, à medida que a concentração de glicose no sangue aumenta, a porcentagem de Hb A que se transforma em Hb A_1c aumenta. Em diabéticos cuja glicose geralmente é alta, o percentual de Hb A_1c também é alto. Devido à taxa lenta de combinação de Hb A com glicose, a porcentagem de Hb A _1c reflete uma média ponderada dos níveis de glicose no sangue ao longo da vida das hemácias, que é de aproximadamente 120 dias. Os níveis de hemoglobina glicada são, portanto, medidos para monitorar o controle a longo prazo da doença crônica do diabetes mellitus tipo 2 (T2DM). O mau controle do DM2 resulta em altos níveis de hemoglobina glicada nos glóbulos vermelhos. O intervalo de referência normal é de aproximadamente 4,0–5,9%. Embora difíceis de obter, valores inferiores a 7% são recomendados para pessoas com DM2. Níveis superiores a 9% estão associados a um mau controlo da hemoglobina glicada e níveis superiores a 12% estão associados a um controlo muito deficiente. Os diabéticos que mantêm seus níveis de hemoglobina glicada próximos a 7% têm uma chance muito maior de evitar as complicações que podem acompanhar o diabetes (do que aqueles cujos níveis são de 8% ou mais). Além disso, o aumento da hemoglobina glicada aumenta sua afinidade pelo oxigênio, impedindo sua liberação no tecido e induzindo um nível de hipóxia em casos extremos.

Níveis elevados de hemoglobina estão associados a números ou tamanhos aumentados de glóbulos vermelhos, chamados de policitemia. Essa elevação pode ser causada por cardiopatia congênita, cor pulmonale, fibrose pulmonar, excesso de eritropoietina ou policitemia vera. Níveis elevados de hemoglobina também podem ser causados por exposição a grandes altitudes, tabagismo, desidratação (artificialmente pela concentração de Hb), doença pulmonar avançada e certos tumores.

Um estudo recente feito em Pondicherry, na Índia, mostra sua importância na doença arterial coronariana.

Usos de diagnóstico

Uma medição de concentração de hemoglobina sendo administrada antes de uma doação de sangue no American Red Cross Boston Blood Donation Center.

A medição da concentração de hemoglobina está entre os exames de sangue mais comumente realizados, geralmente como parte de um hemograma completo. Por exemplo, normalmente é testado antes ou depois da doação de sangue. Os resultados são relatados em g/L, g/dL ou mol/L. 1 g/dL equivale a cerca de 0,6206 mmol/L, embora as últimas unidades não sejam usadas com tanta frequência devido à incerteza quanto ao estado polimérico da molécula. Esse fator de conversão, usando o peso molecular da unidade de globina única de 16.000 Da, é mais comum para a concentração de hemoglobina no sangue. Para MCHC (concentração média de hemoglobina corpuscular) o fator de conversão 0,155, que usa o peso do tetrâmero de 64.500 Da, é mais comum. Os níveis normais são:

Homens: 13.8 a 18.0 g/dL (138 a 180 g/L, ou 8.56 a 11.17 mmol/L)
Mulheres: 12.1 a 15.1 g/dL (121 a 151 g/L, ou 7,51 a 9.37 mmol/L)
Crianças: 11 a 16 g/dL (110 a 160 g/L, ou 6,83 a 9,93 mmol/L)
Mulheres grávidas: 11 a 14 g/dL (110 a 140 g/L, ou 6.83 a 8.69 mmol/L) (9.5 a 15 valor habitual durante a gravidez)

Os valores normais de hemoglobina no 1º e 3º trimestres de mulheres grávidas devem ser de pelo menos 11 g/dL e de pelo menos 10,5 g/dL durante o 2º trimestre.

Desidratação ou hiperidratação podem influenciar muito os níveis de hemoglobina medidos. A albumina pode indicar o estado de hidratação.

Se a concentração estiver abaixo do normal, isso é chamado de anemia. As anemias são classificadas pelo tamanho dos glóbulos vermelhos, as células que contêm hemoglobina nos vertebrados. A anemia é chamada de "microcítica" se os glóbulos vermelhos forem pequenos, "macrocíticos" se forem grandes e "normocíticos" de outra forma.

O hematócrito, a proporção do volume sanguíneo ocupado pelos glóbulos vermelhos, é tipicamente cerca de três vezes a concentração de hemoglobina medida em g/dL. Por exemplo, se a hemoglobina for medida em 17 g/dL, isso se compara a um hematócrito de 51%.

Os métodos laboratoriais de teste de hemoglobina requerem uma amostra de sangue (arterial, venosa ou capilar) e análise no analisador de hematologia e CO-oxímetro. Além disso, um novo método de teste de hemoglobina não invasivo (SpHb) chamado Pulse CO-Oximetry também está disponível com precisão comparável aos métodos invasivos.

As concentrações de oxi e desoxihemoglobina podem ser medidas de forma contínua, regional e não invasiva usando NIRS. O NIRS pode ser usado tanto na cabeça quanto nos músculos. Esta técnica é frequentemente utilizada para pesquisa em, e. treinamento esportivo de elite, ergonomia, reabilitação, monitoramento de pacientes, pesquisa neonatal, monitoramento cerebral funcional, interface cérebro-computador, urologia (contração da bexiga), neurologia (acoplamento neurovascular) e muito mais.

A massa de hemoglobina pode ser medida em humanos usando a técnica de reinalação de monóxido de carbono (CO) não radioativo, usada há mais de 100 anos. Com esta técnica, um pequeno volume de gás CO puro é inalado e reinalado por alguns minutos. Durante a reinalação, o CO liga-se à hemoglobina presente nos glóbulos vermelhos. Com base no aumento do CO no sangue após o período de reinalação, a massa de hemoglobina pode ser determinada pelo princípio da diluição. Embora o gás CO em grandes volumes seja tóxico para os seres humanos, o volume de CO usado para avaliar os volumes sanguíneos corresponde ao que seria inalado ao fumar um cigarro. Embora os pesquisadores normalmente usem circuitos de reinalação personalizados, o Detalo Performance da Detalo Health automatizou o procedimento e disponibilizou a medição para um grupo maior de usuários.

O controle a longo prazo da concentração de açúcar no sangue pode ser medido pela concentração de Hb A_1c. A medição direta exigiria muitas amostras porque os níveis de açúcar no sangue variam muito ao longo do dia. A Hb A_1c é o produto da reação irreversível da hemoglobina A com a glicose. Uma maior concentração de glicose resulta em mais Hb A_1c. Como a reação é lenta, a proporção de Hb A_1c representa o nível de glicose no sangue calculado durante a meia-vida dos glóbulos vermelhos, normalmente ~ 120 dias. Uma proporção de Hb A_1c de 6,0% ou menos mostra um bom controle glicêmico a longo prazo, enquanto valores acima de 7,0% são elevados. Este teste é especialmente útil para diabéticos.

A máquina de ressonância magnética funcional (fMRI) usa o sinal da desoxihemoglobina, que é sensível a campos magnéticos por ser paramagnética. A medição combinada com NIRS mostra boa correlação com o sinal de oxi e desoxihemoglobina em comparação com o sinal BOLD.

Usos de rastreamento atlético e auto-rastreamento

A hemoglobina pode ser rastreada de forma não invasiva, para criar um conjunto de dados individual que rastreia os efeitos de hemoconcentração e hemodiluição das atividades diárias para melhor compreensão do desempenho e treinamento esportivo. Os atletas geralmente se preocupam com a resistência e a intensidade do exercício. O sensor usa diodos emissores de luz que emitem luz vermelha e infravermelha através do tecido para um detector de luz, que então envia um sinal a um processador para calcular a absorção de luz pela proteína da hemoglobina. Esse sensor é semelhante a um oxímetro de pulso, que consiste em um pequeno dispositivo sensor que se prende ao dedo.

Análogos em organismos não vertebrados

Uma variedade de proteínas de transporte e ligação de oxigênio existe em organismos em todos os reinos animal e vegetal. Organismos incluindo bactérias, protozoários e fungos têm proteínas semelhantes à hemoglobina cujos papéis conhecidos e previstos incluem a ligação reversível de ligantes gasosos. Como muitas dessas proteínas contêm globinas e a porção heme (ferro em um suporte achatado de porfirina), elas são freqüentemente chamadas de hemoglobinas, mesmo que sua estrutura terciária geral seja muito diferente daquela da hemoglobina dos vertebrados. Em particular, a distinção de "mioglobina" e a hemoglobina em animais inferiores geralmente é impossível, porque alguns desses organismos não contêm músculos. Ou podem ter um sistema circulatório separado reconhecível, mas não um que lide com o transporte de oxigênio (por exemplo, muitos insetos e outros artrópodes). Em todos esses grupos, as moléculas contendo heme/globina (mesmo as globinas monoméricas) que lidam com a ligação de gás são chamadas de oxihemoglobinas. Além de lidar com transporte e detecção de oxigênio, eles também podem lidar com NO, CO₂, compostos de sulfeto e até mesmo eliminação de O₂ em ambientes que devem ser anaeróbicos. Eles podem até lidar com a desintoxicação de materiais clorados de maneira análoga às enzimas P450 contendo heme e peroxidases.

O verme de tubo gigante Riftia pachyptila mostrando plumas contendo hemoglobina vermelha

A estrutura das hemoglobinas varia entre as espécies. A hemoglobina ocorre em todos os reinos dos organismos, mas não em todos os organismos. Espécies primitivas, como bactérias, protozoários, algas e plantas, muitas vezes têm hemoglobinas de uma única globina. Muitos vermes nematódeos, moluscos e crustáceos contêm moléculas multisubunidades muito grandes, muito maiores do que as dos vertebrados. Em particular, as hemoglobinas quiméricas encontradas em fungos e anelídeos gigantes podem conter tanto globina quanto outros tipos de proteínas.

Uma das ocorrências e usos mais marcantes da hemoglobina em organismos é no verme tubular gigante (Riftia pachyptila, também chamado de Vestimentifera), que pode atingir 2,4 metros de comprimento e povoar chaminés vulcânicas oceânicas. Em vez de um trato digestivo, esses vermes contêm uma população de bactérias que constitui metade do peso do organismo. As bactérias oxidam H₂S da ventilação com O₂ da água para produzir energia para produzir alimentos a partir de H₂O e CO₂. Os vermes' extremidade superior é uma estrutura em forma de leque vermelho escuro ("pluma"), que se estende na água e absorve H₂S e O₂ para as bactérias, e CO₂ para uso como matéria-prima sintética semelhante a plantas fotossintéticas. As estruturas são vermelhas brilhantes devido ao seu conteúdo de várias hemoglobinas extraordinariamente complexas que possuem até 144 cadeias de globina, cada uma incluindo estruturas heme associadas. Essas hemoglobinas são notáveis por serem capazes de transportar oxigênio na presença de sulfeto, e até mesmo de transportar sulfeto, sem serem completamente "envenenadas" ou inibido por ele como as hemoglobinas na maioria das outras espécies.

Outras proteínas de ligação ao oxigênio

Mioglobina: Encontrado no tecido muscular de muitos vertebrados, incluindo humanos, dá tecido muscular uma cor cinza vermelha ou escura distinta. É muito semelhante à hemoglobina em estrutura e sequência, mas não é um tetramer; em vez disso, é um monômero que não tem ligação cooperativa. É usado para armazenar oxigênio em vez de transportá-lo.

Hemocyanin: A segunda proteína de transporte de oxigênio mais comum encontrada na natureza, é encontrada no sangue de muitos artrópodes e moluscos. Usa grupos protéticos de cobre em vez de grupos de heme de ferro e é azul na cor quando oxigenado.

Hemerythrin: Alguns invertebrados marinhos e algumas espécies de annelides usam esta proteína não heme contendo ferro para transportar oxigênio em seu sangue. Aparece rosa/violeta quando oxigenado, claro quando não.

Clorocruor: Encontrado em muitas annelidas, é muito semelhante à eritrocruorina, mas o grupo heme é significativamente diferente na estrutura. Aparece verde quando desoxigenado e vermelho quando oxigenado.

Vanabins: Também conhecido como cromo de vanádio, eles são encontrados no sangue de esguichos marinhos. Uma vez eles foram hipotetizados para usar o vanádio metálico como um grupo prótese de ligação de oxigênio. No entanto, embora eles contenham vanádio por preferência, eles aparentemente ligam pouco oxigênio, e assim têm alguma outra função, que não foi elucidada (esguichas de sea também contêm alguma hemoglobina). Podem agir como toxinas.

Erythrocruorin: Encontrado em muitos annelidas, incluindo minhocas, é uma proteína de sangue de flutuação livre gigante contendo muitas dezenas - possivelmente centenas - de subunidades de proteínas de ferro e heme-bearing unidas em um único complexo proteico com uma massa molecular superior a 3,5 milhões de daltons.

Pinnaglo: Apenas visto no molusco Pinna nobilis. Proteína porfirina com base em manganês marrom.

Leghemoglobina: Em plantas leguminosas, como alfafa ou soja, as bactérias de fixação de nitrogênio nas raízes são protegidas de oxigênio por este heme de ferro contendo proteína de ligação de oxigênio. A enzima específica protegida é a nitrogenase, que é incapaz de reduzir o gás de nitrogênio na presença de oxigênio livre.

Coboglobina: Uma porfirina sintética baseada em cobalto. A coboproteína parece incolor quando oxigenada, mas amarela quando em veias.

Presença em células não eritróides

Algumas células não eritróides (ou seja, células que não sejam da linhagem de glóbulos vermelhos) contêm hemoglobina. No cérebro, incluem os neurônios dopaminérgicos A9 na substância negra, astrócitos no córtex cerebral e hipocampo e em todos os oligodendrócitos maduros. Foi sugerido que a hemoglobina cerebral nessas células pode permitir o "armazenamento de oxigênio para fornecer um mecanismo homeostático em condições anóxicas, o que é especialmente importante para os neurônios A9 DA que têm um metabolismo elevado com uma alta necessidade de produção de energia". 34;. Observou-se ainda que os neurônios dopaminérgicos "A9 podem estar em risco particular, pois, além de sua alta atividade mitocondrial, eles estão sob intenso estresse oxidativo causado pela produção de peróxido de hidrogênio via autoxidação e/ou monoamina oxidase (MAO). desaminação mediada da dopamina e a subsequente reação do ferro ferroso acessível para gerar radicais hidroxila altamente tóxicos'. Isso pode explicar o risco dessas células para degeneração na doença de Parkinson. O ferro derivado da hemoglobina nessas células não é a causa do escurecimento post mortem dessas células (origem do nome latino, substantia nigra), mas sim devido à neuromelanina.

Fora do cérebro, a hemoglobina tem funções não transportadoras de oxigênio como antioxidante e reguladora do metabolismo do ferro em macrófagos, células alveolares e células mesangiais no rim.

Na história, na arte e na música

Coração de Aço (Hemoglobina) (2005) por Julian Voss-Andreae. As imagens mostram a escultura de 5 pés (1,50 m) de altura logo após a instalação, após 10 dias, e após vários meses de exposição aos elementos.

Historicamente, uma associação entre a cor do sangue e a ferrugem ocorre na associação do planeta Marte, com o deus romano da guerra, já que o planeta é vermelho alaranjado, o que lembrava sangue aos antigos. Embora a cor do planeta se deva a compostos de ferro em combinação com o oxigênio no solo marciano, é um equívoco comum pensar que o ferro na hemoglobina e seus óxidos dão ao sangue sua cor vermelha. A cor é, na verdade, devida à porção porfirina da hemoglobina à qual o ferro está ligado, não ao próprio ferro, embora a ligação e o estado redox do ferro possam influenciar as transições eletrônicas pi para pi* ou n para pi* da porfirina e daí suas características ópticas.

O artista Julian Voss-Andreae criou uma escultura chamada Heart of Steel (Hemoglobin) em 2005, com base na espinha dorsal da proteína. A escultura foi feita de vidro e aço resistente. A ferrugem intencional da obra de arte inicialmente brilhante espelha a reação química fundamental da hemoglobina da ligação do oxigênio ao ferro.

O artista de Montreal Nicolas Baier criou Lustre (Hémoglobina), uma escultura em aço inoxidável que mostra a estrutura da molécula de hemoglobina. Ele é exibido no átrio do centro de pesquisa do Centro de Saúde da Universidade McGill em Montreal. A escultura mede cerca de 10 metros × 10 metros × 10 metros.

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