Beta-lactamase

Beta-lactamases, (β-lactamases) são enzimas (EC 3.5.2.6) produzidas por bactérias que fornecem resistência múltipla a antibióticos beta-lactâmicos, como penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, monobactâmicos e carbapenêmicos (ertapenêmicos), embora os carbapenêmicos sejam relativamente resistentes à beta-lactamase. A beta-lactamase fornece resistência a antibióticos, quebrando a resistência dos antibióticos. estrutura. Todos esses antibióticos têm um elemento comum em sua estrutura molecular: um anel de quatro átomos conhecido como anel beta-lactâmico (β-lactâmico). Por meio da hidrólise, a enzima lactamase rompe o anel β-lactâmico, desativando as propriedades antibacterianas da molécula.

Os antibióticos beta-lactâmicos são normalmente usados para atingir um amplo espectro de bactérias gram-positivas e gram-negativas.

Beta-lactamases produzidas por bactérias gram-negativas são geralmente secretadas, especialmente quando antibióticos estão presentes no ambiente.

Estrutura

A estrutura de uma Streptomyces serina β-lactamase (SBLs) é dada por 1BSG. A dobra alfa-beta (InterPro: IPR012338) se assemelha à de uma DD-transpeptidase, da qual acredita-se que a enzima tenha evoluído. Os antibióticos β-lactâmicos ligam-se às DD-transpeptidases para inibir a biossíntese da parede celular bacteriana. Serina β-lactamases são agrupadas por similaridade de sequência em tipos A, C e D.

O outro tipo de beta-lactamase é do tipo metalo ("tipo B"). As metalo-beta-lactamases (MBLs) precisam de íon(es) metálico(s) (1 ou 2 íons Zn²⁺) em seu sítio ativo para suas atividades catalíticas. A estrutura da metalo-beta-lactamase 1 de Nova Deli é dada por 6C89. Assemelha-se a uma RNase Z, da qual acredita-se que tenha evoluído.

Mecanismo de ação

Os dois tipos de beta-lactamases funcionam com base nos dois mecanismos básicos de abertura do anel β-lactâmico.

Os SBLs são semelhantes em estrutura e mecanisticamente às proteínas de ligação à penicilina (PBPs) alvo β-lactâmicos, que são necessárias para a construção e modificação da parede celular. SBLs e PBPs alteram covalentemente um resíduo de serina do sítio ativo. A diferença entre os PBPs e os SBLs é que o último gera enzima livre e antibiótico inativo pela hidrólise muito rápida do intermediário acil-enzima.

Os MBLs usam os íons Zn²⁺ para ativar uma molécula de água no sítio de ligação para a hidrólise do anel β-lactâmico.

Penicilinase

A penicilinase é um tipo específico de β-lactamase, apresentando especificidade para as penicilinas, novamente por hidrólise do anel β-lactâmico. Os pesos moleculares das várias penicilinases tendem a se agrupar perto de 50 kiloDaltons.

A penicilinase foi a primeira β-lactamase a ser identificada. Foi isolado pela primeira vez por Abraham e Chain em 1940 a partir de bactérias Gram-negativas E. coli antes mesmo de a penicilina entrar em uso clínico, mas a produção de penicilinase se espalhou rapidamente para bactérias que anteriormente não a produziam ou a produziam apenas raramente. Beta-lactâmicos resistentes à penicilinase, como a meticilina, foram desenvolvidos, mas agora há resistência generalizada até mesmo a eles.

Resistência em bactérias Gram-negativas

Entre as bactérias Gram-negativas, o surgimento de resistência a cefalosporinas de espectro estendido tem sido uma grande preocupação. Apareceu inicialmente em um número limitado de espécies bacterianas (E. cloacae, C. freundii, S. marcescens e P. aeruginosa) que podem sofrer mutação para hiperproduzir sua β-lactamase cromossômica de classe C. Alguns anos depois, a resistência apareceu em espécies bacterianas que não produziam naturalmente as enzimas AmpC (K. pneumoniae, Salmonella spp., P. mirabilis) devido à produção de ESBLs do tipo TEM ou SHV (beta lactamases de espectro estendido). Caracteristicamente, essa resistência incluiu oxiimino- (por exemplo, ceftizoxima, cefotaxima, ceftriaxona e ceftazidima, bem como o oxiimino-monobactam aztreonam), mas não 7-alfa-metoxi-cefalosporinas (cefamicinas; em outras palavras, cefoxitina e cefotetan); foi bloqueado por inibidores como clavulanato, sulbactam ou tazobactam e não envolveu carbapenêmicos e temocilina. As β-lactamases AmpC mediadas por cromossomos representam uma nova ameaça, uma vez que conferem resistência a 7-alfa-metoxicefalosporinas (cefamicinas), como cefoxitina ou cefotetan, mas não são afetadas por inibidores de β-lactamase disponíveis comercialmente e podem, em cepas com perda de porinas da membrana externa, fornecem resistência aos carbapenêmicos.

Beta-lactamase de espectro estendido (ESBL)

Os membros desta família comumente expressam β-lactamases (por exemplo, TEM-3, TEM-4 e SHV-2) que conferem resistência a cefalosporinas de espectro expandido (espectro estendido). Em meados da década de 1980, esse novo grupo de enzimas, as β-lactamases de espectro estendido (ESBLs), foi detectado (detectado pela primeira vez em 1979). A prevalência de bactérias produtoras de ESBL tem aumentado gradualmente em hospitais de cuidados intensivos. A prevalência na população em geral varia entre os países, por ex. aproximadamente 6% na Alemanha e na França, 13% na Arábia Saudita e 63% no Egito. ESBLs são beta-lactamases que hidrolisam cefalosporinas de espectro estendido com uma cadeia lateral oxiimino. Essas cefalosporinas incluem cefotaxima, ceftriaxona e ceftazidima, bem como o oxiimino-monobactam aztreonam. Assim, ESBLs conferem resistência múltipla a esses antibióticos e oxiimino-beta lactâmicos relacionados. Em circunstâncias típicas, eles derivam de genes para TEM-1, TEM-2 ou SHV-1 por mutações que alteram a configuração de aminoácidos ao redor do sítio ativo dessas β-lactamases. Um conjunto mais amplo de antibióticos β-lactâmicos é suscetível à hidrólise por essas enzimas. Um número crescente de ESBLs não da linhagem TEM ou SHV foi recentemente descrito. As ESBLs são frequentemente codificadas por plasmídeos. Os plasmídeos responsáveis pela produção de ESBL frequentemente carregam genes que codificam a resistência a outras classes de drogas (por exemplo, aminoglicosídeos). Portanto, as opções de antibióticos no tratamento de organismos produtores de ESBL são extremamente limitadas. Os carbapenêmicos são o tratamento de escolha para infecções graves causadas por organismos produtores de ESBL, mas isolados resistentes a carbapenêmicos (principalmente resistentes a ertapenêmicos) foram relatados recentemente. Organismos produtores de ESBL podem parecer suscetíveis a algumas cefalosporinas de espectro estendido. No entanto, o tratamento com esses antibióticos tem sido associado a altas taxas de falha.

Tipos

Beta-lactamases TEM (classe A)

TEM-1 é a beta-lactamase mais comumente encontrada em bactérias Gram-negativas. Até 90% da resistência à ampicilina em E. coli é devida à produção de TEM-1. Também responsável pela resistência à ampicilina e à penicilina observada na H. influenzae e N. gonorrhoeae em números crescentes. Embora as beta-lactamases do tipo TEM sejam mais frequentemente encontradas em E. coli e K. pneumoniae, eles também são encontrados em outras espécies de bactérias Gram-negativas com frequência crescente. As substituições de aminoácidos responsáveis pelo fenótipo da beta lactamase de espectro estendido (ESBL) agrupam-se ao redor do sítio ativo da enzima e alteram sua configuração, permitindo o acesso a substratos oxiimino-beta-lactâmicos. A abertura do sítio ativo para substratos beta-lactâmicos também costuma aumentar a suscetibilidade da enzima aos inibidores de β-lactamase, como o ácido clavulânico. As substituições de um único aminoácido nas posições 104, 164, 238 e 240 produzem o fenótipo ESBL, mas ESBLs com o espectro mais amplo geralmente têm mais de uma única substituição de aminoácido. Com base em diferentes combinações de alterações, atualmente 140 enzimas do tipo TEM foram descritas. TEM-10, TEM-12 e TEM-26 estão entre os mais comuns nos Estados Unidos. O termo TEM vem do nome do paciente ateniense (Temoniera) do qual o isolado foi recuperado em 1963.

Beta-lactamases de SHV (classe A)

O SHV-1 compartilha 68% de seus aminoácidos com o TEM-1 e tem uma estrutura geral semelhante. A SHV-1 beta-lactamase é mais comumente encontrada em K. pneumoniae e é responsável por até 20% da resistência à ampicilina mediada por plasmídeo nesta espécie. ESBLs nesta família também têm alterações de aminoácidos ao redor do sítio ativo, mais comumente nas posições 238 ou 238 e 240. Mais de 60 variedades de SHV são conhecidas. SHV-5 e SHV-12 estão entre os mais comuns. As iniciais representam "variável do reagente sulfidrila".

CTX-M beta-lactamases (classe A)

Essas enzimas foram nomeadas por sua maior atividade contra a cefotaxima do que outros substratos oxiimino-beta-lactâmicos (por exemplo, ceftazidima, ceftriaxona ou cefepima). Em vez de surgirem por mutação, eles representam exemplos de aquisição plasmidial de genes de beta-lactamase normalmente encontrados no cromossomo da espécie Kluyvera, um grupo de organismos comensais raramente patogênicos. Essas enzimas não estão muito relacionadas com as beta-lactamases TEM ou SHV, pois mostram apenas aproximadamente 40% de identidade com essas duas beta-lactamases comumente isoladas. Atualmente são conhecidas mais de 172 enzimas CTX-M. Apesar do nome, alguns são mais ativos com ceftazidima do que com cefotaxima. Eles foram encontrados principalmente em cepas de Salmonella enterica sorovar Typhimurium e E. coli, mas também foram descritos em outras espécies de Enterobacteriaceae e são o tipo ESBL predominante em partes da América do Sul. (Eles também são vistos na Europa Oriental) CTX-M-14, CTX-M-3 e CTX-M-2 são os mais difundidos. CTX-M-15 é atualmente (2006) o tipo mais difundido em E. coli no Reino Unido e é amplamente prevalente na comunidade. Um exemplo de beta-lactamase CTX-M-15, junto com ISEcp1, foi recentemente transposto para o cromossomo de Klebsiella pneumoniae ATCC BAA-2146. As iniciais representam "Cefotaxime-Munich".

OXA beta-lactamases (classe D)

As beta-lactamases OXA foram reconhecidas por muito tempo como uma variedade de beta-lactamase menos comum, mas também mediada por plasmídeo, que poderia hidrolisar a oxacilina e penicilinas anti-estafilocócicas relacionadas. Essas beta-lactamases diferem das enzimas TEM e SHV por pertencerem à classe molecular D e ao grupo funcional 2d. As beta-lactamases do tipo OXA conferem resistência à ampicilina e cefalotina e são caracterizadas por sua alta atividade hidrolítica contra oxacilina e cloxacilina e pelo fato de serem pouco inibidas pelo ácido clavulânico. As substituições de aminoácidos nas enzimas OXA também podem dar o fenótipo ESBL. Embora a maioria das ESBLs tenha sido encontrada em E. coli, K. pneumoniae, e outras Enterobacteriaceae, as ESBLs do tipo OXA foram encontradas principalmente em P. aeruginosa. ESBLs do tipo OXA foram encontradas principalmente em isolados de Pseudomonas aeruginosa da Turquia e da França. A família OXA beta-lactamase foi originalmente criada como um grupo fenotípico em vez de genotípico para algumas beta-lactamases que tinham um perfil de hidrólise específico. Portanto, há apenas 20% de homologia de sequência entre alguns dos membros desta família. No entanto, adições recentes a esta família mostram algum grau de homologia com um ou mais dos membros existentes da família OXA beta-lactamase. Alguns conferem resistência predominantemente à ceftazidima, mas OXA-17 confere maior resistência à cefotaxima e cefepima do que resistência à ceftazidima.

Outros

Outras ESBLs mediadas por plasmídeos, como PER, VEB, GES e IBC beta-lactamases, foram descritas, mas são incomuns e foram encontradas principalmente em P. aeruginosa e em um número limitado de locais geográficos. PER-1 em isolados na Turquia, França e Itália; VEB-1 e VEB-2 em cepas do Sudeste Asiático; e GES-1, GES-2 e IBC-2 em isolados da África do Sul, França e Grécia. PER-1 também é comum em espécies de acinetobacter multirresistentes na Coréia e na Turquia. Algumas dessas enzimas também são encontradas em Enterobacteriaceae, enquanto outras ESBLs incomuns (como BES-1, IBC-1, SFO-1 e TLA-1) foram encontradas apenas em Enterobacteriaceae.

Tratamento

Embora os organismos produtores de ESBL estivessem anteriormente associados a hospitais e cuidados institucionais, esses organismos agora são cada vez mais encontrados na comunidade. E. coli CTX-M-15-positivo são uma causa de infecções urinárias adquiridas na comunidade no Reino Unido e tendem a ser resistentes a todos os antibióticos β-lactâmicos orais, bem como quinolonas e sulfonamidas. As opções de tratamento podem incluir nitrofurantoína, fosfomicina, mecilinam e cloranfenicol. Em caso de desespero, também podem ser usadas injeções de ertapenem ou gentamicina uma vez ao dia.

β-lactamases resistentes a inibidores

Embora as β-lactamases resistentes a inibidores não sejam ESBLs, elas são frequentemente discutidas com ESBLs porque também são derivadas das enzimas clássicas do tipo TEM ou SHV. A princípio, essas enzimas receberam a designação de IRT para TEM β-lactamase resistente a inibidores; no entanto, todos foram posteriormente renomeados com designações TEM numéricas. Existem pelo menos 19 TEM β-lactamases resistentes a inibidores distintos. TEM β-lactamases resistentes a inibidores foram encontradas principalmente em isolados clínicos de E. coli, mas também algumas cepas de K. pneumoniae, Klebsiella oxytoca, P. mirabilis e Citrobacter freundii. Embora as variantes de TEM resistentes a inibidores sejam resistentes à inibição por ácido clavulânico e sulbactam, mostrando assim resistência clínica às combinações beta-lactama-inibidor de lactamase de amoxicilina-clavulanato (co-amoxiclav), ticarcilina-clavulanato (co-ticarclav) e ampicilina/sulbactam, eles normalmente permanecem susceptíveis à inibição pelo tazobactam e subsequentemente pela combinação de piperacilina/tazobactam, embora tenha sido descrita resistência. Esta não é mais uma epidemiologia principalmente europeia, é encontrada frequentemente nas partes do norte da América e deve ser testada com UTIs complexas.

β-lactamases do tipo AmpC (classe C)

As β-lactamases do tipo AmpC são comumente isoladas de bactérias Gram-negativas resistentes a cefalosporinas de amplo espectro. As β-lactamases AmpC (também denominadas classe C ou grupo 1) são tipicamente codificadas no cromossomo de muitas bactérias Gram-negativas, incluindo Citrobacter, Serratia e Enterobacter i> espécies onde sua expressão é usualmente induzível; também pode ocorrer em Escherichia coli, mas geralmente não é induzível, embora possa ser hiperexpresso. As β-lactamases do tipo AmpC também podem ser transportadas em plasmídeos. As β-lactamases AmpC, ao contrário das ESBLs, hidrolisam cefalosporinas de espectro amplo e estendido (cefamicinas, bem como para oxiimino-β-lactamas), mas não são inibidas por inibidores de β-lactamase, como o ácido clavulânico. Os organismos β-lactamase do tipo AmpC são frequentemente agrupados clinicamente através da sigla "SPACE": Serratia, Pseudomonas ou Proteus, Acinetobacter, Citrobacter e Enterobacter.

Carbapenemases

Os carbapenêmicos são notoriamente estáveis às β-lactamases AmpC e β-lactamases de espectro estendido. As carbapenemases são um grupo diversificado de β-lactamases que são ativas não apenas contra as oxiimino-cefalosporinas e cefamicinas, mas também contra os carbapenêmicos. Aztreonam é estável para as metalo-β-lactamases, mas muitos produtores de IMP e VIM são resistentes, devido a outros mecanismos. Anteriormente, acreditava-se que as carbapenemases derivavam apenas das classes A, B e D, mas uma carbapenemase de classe C foi descrita.

Carbapenemases do tipo IMP (metallo-β-lactamases) (classe B)

Carbapenemases do tipo IMP mediadas por plasmídeo (IMP significa ativo-em-imipenem), 19 variedades das quais são atualmente conhecidas, se estabeleceram no Japão na década de 1990, tanto em organismos entéricos Gram-negativos quanto em Pseudomonas e espécies Acinetobacter. As enzimas IMP se espalharam lentamente para outros países no Extremo Oriente, foram relatadas na Europa em 1997 e foram encontradas no Canadá e no Brasil.

VIM (metalo-β-lactamase codificada por integron de Verona) (Classe B)

Uma segunda família crescente de carbapenemases, a família VIM, foi relatada na Itália em 1999 e agora inclui 10 membros, que têm uma ampla distribuição geográfica na Europa, América do Sul e Extremo Oriente e foram encontrados nos Estados Unidos. VIM-1 foi descoberto em P. aeruginosa na Itália em 1996; desde então, o VIM-2 - agora a variante predominante - foi encontrado repetidamente na Europa e no Extremo Oriente; VIM-3 e -4 são variantes secundárias de VIM-2 e -1, respectivamente.

A diversidade da sequência de aminoácidos é de até 10% na família VIM, 15% na família IMP e 70% entre VIM e IMP. Enzimas de ambas as famílias, no entanto, são semelhantes. Ambos são associados a integrons, às vezes dentro de plasmídeos. Ambos hidrolisam todos os β-lactâmicos, exceto os monobactâmicos, e evitam todos os inibidores de β-lactâmicos. As enzimas VIM estão entre as MBLs mais amplamente distribuídas, com >40 variantes VIM relatadas. Estudos bioquímicos e biofísicos revelaram que as variantes do VIM têm apenas pequenas variações em seus parâmetros cinéticos, mas diferenças substanciais em suas estabilidades térmicas e perfis de inibição.

OXA (oxacilinase) grupo de β-lactamases (classe D)

O grupo OXA de β-lactamases ocorre principalmente em espécies de Acinetobacter e são divididos em dois grupos. As carbapenemases OXA hidrolisam os carbapenêmicos muito lentamente in vitro, e as altas MICs observadas para alguns hospedeiros de Acinetobacter (>64 mg/L) podem refletir mecanismos secundários. Às vezes, eles são aumentados em isolados clínicos por mecanismos de resistência adicionais, como impermeabilidade ou efluxo. As carbapenemases OXA também tendem a ter uma eficiência hidrolítica reduzida em relação às penicilinas e cefalosporinas.

KPC (K. pneumoniae carbapenemase) (classe A)

Algumas enzimas de classe A, principalmente as enzimas KPC mediadas por plasmídeos, também são carbapenemases eficazes. Dez variantes, KPC-2 a KPC-11 são conhecidas e são distinguidas por uma ou duas substituições de aminoácidos (KPC-1 foi sequenciado novamente em 2008 e considerado 100% homólogo às sequências publicadas de KPC-2). O KPC-1 foi encontrado na Carolina do Norte, o KPC-2 em Baltimore e o KPC-3 em Nova York. Eles têm apenas 45% de homologia com as enzimas SME e NMC/IMI e, ao contrário deles, podem ser codificados por plasmídeos autotransmissíveis.

Em fevereiro de 2009, a classe A Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) globalmente era a carbapenemase mais comum e foi detectada pela primeira vez em 1996 na Carolina do Norte, EUA. Uma publicação de 2010 indicou que as Enterobacteriaceae produtoras de KPC estavam se tornando comuns nos Estados Unidos.

CMY (classe C)

A primeira carbapenemase de classe C foi descrita em 2006 e foi isolada de uma cepa virulenta de Enterobacter aerogenes. É transportado em um plasmídeo, pYMG-1, e é, portanto, transmissível a outras cepas bacterianas.

SME (enzimas de Serratia marcescens), IMI (β-lactamase hidrolisante de IMIpenem), NMC e CcrA

Em geral, estes são de pouco significado clínico.

CcrA (CfiA). Seu gene ocorre em ca. 1–3% de B. fragilis isolados, mas poucos produzem a enzima, uma vez que a expressão exige migração apropriada de uma sequência de inserção. O CcrA era conhecido antes da introdução do imipenem, e os produtores mostraram pouco aumento subsequente.

NDM-1 (New Delhi metalo-β-lactamase) (classe B)

Originalmente descrito em Nova Deli em 2009, este gene está agora amplamente distribuído em Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae da Índia e do Paquistão. Em meados de 2010, bactérias portadoras de NDM-1 foram introduzidas em outros países (incluindo os Estados Unidos e o Reino Unido), provavelmente devido ao grande número de turistas que viajam pelo mundo, que podem ter contraído a cepa do meio ambiente. já que cepas contendo o gene NDM-1 foram encontradas em amostras ambientais na Índia. NDM tem várias variantes que compartilham propriedades diferentes.

Tratamento de ESBL/AmpC/carbapenemases

Visão geral

Em geral, um isolado é suspeito de ser um produtor de ESBL quando mostra suscetibilidade in vitro às cefamicinas (cefoxitina, cefotetan), mas resistência às cefalosporinas de terceira geração e ao aztreonam. Além disso, deve-se suspeitar dessas cepas quando o tratamento com esses agentes para infecções por Gram-negativos falha, apesar da suscetibilidade in vitro relatada. Uma vez detectada uma cepa produtora de ESBL, o laboratório deve relatá-la como "resistente" a todas as penicilinas, cefalosporinas e aztreonam, mesmo que seja testado (in vitro) como suscetível. A resistência associada a aminoglicosídeos e trimetoprima-sulfametoxazol, bem como alta frequência de coexistência de resistência a fluoroquinolonas, cria problemas. Inibidores de beta-lactamase, como clavulanato, sulbactam e tazobactam in vitro inibem a maioria das ESBLs, mas a eficácia clínica das combinações de beta-lactâmicos/inibidores de beta-lactamase não pode ser confiável de forma consistente para a terapia. As cefamicinas (cefoxitina e cefotetan) não são hidrolisadas pela maioria das ESBLs, mas são hidrolisadas pela β-lactamase tipo AmpC associada. Além disso, combinações de inibidores de β-lactama/β-lactamase podem não ser eficazes contra organismos que produzem β-lactamase tipo AmpC. Às vezes, essas cepas diminuem a expressão de proteínas da membrana externa, tornando-as resistentes às cefamicinas. Os estudos in vivo produziram resultados mistos contra a K produtora de ESBL. pneumoniae. (A cefepima, uma cefalosporina de quarta geração, demonstrou estabilidade in vitro na presença de muitas cepas ESBL/AmpC.) Atualmente, os carbapenêmicos são, em geral, considerados o agente preferido para o tratamento de infecções causadas por aos organismos produtores de ESBL. Os carbapenêmicos são resistentes à hidrólise mediada por ESBL e exibem excelente atividade in vitro contra cepas de Enterobacteriaceae que expressam ESBLs.

De acordo com os genes

ESBL

As cepas que produzem apenas ESBLs são suscetíveis a cefamicinas e carbapenêmicos in vitro e mostram pouco ou nenhum efeito de inóculo com esses agentes.

Para organismos que produzem ESBLs do tipo TEM e SHV, a sensibilidade aparente in vitro à cefepima e à piperacilina/tazobactam é comum, mas ambas as drogas mostram um efeito de inóculo, com suscetibilidade diminuída à medida que o tamanho do inóculo aumenta de 10⁵ para 10⁷ organismos.

As cepas com algumas ESBLs do tipo CTX-M e do tipo OXA são resistentes à cefepima nos testes, apesar do uso de um inóculo padrão.

β-lactamases resistentes a inibidores

Embora as variantes de TEM resistentes a inibidores sejam resistentes à inibição por ácido clavulânico e sulbactam, mostrando assim resistência clínica às combinações beta-lactama-inibidor de beta-lactamase de amoxicilina-clavulanato (Co-amoxiclav), ticarcilina-clavulanato e ampicilina /sulbactam, permanecem susceptíveis à inibição pelo tazobactam e subsequentemente pela associação piperacilina/tazobactam.

AmpC

As cepas produtoras de AmpC são tipicamente resistentes a oxiimino-beta lactâmicos e a cefamicinas e são suscetíveis a carbapenêmicos; no entanto, a expressão diminuída de porinas também pode tornar essa cepa resistente a carbapenem.

Carbapenemases

Estirpes com carbapenemases do tipo IMP-, VIM- e OXA geralmente permanecem suscetíveis. A resistência a antibióticos não beta-lactâmicos é comum em cepas produtoras de qualquer uma dessas enzimas, de modo que as opções alternativas para a terapia não beta-lactâmica precisam ser determinadas por testes de suscetibilidade direta. A resistência a fluoroquinolonas e aminoglicosídeos é especialmente alta.

De acordo com a espécie

Escherichia coli ou Klebsiella

Para infecções causadas por espécies Escherichia coli ou Klebsiella produtoras de ESBL, o tratamento com imipenem ou meropenem foi associado a melhores resultados em termos de sobrevivência e eliminação bacteriológica. Cefepima e piperacilina/tazobactam tiveram menos sucesso. Ceftriaxona, cefotaxima e ceftazidima falharam ainda mais frequentemente, apesar da suscetibilidade do organismo ao antibiótico in vitro. Vários relatos documentaram a falha da terapia com cefamicina como resultado da resistência devido à perda de porinas. Alguns pacientes responderam à terapia com aminoglicosídeos ou quinolonas, mas, em uma comparação recente de ciprofloxacina e imipenem para bacteremia envolvendo uma K. pneumoniae, o imipenem produziu o melhor resultado

Pseudomonas aeruginosa

Existem poucos estudos clínicos para definir a terapia ideal para infecções causadas por cepas de Pseudomonas aeruginosa produtoras de ESBL.

Uso como medicamento

Em 1957, em meio à preocupação com reações alérgicas a antibióticos contendo penicilina, uma beta-lactamase foi vendida como antídoto sob a marca neutrapen. Foi teorizado que a quebra da penicilina pela enzima trataria a reação alérgica. Embora não tenha sido útil no choque anafilático agudo, mostrou resultados positivos em casos de urticária e dores articulares suspeitas de serem causadas por alergia à penicilina. Seu uso foi proposto em casos pediátricos em que a alergia à penicilina foi descoberta após a administração da vacina contra a poliomielite, que usava a penicilina como conservante. No entanto, alguns pacientes desenvolveram alergia ao Neutrapen. O Hospital Albany removeu-o de seu formulário em 1960, apenas dois anos depois de adicioná-lo, alegando falta de uso. Alguns pesquisadores continuaram a usá-lo em experimentos sobre resistência à penicilina até 1972. Ele foi voluntariamente retirado do mercado americano pela 3M Pharmaceuticals em 1997.

Detecção

A atividade enzimática da beta-lactamase pode ser detectada usando nitrocefina, um substrato cromogênico da cefalosporina que muda de cor de amarelo para vermelho após a hidrólise mediada pela beta-lactamase.

Evolução

Beta-lactamases são enzimas bacterianas antigas. As metalo β-lactamases ("classe B") são todas estruturalmente semelhantes à RNase Z e podem ter evoluído a partir dela. Das três subclasses B1, B2 e B3, teoriza-se que B1 e B2 evoluíram há cerca de um bilhão de anos, enquanto B3 parece ter surgido independentemente, possivelmente antes da divergência das eubactérias Gram-positivas e Gram-negativas cerca de dois bilhões anos atrás. PNGM-1 (Papua Nova Guiné Metallo-β-lactamase-1) tem atividades de metalo-β-lactamase (MBL) e tRNase Z, sugerindo que PNGM-1 é pensado para ter evoluído de um tRNase Z, e que o B3 MBL a atividade do PNGM-1 é uma atividade promíscua e acredita-se que os MBLs da subclasse B3 tenham evoluído através da atividade do PNGM-1. As subclasses B1 e B3 foram subdivididas.

Serina beta-lactamases (classes A, C e D) parecem ter evoluído de DD-transpeptidases, que são proteínas de ligação à penicilina envolvidas na biossíntese da parede celular e, como tal, são um dos principais alvos dos beta-lactâmicos antibióticos. Essas três classes mostram similaridade de sequência indetectável entre si, mas ainda podem ser comparadas usando homologia estrutural. Os grupos A e D são táxons irmãos e o grupo C divergiu antes de A e D. Essas enzimas baseadas em serina, como as betalactamases do grupo B, são de origem antiga e acredita-se que tenham evoluído há cerca de dois bilhões de anos.

Teoricamente, o grupo OXA (na classe D) em particular evoluiu nos cromossomos e se mudou para os plasmídeos em pelo menos duas ocasiões distintas.

Etimologia

O "β" (beta) refere-se à posição do nitrogênio no segundo carbono do anel. Lactam é uma mistura de lactona (do latim lactis, leite, pois o ácido lático foi isolado do leite azedo) e amida. O sufixo -ase, indicando uma enzima, é derivado de diastase (do grego diastasis, "separação"), a primeira enzima descoberta em 1833 por Payen e Persoz.