Centrômero

Neste diagrama de um cromossomo duplicado, (2) identifica o centromere - a região que se junta aos dois cromatídeos irmãos, ou cada metade do cromossomo. Em profase de mitose, regiões especializadas em centromeres chamadas kinetochores anexam cromossomas a fibras do fuso.

O centrômero liga um par de cromátides-irmãs durante a divisão celular. Essa região constrita do cromossomo conecta as cromátides-irmãs, criando um braço curto (p) e um braço longo (q) nas cromátides. Durante a mitose, as fibras do fuso se ligam ao centrômero por meio do cinetócoro.

O papel físico do centrômero é atuar como o local de montagem dos cinetócoros - uma estrutura multiproteica altamente complexa que é responsável pelos eventos reais de segregação cromossômica - isto é, ligando os microtúbulos e sinalizando para a maquinaria do ciclo celular quando todos os cromossomos adotaram fixações corretas ao fuso, de modo que seja seguro para a divisão celular prosseguir até a conclusão e para as células entrarem na anáfase.

Existem, em linhas gerais, dois tipos de centrômeros. "Centrômeros pontuais" ligam-se a proteínas específicas que reconhecem sequências particulares de DNA com alta eficiência. Qualquer pedaço de DNA com a sequência de DNA do centrômero pontual normalmente formará um centrômero se estiver presente na espécie apropriada. Os centrômeros pontuais mais bem caracterizados são os da levedura de brotamento, Saccharomyces cerevisiae. "Centrômeros regionais" é o termo cunhado para descrever a maioria dos centrômeros, que normalmente se formam em regiões da sequência de DNA preferida, mas que também podem se formar em outras sequências de DNA. O sinal para a formação de um centrômero regional parece ser epigenético. A maioria dos organismos, desde a levedura de fissão Schizosaccharomyces pombe até os humanos, tem centrômeros regionais.

Em relação à estrutura do cromossomo mitótico, os centrômeros representam uma região constrita do cromossomo (muitas vezes chamada de constrição primária) onde duas cromátides-irmãs idênticas estão em contato mais próximo. Quando as células entram em mitose, as cromátides-irmãs (as duas cópias de cada molécula de DNA cromossômica resultante da replicação do DNA na forma de cromatina) são ligadas ao longo de seu comprimento pela ação do complexo de coesina. Acredita-se agora que esse complexo seja liberado principalmente dos braços dos cromossomos durante a prófase, de modo que, quando os cromossomos se alinham no plano médio do fuso mitótico (também conhecido como placa metafásica), o último local onde estão ligados com o outro está na cromatina dentro e ao redor do centrômero.

Posição

Classificações de cromossomas

Eu...	Telocêntrico	Centromere colocação muito perto do topo, p braços mal visíveis se visível em tudo.
II	Acrocêntrico	q braços ainda são muito mais longos do que os braços p, mas os braços p são mais longos do que aqueles em telocêntrico.
III.	Submetacêntrico	p e q braços são muito próximos de comprimento, mas não iguais.
IV	Metacêntrico	p e q braços são iguais em comprimento.

A: Braço curto (p braço)
B: Centromere
C: braço longo (q braço)
D: Cromatídeos da Irmã

Em humanos, as posições dos centrômeros definem o cariótipo cromossômico, no qual cada cromossomo tem dois braços, p (o mais curto dos dois) e q (o mais longo). O braço curto 'p' é supostamente nomeado para a palavra francesa "petit" significa 'pequeno'. A posição do centrômero em relação a qualquer cromossomo linear específico é usada para classificar os cromossomos como metacêntricos, submetacêntricos, acrocêntricos, telocêntricos ou holocêntricos.

Metacêntrico

Metacêntrico significa que o centrômero está posicionado no meio entre as extremidades do cromossomo, resultando em braços aproximadamente iguais em comprimento. Quando os centrômeros são metacêntricos, os cromossomos parecem ter "formato de x".

Submetacêntrico

Submetacêntrico significa que o centrômero está posicionado abaixo do meio, com um braço cromossômico mais curto que o outro, muitas vezes resultando em uma forma de L.

Acrocêntrico

O centrômero de um cromossomo acrocêntrico está situado de forma que um dos braços do cromossomo é muito mais curto que o outro. O "acro-" em acrocêntrico refere-se à palavra grega para "pico." O genoma humano inclui seis cromossomos acrocêntricos. Cinco cromossomos acrocêntricos autossômicos: 13, 14, 15, 21, 22; e o cromossomo Y também é acrocêntrico.

P-braços acrocêntricos curtos contêm pouco material genético e podem ser translocados sem danos significativos, como em uma translocação Robertsoniana balanceada. Além de alguns genes codificadores de proteínas, p-arms acrocêntricos humanos também contêm regiões organizadoras de nucléolo (NORs), a partir das quais o RNA ribossômico é transcrito. No entanto, uma proporção de p-arms acrocêntricos em linhas celulares e tecidos de doadores humanos normais não contém NORs detectáveis. O genoma do cavalo doméstico inclui um cromossomo metacêntrico que é homólogo a dois cromossomos acrocêntricos no cavalo de Przewalski coespecífico, mas não domesticado. Isso pode refletir a fixação de uma translocação Robertsoniana balanceada em cavalos domésticos ou, inversamente, a fixação da fissão de um cromossomo metacêntrico em dois cromossomos acrocêntricos em cavalos de Przewalski. Uma situação semelhante existe entre os genomas humano e dos grandes símios, com uma redução de dois cromossomos acrocêntricos nos grandes símios para um cromossomo metacêntrico nos humanos (ver aneuploidia e o cromossomo humano 2).

Muitas doenças resultantes de translocações desequilibradas envolvem mais freqüentemente cromossomos acrocêntricos do que outros cromossomos não acrocêntricos. Os cromossomos acrocêntricos geralmente estão localizados dentro e ao redor do nucléolo. Como resultado, esses cromossomos tendem a ser menos compactados do que os cromossomos na periferia nuclear. Consistentemente, as regiões cromossômicas que são menos densamente compactadas também são mais propensas a translocações cromossômicas em cânceres.

Telocêntrico

Os cromossomos telocêntricos têm um centrômero em uma extremidade do cromossomo e, portanto, exibem apenas um braço no nível citológico (microscópico). Eles não estão presentes em humanos, mas podem se formar através de erros cromossômicos celulares. Os cromossomos telocêntricos ocorrem naturalmente em muitas espécies, como o camundongo doméstico, no qual todos os cromossomos, exceto o Y, são telocêntricos.

Subtelocêntrico

Cromossomos subtelocêntricos' os centrômeros estão localizados entre o meio e o final dos cromossomos, mas residem mais perto do final dos cromossomos.

Tipos de centrômeros

Acêntrico

Um cromossomo acêntrico é um fragmento de um cromossomo que não possui um centrômero. Como os centrômeros são o ponto de fixação das fibras do fuso na divisão celular, os fragmentos acêntricos não são distribuídos uniformemente para as células-filhas durante a divisão celular. Como resultado, uma célula filha não terá o fragmento acêntrico e podem ocorrer consequências deletérias.

Eventos de quebra de cromossomos também podem gerar cromossomos acêntricos ou fragmentos acêntricos.

Dicêntrico

Um cromossomo dicêntrico é um cromossomo anormal com dois centrômeros, que pode ser instável devido às divisões celulares. Pode se formar através da translocação ou fusão de dois segmentos cromossômicos, cada um com um centrômero. Alguns rearranjos produzem cromossomos dicêntricos e fragmentos acêntricos que não podem se ligar aos fusos na mitose. A formação de cromossomos dicêntricos tem sido atribuída a processos genéticos, como translocação robertsoniana e inversão paracêntrica. Cromossomos dicêntricos podem ter uma variedade de destinos, incluindo estabilidade mitótica. Em alguns casos, sua estabilidade vem da inativação de um dos dois centrômeros para formar um cromossomo monocêntrico funcionalmente capaz de transmissão normal para células-filhas durante a divisão celular.[1]

Monocêntrico

O cromossomo monocêntrico é um cromossomo que tem apenas um centrômero em um cromossomo e forma uma constrição estreita.

Os centrômeros monocêntricos são a estrutura mais comum no DNA altamente repetitivo em plantas e animais.

Holocêntrico

Ao contrário dos cromossomos monocêntricos, os cromossomos holocêntricos não têm constrição primária distinta quando vistos na mitose. Em vez disso, as fibras do fuso se ligam ao longo de quase todo o comprimento (em grego: holo-) do cromossomo. Nos cromossomos holocêntricos, as proteínas centroméricas, como CENPA (CenH3), estão espalhadas por todo o cromossomo. O nematóide, Caenorhabditis elegans, é um exemplo bem conhecido de um organismo com cromossomos holocêntricos, mas esse tipo de centrômero pode ser encontrado em várias espécies, plantas e animais, em eucariotos. Os holocrômeros são, na verdade, compostos de múltiplas unidades centrômeras distribuídas que formam uma estrutura semelhante a uma linha ao longo dos cromossomos durante a mitose. Estratégias alternativas ou não convencionais são implantadas na meiose para alcançar o pareamento e a segregação dos cromossomos homólogos necessários para produzir gametas ou gametófitos viáveis para a reprodução sexual.

Existem diferentes tipos de holocentrómeros em diferentes espécies, nomeadamente com ou sem sequências de ADN repetitivas centroméricas e com ou sem CenH3. A holocentricidade evoluiu pelo menos 13 vezes independentemente em várias algas verdes, protozoários, invertebrados e diferentes famílias de plantas. Ao contrário das espécies monocêntricas, onde os fragmentos acêntricos geralmente se perdem durante a divisão celular, a quebra dos cromossomos holocêntricos cria fragmentos com locais normais de fixação das fibras do fuso. Por causa disso, organismos com cromossomos holocêntricos podem evoluir mais rapidamente para variações de cariótipo, capazes de curar cromossomos fragmentados por meio da adição subsequente de tampas de telômeros nos locais de ruptura.

Policêntrica

Cromossomos humanos

karyogram humano, com cada linha verticalmente alinhado no nível do centromere, e com bandas anotadas e sub-bandas. É uma representação gráfica do karyotype diploide humano idealizado. Mostra regiões escuras e brancas na banda G. Mostra as versões femininas (XX) e masculinas (XY) do cromossomo sexual.

Com base nas características micrográficas de tamanho, posição do centrômero e, às vezes, na presença de um satélite cromossômico, os cromossomos humanos são classificados nos seguintes grupos:

Sequência

Existem dois tipos de centrômeros. Nos centrômeros regionais, as sequências de DNA contribuem, mas não definem a função. Os centrômeros regionais contêm grandes quantidades de DNA e geralmente são empacotados em heterocromatina. Na maioria dos eucariotos, a sequência de DNA do centrômero consiste em grandes matrizes de DNA repetitivo (por exemplo, DNA satélite), onde a sequência nos elementos repetidos individuais é semelhante, mas não idêntica. Em humanos, a unidade primária de repetição centromérica é chamada de α-satélite (ou alfóide), embora vários outros tipos de sequência sejam encontrados nessa região. Satélites de centrômeros evoluem rapidamente entre as espécies, e análises em camundongos selvagens mostram que o número de cópias de satélites e a heterogeneidade estão relacionados às origens e subespécies da população. Além disso, as sequências de satélites podem ser afetadas pela endogamia.

Os centrômeros pontuais são menores e mais compactos. As sequências de DNA são necessárias e suficientes para especificar a identidade e a função do centrômero em organismos com centrômeros pontuais. Nas leveduras em brotamento, a região do centrômero é relativamente pequena (cerca de 125 pb de DNA) e contém duas sequências de DNA altamente conservadas que servem como locais de ligação para proteínas essenciais do cinetócoro.

Herança

Como a sequência de DNA centromérico não é o determinante chave da identidade centromérica em metazoários, acredita-se que a herança epigenética desempenhe um papel importante na especificação do centrômero. Os cromossomos filhos montarão centrômeros no mesmo lugar que o cromossomo pai, independentemente da sequência. Foi proposto que a variante da histona H3 CENP-A (Centromere Protein A) é a marca epigenética do centrômero. Surge a questão de saber se ainda deve haver alguma maneira original na qual o centrômero é especificado, mesmo que seja posteriormente propagado epigeneticamente. Se o centrômero é herdado epigeneticamente de uma geração para outra, o problema é empurrado para a origem dos primeiros metazoários.

Por outro lado, graças a comparações dos centrômeros nos cromossomos X, variações epigenéticas e estruturais foram observadas nessas regiões. Além disso, uma montagem recente do genoma humano detectou um possível mecanismo de como as estruturas pericentroméricas e centroméricas evoluem, por meio de um modelo de expansão em camadas para sequências αSat. Este modelo propõe que diferentes repetições de sequência αSat emergem periodicamente e se expandem dentro de um vetor ativo, deslocando sequências antigas e tornando-se o local de montagem do cinetócoro. O αSat pode originar-se do mesmo ou de diferentes vetores. Como esse processo é repetido ao longo do tempo, as camadas que flanqueiam o centrômero ativo encolhem e se deterioram. Esse processo levanta questões sobre a relação entre esse processo evolutivo dinâmico e a posição do centrômero.

Estrutura

O DNA centromérico está normalmente em um estado de heterocromatina, que é essencial para o recrutamento do complexo de coesina que medeia a coesão das cromátides irmãs após a replicação do DNA, bem como coordena a separação das cromátides irmãs durante a anáfase. Nesta cromatina, a histona normal H3 é substituída por uma variante específica do centrômero, CENP-A em humanos. Acredita-se que a presença do CENP-A seja importante para a montagem do cinetócoro no centrômero. Foi demonstrado que o CENP-C se localiza quase exclusivamente nessas regiões da cromatina associada ao CENP-A. Nas células humanas, as histonas são mais enriquecidas para H4K20me3 e H3K9me3, que são modificações heterocromáticas conhecidas. Em Drosophila, as ilhas de retroelementos são os principais componentes dos centrômeros.

Na levedura Schizosaccharomyces pombe (e provavelmente em outros eucariotos), a formação da heterocromatina centromérica está ligada ao RNAi. Em nematóides como Caenorhabditis elegans, algumas plantas e as ordens de insetos Lepidoptera e Hemiptera, os cromossomos são "holocêntricos", indicando que não há um local primário de fixação de microtúbulos ou um constrição e uma constrição "difusa" o cinetócoro é montado ao longo de todo o comprimento do cromossomo.

Aberrações centroméricas

Em casos raros, os neocentrômeros podem se formar em novos locais em um cromossomo como resultado de um reposicionamento do centrômero. Esse fenômeno é mais bem conhecido em estudos clínicos em humanos e atualmente existem mais de 90 neocentrômeros humanos conhecidos identificados em 20 cromossomos diferentes. A formação de um neocentrômero deve estar associada à inativação do centrômero anterior, pois cromossomos com dois centrômeros funcionais (cromossomos dicêntricos) resultarão em quebra cromossômica durante a mitose. Em alguns casos incomuns, neocentrômeros humanos foram observados formando-se espontaneamente em cromossomos fragmentados. Algumas dessas novas posições eram originalmente eucromáticas e careciam completamente de DNA de satélite alfa. Os neocentrômeros não possuem a estrutura repetitiva observada nos centrômeros normais, o que sugere que a formação do centrômero é controlada principalmente epigeneticamente. Com o tempo, um neocentrômero pode acumular elementos repetitivos e amadurecer no que é conhecido como um novo centrômero evolutivo. Existem vários exemplos bem conhecidos em cromossomos de primatas em que a posição do centrômero é diferente do centrômero humano do mesmo cromossomo e acredita-se que sejam novos centrômeros evolutivos. O reposicionamento do centrômero e a formação de novos centrômeros evolucionários foram sugeridos como um mecanismo de especiação.

As proteínas do centrômero também são o alvo autoantigênico para alguns anticorpos antinucleares, como os anticorpos anticentrômeros.

Disfunção e doença

Sabe-se que a má regulação do centrômero contribui para a segregação incorreta dos cromossomos, que está fortemente relacionada ao câncer e ao aborto espontâneo. Notavelmente, a superexpressão de muitos genes do centrômero tem sido associada a fenótipos malignos de câncer. A superexpressão desses genes centrômeros pode aumentar a instabilidade genômica em cânceres. A instabilidade genômica elevada, por um lado, relaciona-se com fenótipos malignos; por outro lado, torna as células tumorais mais vulneráveis a terapias adjuvantes específicas, como certas quimioterapias e radioterapia. A instabilidade do DNA repetitivo do centrômero foi recentemente demonstrada no câncer e no envelhecimento.

Reparação do DNA centromérico

Quando ocorrem quebras de DNA nos centrômeros na fase G1 do ciclo celular, as células são capazes de recrutar a maquinaria de reparo recombinacional homóloga para o local danificado, mesmo na ausência de uma cromátide irmã. Parece que o reparo recombinacional homólogo pode ocorrer em quebras centroméricas ao longo do ciclo celular, a fim de evitar a ativação de vias de reparo mutagênico imprecisas do DNA e preservar a integridade centromérica.

Etimologia e pronúncia

A palavra centrômero () usa formas combinadas de centro- e -mero, resultando em "parte central", descrevendo os centrômeros localização no centro do cromossomo.