Folha beta

Estrutura tridimensional de partes de uma folha beta em proteína fluorescente verde

Diagrama interativo de ligações de hidrogênio na estrutura secundária da proteína. Desenhos animados acima, átomos abaixo com nitrogênio em azul, oxigênio em vermelho (PDB: 1AXC)

A folha beta, (folha β) (também folha β-pregueada) é um motivo comum da estrutura secundária da proteína regular. As folhas beta consistem em fitas beta (fitas β) conectadas lateralmente por pelo menos duas ou três ligações de hidrogênio de estrutura principal, formando uma folha plissada geralmente torcida. Uma fita β é um trecho de cadeia polipeptídica tipicamente de 3 a 10 aminoácidos de comprimento com estrutura em uma conformação estendida. A associação supramolecular de folhas β tem sido implicada na formação de fibrilas e agregados proteicos observados na amiloidose, notadamente na doença de Alzheimer.

História

Um exemplo de um fragmento de folha β antiparalela de 4 lados de uma estrutura de cristal da enzima catalase (PDB file 1GWE a 0.88 Å resolução). a) Vista frontal, mostrando as ligações antiparalais de hidrogênio (dotado) entre grupos de peptídeo NH e CO em vertentes adjacentes. As setas indicam direção de cadeia e contornos de densidade de elétrons delineiam os átomos não-hidrogênio. Os átomos de oxigênio são bolas vermelhas, os átomos de nitrogênio são azuis, e os átomos de hidrogênio são omitidos pela simplicidade; as sidechaínas são mostradas apenas para fora do primeiro átomo de carbono sidechain (verde). b) Vista da borda sobre os dois lados centrais em um, mostrando a direita torcer e o Acórdão de C^αs e sidechains que alternadamente ficar fora em direções opostas da folha.

A primeira estrutura de folha β foi proposta por William Astbury na década de 1930. Ele propôs a ideia de ligação de hidrogênio entre as ligações peptídicas de cadeias β estendidas paralelas ou antiparalelas. No entanto, Astbury não tinha os dados necessários sobre a geometria da ligação dos aminoácidos para construir modelos precisos, especialmente porque não sabia então que a ligação peptídica era plana. Uma versão refinada foi proposta por Linus Pauling e Robert Corey em 1951. Seu modelo incorporou a planaridade da ligação peptídica que eles explicaram anteriormente como resultante da tautomerização ceto-enol.

Estrutura e orientação

Geometria

A maioria das cadeias β estão dispostas adjacentes a outras cadeias e formam uma extensa rede de pontes de hidrogênio com seus vizinhos, na qual os grupos N-H no esqueleto de uma fita estabelecem pontes de hidrogênio com os grupos C=O no esqueleto das mechas adjacentes. Na cadeia β totalmente estendida, cadeias laterais sucessivas apontam diretamente para cima e para baixo em um padrão alternado. Fitas β adjacentes em uma folha β são alinhadas de modo que seus átomos C^α sejam adjacentes e suas cadeias laterais apontem na mesma direção. O "plissado" o aparecimento de cadeias β surge da ligação química tetraédrica no átomo C^α; por exemplo, se uma cadeia lateral aponta diretamente para cima, então as ligações ao C' devem apontar ligeiramente para baixo, já que seu ângulo de ligação é de aproximadamente 109,5°. O plissado causa a distância entre C^α
_i e C^α
_{i + 2} para ser aproximadamente 6 Å (0,60 nm), em vez dos 7,6 Å (0,76 nm) esperados de dois peptídeos trans totalmente estendidos. O "lateral" a distância entre átomos C^α adjacentes em cadeias β ligadas por hidrogênio é de aproximadamente 5 Å (0,50 nm).

Ramachandran (em inglês)φ,?) parcela de cerca de 100.000 pontos de dados de alta resolução, mostrando a região ampla e favorável em torno da conformação típica para resíduos de aminoácidos de folha β.

No entanto, as cadeias β raramente são perfeitamente estendidas; em vez disso, eles exibem uma reviravolta. Os ângulos diedros energeticamente preferidos próximos a (φ, ψ) = (–135°, 135°) (amplamente, a região superior esquerda do gráfico de Ramachandran) divergem significativamente dos conformação totalmente estendida (φ, ψ) = (–180°, 180°). A torção é frequentemente associada a flutuações alternadas nos ângulos diedros para evitar que os filamentos β individuais em uma folha maior se espalhem. Um bom exemplo de grampo β fortemente torcido pode ser visto na proteína BPTI.

As correntes laterais apontam para fora das dobras das pregas, quase perpendicularmente ao plano da folha; resíduos de aminoácidos sucessivos apontam para fora em faces alternadas da folha.

Padrões de ligação de hidrogênio

Antiparaíso padrões de ligação de hidrogênio de folha β, representados por linhas pontilhadas. Os átomos de oxigénio são coloridos vermelho e átomos de nitrogênio coloridos azul.

Em paralelo padrões de ligação de hidrogênio de folha β, representados por linhas pontilhadas. Os átomos de oxigénio são coloridos vermelho e átomos de nitrogênio coloridos azul.

Como as cadeias peptídicas têm uma direcionalidade conferida por seu N-terminal e C-terminal, as fitas β também podem ser consideradas direcionais. Eles são geralmente representados em diagramas de topologia de proteínas por uma seta apontando para o C-terminal. Fitas β adjacentes podem formar pontes de hidrogênio em arranjos antiparalelos, paralelos ou mistos.

Em um arranjo antiparalelo, as sucessivas fitas β alternam direções de modo que o N-terminal de uma fita seja adjacente ao C-terminal da próxima. Este é o arranjo que produz a estabilidade intercadeia mais forte porque permite que as ligações de hidrogênio intercadeias entre carbonilas e aminas sejam planares, que é sua orientação preferida. Os ângulos diedros da espinha dorsal do peptídeo (φ, ψ) são de cerca de (–140°, 135°) em folhas antiparalelas. Neste caso, se dois átomos C^α
_i e C^α
_j são adjacentes em duas fitas β ligadas por hidrogênio, então elas formam duas ligações de hidrogênio de estrutura mútua entre si; isso é conhecido como um par próximo de ligações de hidrogênio.

Em um arranjo paralelo, todos os terminais N de filamentos sucessivos são orientados na mesma direção; esta orientação pode ser um pouco menos estável porque introduz não planaridade no padrão de ligações de hidrogênio entre as fitas. Os ângulos diedros (φ, ψ) são aproximadamente (–120°, 115°) em folhas paralelas. É raro encontrar menos de cinco filamentos paralelos interagindo em um motivo, sugerindo que um número menor de filamentos pode ser instável, no entanto, também é fundamentalmente mais difícil a formação de folhas β paralelas porque os filamentos com os terminais N e C alinhados necessariamente devem ser muito distante em seqüência. Há também evidências de que folhas β paralelas podem ser mais estáveis, uma vez que pequenas sequências amiloidogênicas parecem geralmente se agregar em fibrilas de folhas β compostas principalmente por fitas de folhas β paralelas, onde seria de esperar fibrilas antiparalelas se antiparalelas fossem mais estáveis.

Na estrutura de folha β paralela, se dois átomos C^α
_i e C^α
_j são adjacentes em duas fitas β ligadas por hidrogênio, então eles não fazem ligações de hidrogênio entre si; em vez disso, um resíduo forma ligações de hidrogênio com os resíduos que flanqueiam o outro (mas não vice-versa). Por exemplo, o resíduo i pode formar ligações de hidrogênio com os resíduos j − 1 e j + 1; isso é conhecido como um par amplo de ligações de hidrogênio. Em contraste, o resíduo j pode fazer ligações de hidrogênio a diferentes resíduos completamente, ou a nenhum.

O arranjo da ligação de hidrogênio na folha beta paralela se assemelha ao de um motivo de anel de amida com 11 átomos.

Finalmente, uma fita individual pode exibir um padrão de ligação misto, com uma fita paralela de um lado e uma fita antiparalela do outro. Tais arranjos são menos comuns do que uma distribuição aleatória de orientações sugeriria, sugerindo que esse padrão é menos estável do que o arranjo antiparalelo, no entanto, a análise bioinformática sempre luta para extrair a termodinâmica estrutural, pois sempre existem inúmeras outras características estruturais presentes em proteínas inteiras. Além disso, as proteínas são inerentemente limitadas pela cinética de dobramento, bem como pela termodinâmica de dobramento, portanto, deve-se sempre ter cuidado ao concluir a estabilidade da análise bioinformática.

A ligação de hidrogênio das cadeias β não precisa ser perfeita, mas pode exibir interrupções localizadas conhecidas como protuberâncias β.

As pontes de hidrogênio estão mais ou menos no plano da folha, com os grupos carbonila do peptídeo apontando em direções alternadas com resíduos sucessivos; para comparação, carbonilas sucessivas apontam na mesma direção na hélice alfa.

Propensões de aminoácidos

Grandes resíduos aromáticos (tirosina, fenilalanina, triptofano) e aminoácidos β-ramificados (treonina, valina, isoleucina) são favorecidos para serem encontrados em cadeias β no meio das folhas β. É provável que diferentes tipos de resíduos (como prolina) sejam encontrados nas fitas borda das folhas β, presumivelmente para evitar a formação de "borda a borda" associação entre proteínas que podem levar à agregação e formação de amilóide.

Motivos estruturais comuns

O motivo β-hairpin

O motivo grego-chave

Motivo de grampo de cabelo Β

Um motivo estrutural muito simples envolvendo folhas β é o hairpin β, no qual duas fitas antiparalelas são ligadas por um loop curto de dois a cinco resíduos, dos quais um é frequentemente uma glicina ou uma prolina, ambas as quais podem assuma as conformações de ângulo diedro necessárias para uma curva fechada ou um loop de protuberância β. Fios individuais também podem ser ligados de maneiras mais elaboradas com loops mais longos que podem conter α-hélices.

Motivo-chave grego

O motivo da chave grega consiste em quatro fios antiparalelos adjacentes e seus laços de ligação. Consiste em três fios antiparalelos conectados por grampos de cabelo, enquanto o quarto é adjacente ao primeiro e ligado ao terceiro por um loop mais longo. Esse tipo de estrutura se forma facilmente durante o processo de dobramento da proteína. Foi nomeado após um padrão comum à arte ornamental grega (ver meandro).

Motivo Β-α-β

Devido à quiralidade de seus aminoácidos componentes, todas as fitas exibem torção à direita evidente na maioria das estruturas de folha β de ordem superior. Em particular, o loop de ligação entre duas fitas paralelas quase sempre tem uma quiralidade cruzada de mão direita, que é fortemente favorecida pela torção inerente da folha. Este loop de ligação freqüentemente contém uma região helicoidal, caso em que é chamado de motivo β-α-β. Um motivo intimamente relacionado chamado motivo β-α-β-α forma o componente básico da estrutura terciária de proteína mais comumente observada, o barril TIM.

O motivo β-meander da proteína de superfície externa A (OspA). A imagem acima mostra uma variante de OspA (OspA+3bh) que contém uma folha β-meander β central, estendida com três cópias adicionais (em vermelho) do núcleo OspA β-hairpin (em cinza) que foram duplicadas e reinsertadas na folha-β-mãe OspA.

Motivo Psi-loop de Carboxypeptidase A

Motivo Β-meandro

Uma topologia de proteína supersecundária simples composta por duas ou mais cadeias β antiparalelas consecutivas ligadas entre si por loops de grampo de cabelo. Este motivo é comum em folhas β e pode ser encontrado em várias arquiteturas estruturais, incluindo barris β e hélices β.

A grande maioria das regiões β-meandro nas proteínas são encontradas empacotadas contra outros motivos ou seções da cadeia polipeptídica, formando porções do núcleo hidrofóbico que canonicamente conduz a formação da estrutura dobrada. No entanto, várias exceções notáveis incluem as variantes da proteína de superfície externa A (OspA) e as proteínas de folha β de camada única (SLBPs), que contêm folhas β de camada única na ausência de um núcleo hidrofóbico tradicional. Essas proteínas ricas em β apresentam folhas β de meandro β de camada única que são estabilizadas principalmente por meio de interações entre cadeias β e interações hidrofóbicas presentes nas regiões de rotação que conectam cadeias individuais.

Motivo psi-loop

O motivo psi-loop (Ψ-loop) consiste em duas fitas antiparalelas com uma fita entre elas que é conectada a ambas por pontes de hidrogênio. Existem quatro topologias de fita possíveis para loops Ψ únicos. Esse motivo é raro, pois o processo que resulta em sua formação parece improvável de ocorrer durante o enovelamento de proteínas. O Ψ-loop foi identificado pela primeira vez na família de proteases aspárticas.

Arquiteturas estruturais de proteínas com folhas β

Topologia estrutural

A topologia de uma folha β descreve a ordem das fitas β ligadas ao hidrogênio ao longo do esqueleto. Por exemplo, a dobra da flavodoxina tem uma folha β paralela de cinco fitas com topologia 21345; assim, as fitas de borda são β-fita 2 e β-fita 5 ao longo da espinha dorsal. Explicado explicitamente, a β-fita 2 é H-ligada à β-fita 1, que é H-ligada à β-fita 3, que é H-ligada à β-fita 4, que é H-ligada à β-fita 5, o outro fio de borda. No mesmo sistema, o motivo chave grego descrito acima tem uma topologia 4123. A estrutura secundária de uma folha β pode ser descrita grosseiramente, fornecendo o número de filamentos, sua topologia e se suas ligações de hidrogênio são paralelas ou antiparalelas.

As folhas β podem ser abertas, o que significa que elas têm duas fitas de borda (como na dobra da flavodoxina ou na dobra da imunoglobulina) ou podem ser barris β fechados (como o barril TIM). Os β-Barrels são geralmente descritos por seu escalonamento ou cisalhamento. Algumas folhas β abertas são muito curvas e dobradas sobre si mesmas (como no domínio SH3) ou formam ferraduras (como no inibidor de ribonuclease). As folhas β abertas podem ser montadas face a face (como o domínio da hélice β ou dobra de imunoglobulina) ou de ponta a ponta, formando uma grande folha β.

Recursos dinâmicos

As estruturas de folha β-pregueadas são feitas de cadeias polipeptídicas estendidas de fita β, com fitas ligadas às suas vizinhas por pontes de hidrogênio. Devido a essa conformação de estrutura estendida, as folhas β resistem ao alongamento. Folhas β em proteínas podem realizar movimento tipo sanfona de baixa frequência, conforme observado pela espectroscopia Raman e analisado com o modelo quasi-contínuo.

B-hélices paralelas

Vista final de um β-helix de mão esquerda de 3 lados (PDB: 1QRE)

Uma β-hélice é formada a partir de unidades estruturais repetidas que consistem em duas ou três cadeias β curtas ligadas por loops curtos. Essas unidades "empilham" uma sobre a outra de forma helicoidal, de modo que sucessivas repetições da mesma fita façam ligações de hidrogênio umas com as outras em uma orientação paralela. Consulte o artigo β-hélice para obter mais informações.

Nas β-hélices canhotas, as próprias fitas são bem retas e não torcidas; as superfícies helicoidais resultantes são quase planas, formando uma forma de prisma triangular regular, como mostrado para a anidrase carbônica archaeal 1QRE à direita. Outros exemplos são a enzima de síntese de lipídio A LpxA e proteínas anticongelantes de insetos com um arranjo regular de cadeias laterais Thr em uma face que imitam a estrutura do gelo.

Vista final de um β-helix de 3 lados, com a direita (PDB: 2PEC)

As β-hélices destras, tipificadas pela enzima pectato liase mostrada à esquerda ou proteína tailspike do fago P22, têm uma seção transversal menos regular, mais longa e recuada em um dos lados; das três alças do ligante, uma tem consistentemente apenas dois resíduos de comprimento e as outras são variáveis, muitas vezes elaboradas para formar uma ligação ou sítio ativo.
Uma β-hélice de dois lados (direita) é encontrada em algumas metaloproteases bacterianas; suas duas alças têm seis resíduos de comprimento cada e ligam íons de cálcio estabilizadores para manter a integridade da estrutura, usando o esqueleto e os oxigênios da cadeia lateral Asp de um motivo de sequência GGXGXD. Essa dobra é chamada de β-roll na classificação SCOP.

Em patologia

Algumas proteínas que são desordenadas ou helicoidais como monômeros, como amilóide β (ver placa amilóide) podem formar estruturas oligoméricas ricas em folhas β associadas a estados patológicos. A forma oligomérica da proteína β amilóide está implicada como causa da doença de Alzheimer. Sua estrutura ainda não foi totalmente determinada, mas dados recentes sugerem que ela pode se assemelhar a uma β-hélice incomum de duas fitas.

As cadeias laterais dos resíduos de aminoácidos encontrados em uma estrutura de folha β também podem ser organizadas de modo que muitas das cadeias laterais adjacentes em um lado da folha sejam hidrofóbicas, enquanto muitas das adjacentes umas às outras no lado alternativo da folha são polares ou carregados (hidrofílicos), o que pode ser útil se a folha for formar um limite entre ambientes polares/aquosos e apolares/gordurosos.