Encefalomielite disseminada aguda

Encefalomielite aguda disseminada (ADEM), ou encefalomielite desmielinizante aguda, é uma doença autoimune rara marcada por um ataque súbito e generalizado de inflamação no cérebro e na medula espinhal. Além de causar inflamação no cérebro e na medula espinhal, o ADEM também ataca os nervos do sistema nervoso central e danifica seu isolamento de mielina, o que, como resultado, destrói a substância branca. Muitas vezes, é desencadeada por uma infecção viral ou vacinas.

Os sintomas da ADEM se assemelham aos sintomas da esclerose múltipla (EM), então a própria doença é classificada na classificação das doenças limítrofes da esclerose múltipla. No entanto, o ADEM possui vários recursos que o distinguem do MS. Ao contrário da EM, a ADEM geralmente ocorre em crianças e é marcada por febre rápida, embora adolescentes e adultos também possam contrair a doença. A ADEM consiste em um único surto, enquanto a EM é marcada por vários surtos (ou recaídas), durante um longo período de tempo. Recaídas após ADEM são relatadas em até um quarto dos pacientes, mas a maioria desses casos 'multifásicos' apresentações após ADEM provavelmente representam MS. ADEM também se distingue por perda de consciência, coma e morte, o que é muito raro na EM, exceto em casos graves.

Afeta cerca de 8 por 1.000.000 de pessoas por ano. Embora ocorra em todas as idades, a maioria dos casos relatados é em crianças e adolescentes, com idade média em torno de 5 a 8 anos. A doença afeta homens e mulheres quase igualmente. ADEM mostra variação sazonal com maior incidência nos meses de inverno e primavera, o que pode coincidir com infecções virais mais altas durante esses meses. A taxa de mortalidade pode chegar a 5%; no entanto, a recuperação total é observada em 50 a 75% dos casos, com aumento nas taxas de sobrevivência de até 70 a 90%, com números que incluem também incapacidade residual menor. O tempo médio de recuperação dos surtos de ADEM é de um a seis meses.

ADEM produz múltiplas lesões inflamatórias no cérebro e na medula espinhal, particularmente na substância branca. Geralmente, eles são encontrados na substância branca subcortical e central e na junção branco-acinzentada cortical de ambos os hemisférios cerebrais, cerebelo, tronco encefálico e medula espinhal, mas a substância branca periventricular e a substância cinzenta do córtex, tálamos e gânglios da base também podem estar envolvidos.

Quando uma pessoa tem mais de um episódio desmielinizante de ADEM, a doença é chamada de encefalomielite disseminada recorrente ou encefalomielite disseminada multifásica (MDEM ). Além disso, foi descrito um curso fulminante em adultos.

Sinais e sintomas

ADEM tem um início abrupto e um curso monofásico. Os sintomas geralmente começam 1 a 3 semanas após a infecção. Os principais sintomas incluem febre, dor de cabeça, náuseas e vômitos, confusão, deficiência visual, sonolência, convulsões e coma. Embora inicialmente os sintomas sejam geralmente leves, eles pioram rapidamente ao longo de horas a dias, com o tempo médio de gravidade máxima sendo de cerca de quatro dias e meio. Sintomas adicionais incluem hemiparesia, paraparesia e paralisia de nervos cranianos.

ADEM na COVID-19

Os sintomas neurológicos foram a principal apresentação do COVID-19, que não se correlacionou com a gravidade dos sintomas respiratórios. A alta incidência de ADEM com hemorragia é impressionante. A inflamação cerebral provavelmente é causada por uma resposta imune à doença, e não por neurotropismo. A análise do LCR não foi indicativa de processo infeccioso, o comprometimento neurológico não estava presente na fase aguda da infecção e os achados de neuroimagem não eram típicos de distúrbios metabólicos e tóxicos clássicos. O achado de lesões periventriculares relativamente assimétricas bilaterais aliadas ao envolvimento profundo da substância branca, que também pode estar presente na junção cortical da substância branca-cinzenta, tálamos, gânglios da base, cerebelo e tronco encefálico sugere um processo agudo de desmielinização. Além disso, lesões hemorrágicas da substância branca, aglomerados de macrófagos relacionados à lesão axonal e aparência semelhante a ADEM também foram encontrados na substância branca subcortical.

Causas

Desde a descoberta da especificidade anti-MOG contra o diagnóstico de esclerose múltipla, considera-se que ADEM é uma das possíveis causas clínicas de encefalomielite associada a anti-MOG.

Sobre como os anticorpos anti-MOG aparecem no soro do paciente existem várias teorias:

• Um desafio antigênico precedente pode ser identificado em aproximadamente dois terços das pessoas. Algumas infecções virais pensaram induzir ADEM incluem vírus da gripe, dengue, enterovírus, sarampo, mumps, rubella, varicella zoster, vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, vírus herpes simplex, hepatite A, coxsackievirus e COVID-19. As infecções bacterianas incluem Mycoplasma pneumoniae, Borrelia burgdorferi, Leptospira e beta-hemolítica Streptococci.
• Exposição a vacinas: A única vacina comprovada relacionada ao ADEM é a forma Semple da vacina contra a raiva, mas a hepatite B, a pertusse, a difteria, o sarampo, o mumps, a rubéola, o pneumoco, a varicella, a gripe, a encefalite japonesa e as vacinas da pólio foram implicadas. A maioria dos estudos que correlacionam a vacinação com o início do ADEM usam amostras pequenas ou estudos de caso. Estudos epidemiológicos de grande escala (por exemplo, de vacina MMR ou vacina de varíola) não mostram aumento do risco de ADEM após a vacinação. Um limite superior para o risco de ADEM da vacinação do sarampo, se existir, pode ser estimado em 10 por milhão, o que é muito menor do que o risco de desenvolver ADEM de uma infecção do sarampo real, que é de cerca de 1 por 1.000 casos. Para uma infecção por rubéola, o risco é de 1 por 5.000 casos. Algumas vacinas precoces, mais tarde demonstraram ter sido contaminadas com o tecido do SNC animal hospedeiro, tiveram taxas de incidentes do ADEM tão altas quanto 1 em 600.
• Em casos raros, ADEM parece seguir do transplante de órgãos.

Diagnóstico

O termo ADEM foi usado de forma inconsistente em momentos diferentes. Atualmente, o padrão internacional comumente aceito para a definição de caso clínico é o publicado pelo International Pediatric MS Study Group, revisão de 2007.

Dado que a definição é clínica, atualmente não se sabe se todos os casos com ADEM são positivos para o autoanticorpo anti-MOG, mas, em qualquer caso, parece fortemente relacionado ao diagnóstico de ADEM.

Diagnóstico diferencial

Esclerose múltipla

Embora ADEM e MS envolvam desmielinização autoimune, eles diferem em muitos aspectos clínicos, genéticos, de imagem e histopatológicos. Alguns autores consideram a SM e suas formas limítrofes como um espectro, diferindo apenas na cronicidade, gravidade e curso clínico, enquanto outros as consideram doenças discretamente diferentes.

Normalmente, ADEM aparece em crianças após um desafio antigênico e permanece monofásico. No entanto, a ADEM ocorre em adultos e também pode ser clinicamente multifásica.

Os problemas para o diagnóstico diferencial aumentam devido à falta de concordância para uma definição de esclerose múltipla. Se a EM fosse definida apenas pela separação no tempo e no espaço das lesões desmielinizantes como fez McDonald, não seria suficiente para fazer diferença, pois alguns casos de ADEM satisfazem essas condições. Portanto, alguns autores propõem estabelecer a linha de separação no formato das lesões ao redor das veias, sendo, portanto, "desmielinização perivenosa vs. confluente".

A patologia da ADEM é muito semelhante à da EM com algumas diferenças. A marca patológica da ADEM é a inflamação perivenular com "mangas de desmielinização" limitadas. No entanto, placas semelhantes à EM (desmielinização confluente) podem aparecer

As placas na substância branca na EM são nitidamente delineadas, enquanto a cicatriz glial na ADEM é lisa. Os axônios são mais bem preservados nas lesões de ADEM. A inflamação na ADEM é amplamente disseminada e mal definida e, finalmente, as lesões são estritamente perivenosas, enquanto na EM estão dispostas ao redor das veias, mas não de forma tão acentuada.

No entanto, a co-ocorrência de desmielinização perivenosa e confluente em alguns indivíduos sugere sobreposição patogênica entre encefalomielite disseminada aguda e esclerose múltipla e a classificação incorreta mesmo com biópsia ou mesmo ADEM pós-morte em adultos pode progredir para EM

Encefalomielite disseminada multifásica

Quando a pessoa tem mais de um episódio desmielinizante de ADEM, a doença é chamada de encefalomielite disseminada recorrente ou encefalomielite disseminada multifásica (MDEM).

Constatou-se que os autoanticorpos anti-MOG estão relacionados a esse tipo de ADEM

Uma outra variante de ADEM em adultos foi descrita, também relacionada a autoanticorpos anti-MOG, foi denominada encefalomielite disseminada fulminante e foi relatada como clinicamente ADEM, mas mostrando lesões semelhantes a MS na autópsia. Foi classificado dentro das doenças desmielinizantes inflamatórias associadas ao anti-MOG.

Leucoencefalite hemorrágica aguda

Leucoencefalite hemorrágica aguda (AHL ou AHLE), encefalomielite hemorrágica aguda (AHEM), leucoencefalite hemorrágica necrotizante aguda (ANHLE), síndrome de Weston-Hurst ou doença de Hurst, é uma forma hiperaguda e freqüentemente fatal de ADEM . AHL é relativamente rara (menos de 100 casos foram relatados na literatura médica em 2006), é observada em cerca de 2% dos casos de ADEM e é caracterizada por vasculite necrotizante de vênulas e hemorragia e edema. A morte é comum na primeira semana e a mortalidade geral é de cerca de 70%, mas evidências crescentes apontam para resultados favoráveis após tratamento agressivo com corticosteroides, imunoglobulinas, ciclofosfamida e plasmaférese. Cerca de 70% dos sobreviventes apresentam déficits neurológicos residuais, mas alguns sobreviventes mostraram surpreendentemente pouco déficit considerando a magnitude da substância branca afetada.

Esta doença tem sido ocasionalmente associada a colite ulcerosa e doença de Crohn, malária, sepse associada à deposição de complexos imunes, envenenamento por metanol e outras condições subjacentes. Também foi relatada associação anedótica com EM

Os estudos laboratoriais que suportam o diagnóstico de AHL são: leucocitose periférica, pleocitose do líquido cefalorraquidiano (LCR) associada a glicose normal e proteína aumentada. Na ressonância magnética (MRI), as lesões de AHL geralmente mostram extensas hiperintensidades de substância branca ponderadas em T2 e recuperação de inversão atenuada por fluidos (FLAIR) com áreas de hemorragias, edema significativo e efeito de massa.

Tratamento

Nenhum ensaio clínico controlado foi realizado no tratamento ADEM, mas o tratamento agressivo destinado a reduzir rapidamente a inflamação do SNC é padrão. O tratamento de primeira linha amplamente aceito consiste em altas doses de corticosteroides intravenosos, como metilprednisolona ou dexametasona, seguidas por 3 a 6 semanas de doses orais gradualmente menores de prednisolona. Os pacientes tratados com metilprednisolona apresentaram melhores resultados do que aqueles tratados com dexametasona. As diminuições orais com menos de três semanas de duração apresentam maior chance de recidiva e tendem a apresentar resultados piores. Outras terapias antiinflamatórias e imunossupressoras demonstraram efeito benéfico, como plasmaferese, altas doses de imunoglobulina intravenosa (IVIg), mitoxantrona e ciclofosfamida. Estas são consideradas terapias alternativas, usadas quando os corticosteróides não podem ser usados ou não surtem efeito.

Existem algumas evidências que sugerem que os pacientes podem responder a uma combinação de metilprednisolona e imunoglobulinas se não responderem separadamente Em um estudo de 16 crianças com ADEM, 10 se recuperaram completamente após altas doses de metilprednisolona, um caso grave que não respondeu aos esteróides se recuperou completamente após IV Ig; os cinco casos mais graves – com ADAM e neuropatia periférica grave – foram tratados com altas doses combinadas de metilprednisolona e imunoglobulina, dois permaneceram paraplégicos, um apresentou deficiência motora e cognitiva e dois se recuperaram. Uma revisão recente do tratamento com IVIg da ADEM (da qual o estudo anterior formou a maior parte dos casos) constatou que 70% das crianças apresentaram recuperação completa após o tratamento com IVIg ou IVIg mais corticosteróides. Um estudo do tratamento com IVIg em adultos com ADEM mostrou que IVIg parece mais eficaz no tratamento de distúrbios sensoriais e motores, enquanto os esteróides parecem mais eficazes no tratamento de deficiências de cognição, consciência e rigor. Este mesmo estudo encontrou um sujeito, um homem de 71 anos que não respondeu aos esteróides, que respondeu a um tratamento com IVIg 58 dias após o início da doença.

Prognóstico

A recuperação total é observada em 50 a 70% dos casos, variando de 70 a 90% de recuperação com alguma incapacidade residual menor (normalmente avaliada usando medidas como mRS ou EDSS), o tempo médio de recuperação é de um a seis meses. A taxa de mortalidade pode chegar a 5 a 10%. Desfechos piores estão associados à falta de resposta à terapia com esteroides, sintomas neurológicos incomumente graves ou início súbito. As crianças tendem a ter resultados mais favoráveis do que os adultos, e os casos que se apresentam sem febre tendem a ter resultados piores. O último efeito pode ser devido aos efeitos protetores da febre ou porque o diagnóstico e o tratamento são procurados mais rapidamente quando a febre está presente.

ADEM pode progredir para MS. Será considerado EM se algumas lesões aparecerem em diferentes tempos e áreas do cérebro

Déficits motores

Estima-se que os déficits motores residuais permaneçam em cerca de 8 a 30% dos casos, variando em gravidade de falta de jeito leve a ataxia e hemiparesia.

Neurocognitivo

Pacientes com doenças desmielinizantes, como a EM, apresentam déficits cognitivos mesmo quando há deficiência física mínima. A pesquisa sugere que efeitos semelhantes são observados após o ADEM, mas que os déficits são menos graves do que os observados na EM. Um estudo de seis crianças com ADEM (idade média de apresentação de 7,7 anos) foi testada para uma série de testes neurocognitivos após uma média de 3,5 anos de recuperação. Todas as seis crianças tiveram um desempenho normal na maioria dos testes, incluindo QI verbal e QI de desempenho, mas apresentaram pelo menos um desvio padrão abaixo das normas de idade em pelo menos um domínio cognitivo, como atenção complexa (uma criança), memória de curto prazo ( um filho) e comportamento/afeto de internalização (dois filhos). As médias dos grupos para cada domínio cognitivo estavam todas dentro de um desvio padrão das normas de idade, demonstrando que, como grupo, eram normais. Esses déficits foram menos graves do que aqueles observados em crianças de idade semelhante com diagnóstico de EM.

Outro estudo comparou dezenove crianças com histórico de ADEM, das quais 10 tinham cinco anos de idade ou menos na época (idade média de 3,8 anos, testada em média 3,9 anos depois) e nove eram mais velhas (idade média de 7,7 y na época do ADEM, testado em média 2,2 anos depois) para dezenove controles correspondentes. As pontuações nos testes de QI e desempenho educacional foram mais baixas para o grupo ADEM de início precoce (QI médio 90) em comparação com os grupos de início tardio (QI médio 100) e controle (QI médio 106), enquanto as crianças ADEM de início tardio pontuaram mais baixo no processamento verbal velocidade. Novamente, as médias de todos os grupos estavam dentro de um desvio padrão dos controles, o que significa que, embora os efeitos fossem estatisticamente confiáveis, as crianças como um todo ainda estavam dentro da faixa normal. Também houve mais problemas comportamentais no grupo de início precoce, embora haja alguma sugestão de que isso possa ser devido, pelo menos em parte, ao estresse da hospitalização em uma idade jovem.

Pesquisa

A relação entre ADEM e encefalomielite associada a anti-MOG está atualmente em pesquisa. Uma nova entidade chamada MOGDEM foi proposta.

Sobre os modelos animais, o principal modelo animal para EM, a encefalomielite autoimune experimental (EAE) também é um modelo animal para ADEM. Sendo uma doença monofásica aguda, a EAE é muito mais semelhante à ADEM do que à EM.