Antidepressivo

Antidepressivos são uma classe de medicamentos usados para tratar transtorno depressivo maior, transtornos de ansiedade, dor crônica e vício.

Os efeitos colaterais comuns dos antidepressivos incluem boca seca, ganho de peso, tontura, dores de cabeça, disfunção sexual e embotamento emocional. Existe um risco aumentado de pensamento e comportamento suicida quando tomado por crianças, adolescentes e adultos jovens. A síndrome de descontinuação, que se assemelha à depressão recorrente, pode ocorrer após a interrupção de qualquer antidepressivo.

A pesquisa sobre a eficácia dos antidepressivos para a depressão em adultos encontrou benefícios e desvantagens. A evidência de benefício em crianças e adolescentes não é clara. Um estudo de 2018 descobriu que os 21 medicamentos antidepressivos mais comumente prescritos eram mais eficazes do que o placebo para tratamentos de curto prazo (agudos) de adultos com transtorno depressivo maior. No entanto, outra pesquisa descobriu que o efeito placebo pode ser responsável pela maioria ou por todas as drogas. eficácia observada. A pesquisa sobre a eficácia dos antidepressivos geralmente é feita em pessoas com sintomas graves, uma população que apresenta respostas placebo muito mais fracas, o que significa que os resultados não podem ser extrapolados para a população em geral.

Os tratamentos não farmacêuticos para a depressão também podem ser eficazes em vez de, ou em conjunto com, medicamentos.

Usos médicos

Os antidepressivos são prescritos para tratar transtorno depressivo maior (MDD), transtornos de ansiedade, dor crônica e alguns vícios. Os antidepressivos são frequentemente usados em combinação uns com os outros.

Os defensores da hipótese monoamina da depressão recomendam a escolha de um antidepressivo com o mecanismo de ação impactando os sintomas mais proeminentes. Sob esta prática, por exemplo, uma pessoa com MDD que também é ansiosa ou irritável seria tratada com inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) ou inibidores da recaptação da norepinefrina, enquanto uma pessoa que sofre de perda de energia e prazer de viver tomaria uma norepinefrina– inibidor da recaptação de dopamina.

Transtorno depressivo maior

As diretrizes de 2022 do National Institute for Health and Care Excellence (NICE) do Reino Unido indicam que os antidepressivos não devem ser usados rotineiramente para o tratamento inicial da depressão leve, "a menos que essa seja a pessoa' s preferência". As diretrizes recomendam que o tratamento com antidepressivos seja considerado:

• Para pessoas com uma história de depressão moderada ou severa
• Para pessoas com depressão leve que tem estado presente por um período prolongado
• Como tratamento de primeira linha para depressão moderada a grave
• Como tratamento de segunda linha para depressão leve que persiste após outras intervenções

As diretrizes observam ainda que, na maioria dos casos, os antidepressivos devem ser usados em combinação com intervenções psicossociais e devem ser continuados por pelo menos seis meses para reduzir o risco de recaída e que os ISRS são normalmente mais bem tolerados do que outros antidepressivos.

As diretrizes de tratamento da Associação Americana de Psiquiatria (APA) recomendam que o tratamento inicial seja individualizado com base em fatores como a gravidade dos sintomas, distúrbios coexistentes, experiência anterior em tratamento e preferência da pessoa. As opções podem incluir antidepressivos, psicoterapia, terapia eletroconvulsiva (ECT), estimulação magnética transcraniana (TMS) ou terapia de luz. A APA recomenda a medicação antidepressiva como opção de tratamento inicial em pessoas com depressão maior leve, moderada ou grave, e que deve ser administrada a todas as pessoas com depressão grave, a menos que a ECT seja planejada.

Revisões de antidepressivos geralmente mostram que eles beneficiam adultos com depressão. Por outro lado, alguns afirmam que a maioria dos estudos sobre medicamentos antidepressivos é confundida por vários vieses: a falta de um placebo ativo, o que significa que muitas pessoas no braço placebo de um estudo duplo-cego podem deduzir que não estão obtendo nenhum resultado verdadeiro. tratamento, destruindo assim a dupla cegueira; um curto acompanhamento após o término do tratamento; registro não sistemático de efeitos adversos; critérios de exclusão muito rígidos em amostras de pacientes; estudos pagos pela indústria; publicação seletiva de resultados. Isso significa que os pequenos efeitos benéficos encontrados podem não ser estatisticamente significativos.

Entre os 21 antidepressivos mais comumente prescritos, os mais eficazes e bem tolerados são escitalopram, paroxetina, sertralina, agomelatina e mirtazapina. Para crianças e adolescentes com transtorno depressivo moderado a grave, algumas evidências sugerem que a fluoxetina (com ou sem terapia cognitivo-comportamental) é o melhor tratamento, mas mais pesquisas são necessárias para ter certeza. Sertralina, escitalopram e duloxetina também podem ajudar a reduzir os sintomas.

Transtornos de ansiedade

Para crianças e adolescentes, a fluvoxamina é eficaz no tratamento de vários transtornos de ansiedade. Fluoxetina, sertralina e paroxetina também podem ajudar no controle de várias formas de ansiedade em crianças e adolescentes.

Transtorno de ansiedade generalizada

Os antidepressivos são recomendados pelo National Institute for Health and Care Excellence (NICE) para o tratamento do transtorno de ansiedade generalizada (TAG) que não respondeu a medidas conservadoras, como educação e atividades de autoajuda. O TAG é um distúrbio comum no qual a característica central é a preocupação excessiva com inúmeros eventos. Os principais sintomas incluem ansiedade excessiva sobre eventos e questões que acontecem ao seu redor e dificuldade em controlar pensamentos preocupantes que persistem por pelo menos 6 meses.

Os antidepressivos proporcionam uma redução modesta a moderada da ansiedade no TAG. A eficácia de diferentes antidepressivos é semelhante.

Transtorno de ansiedade social

Alguns antidepressivos são usados como tratamento para transtorno de ansiedade social, mas sua eficácia não é totalmente convincente, pois apenas uma pequena proporção de antidepressivos mostrou alguma eficácia para essa condição. A paroxetina foi o primeiro medicamento aprovado pela FDA para esse distúrbio. Sua eficácia é considerada benéfica, embora nem todos respondam favoravelmente ao medicamento. Posteriormente, a sertralina e a fluvoxamina de liberação prolongada também foram aprovadas para ele, enquanto o escitalopram é usado off-label com eficiência aceitável. No entanto, não há evidências suficientes para apoiar o Citalopram no tratamento do transtorno de ansiedade social, e a fluoxetina não foi melhor do que um placebo em ensaios clínicos. Os ISRSs são usados como tratamento de primeira linha para ansiedade social, mas não funcionam para todos. Uma alternativa seria a venlafaxina, um SNRI, que mostrou benefícios para a fobia social em cinco ensaios clínicos contra um placebo, enquanto os outros SNRIs não são considerados particularmente úteis para esse distúrbio, pois muitos deles não foram submetidos a testes para isso. A partir de 2008, não está claro se a duloxetina e a desvenlafaxina podem trazer benefícios para pessoas com ansiedade social. No entanto, outra classe de antidepressivos chamados MAOIs são considerados eficazes para a ansiedade social, mas apresentam muitos efeitos colaterais indesejados e raramente são usados. A fenelzina mostrou-se uma boa opção de tratamento, mas seu uso é limitado por restrições alimentares. A moclobemida é um RIMA e apresentou resultados mistos, mas ainda recebeu aprovação em alguns países europeus para transtorno de ansiedade social. Antidepressivos TCA, como clomipramina e imipramina, não são considerados eficazes para esse transtorno de ansiedade em particular. Isso deixa de fora os ISRSs, como paroxetina, sertralina e fluvoxamina CR, como opções de tratamento aceitáveis e toleradas para esse distúrbio.

Transtorno obsessivo-compulsivo

Os ISRSs são um tratamento de segunda linha para transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) adulto com comprometimento funcional leve e um tratamento de primeira linha para aqueles com comprometimento moderado ou grave.

Em crianças, os ISRSs são considerados uma terapia de segunda linha naqueles com comprometimento moderado a grave, com monitoramento rigoroso de efeitos adversos psiquiátricos. A sertralina e a fluoxetina são eficazes no tratamento do TOC em crianças e adolescentes.

A clomipramina, um medicamento TCA, é considerada eficaz e útil para o TOC. No entanto, é usado como tratamento de segunda linha porque é menos bem tolerado do que os ISRSs. Apesar disso, não demonstrou superioridade à fluvoxamina em ensaios. Todos os SSRIs podem ser usados efetivamente para o TOC. O uso de SNRI também pode ser tentado, embora nenhum SNRI tenha sido aprovado para o tratamento do TOC. Apesar dessas opções de tratamento, muitos pacientes permanecem sintomáticos após o início da medicação e menos da metade atinge a remissão.

Transtorno de estresse pós-traumático

Os antidepressivos são uma das opções de tratamento para TEPT. No entanto, sua eficácia não está bem estabelecida. A paroxetina e a sertralina foram aprovadas pela FDA para o tratamento do TEPT. A paroxetina tem taxas de resposta e remissão ligeiramente mais altas do que a sertralina para esta condição. No entanto, nenhuma das drogas é considerada muito útil para um amplo grupo demográfico de pacientes. A fluoxetina e a venlafaxina são usadas off-label. A fluoxetina produziu resultados mistos insatisfatórios. A venlafaxina apresentou taxas de resposta de 78%, o que é significativamente maior do que a paroxetina e a sertralina alcançadas. No entanto, não abordou tantos sintomas de TEPT quanto a paroxetina e a sertralina, em parte devido ao fato de a venlafaxina ser um SNRI. Essa classe de medicamentos inibe a recaptação da norepinefrina, o que pode causar ansiedade em alguns pacientes. Fluvoxamina, escitalopram e citalopram não foram bem testados para esse distúrbio. MAOIs, embora alguns deles possam ser úteis, não são muito usados por causa de seus efeitos colaterais indesejados. Isso deixa a paroxetina e a sertralina como opções de tratamento aceitáveis para algumas pessoas, embora sejam necessários antidepressivos mais eficazes.

Transtorno do pânico

O transtorno do pânico é relativamente bem tratado com medicamentos em comparação com outros transtornos. Várias classes de antidepressivos mostraram eficácia para esse distúrbio, com ISRSs e SNRIs usados como primeira linha. Paroxetina, sertralina e fluoxetina são aprovados pela FDA para transtorno do pânico, enquanto fluvoxamina, escitalopram e citalopram também são considerados eficazes para eles. SNRI venlafaxina também é aprovado para esta condição. Ao contrário da ansiedade social e do TEPT, alguns antidepressivos TCAs, como a clomipramina e a imipramina, demonstraram eficácia no transtorno do pânico. Além disso, o IMAO fenelzina também é considerado útil. O transtorno do pânico tem muitos medicamentos para seu tratamento. No entanto, a dose inicial deve ser menor do que a usada para transtorno depressivo maior porque as pessoas relataram um aumento da ansiedade como resultado do início da medicação. Em conclusão, embora as opções de tratamento do transtorno do pânico pareçam aceitáveis e úteis para essa condição, muitas pessoas ainda são sintomáticas após o tratamento com sintomas residuais.

Transtornos alimentares

Os antidepressivos são recomendados como um primeiro passo alternativo ou adicional aos programas de autoajuda no tratamento da bulimia nervosa. SSRIs (fluoxetina em particular) são preferidos em relação a outros antidepressivos devido à sua aceitabilidade, tolerabilidade e redução superior dos sintomas em ensaios de curto prazo. A eficácia a longo prazo permanece mal caracterizada. A bupropiona não é recomendada para o tratamento de transtornos alimentares, devido ao aumento do risco de convulsão.

Recomendações semelhantes se aplicam ao transtorno da compulsão alimentar periódica. Os ISRS proporcionam reduções a curto prazo no comportamento de compulsão alimentar, mas não foram associados a uma perda de peso significativa.

Os ensaios clínicos geraram resultados principalmente negativos para o uso de ISRSs no tratamento da anorexia nervosa. As diretrizes de tratamento do National Institute of Health and Care Excellence (NICE) recomendam contra o uso de ISRSs neste distúrbio. Os da Associação Psiquiátrica Americana (APA) observam que os ISRSs não conferem nenhuma vantagem em relação ao ganho de peso, mas podem ser usados para o tratamento de transtornos depressivos, ansiosos ou obsessivo-compulsivos coexistentes.

Dor

Fibromialgia

Uma meta-análise de 2012 concluiu que o tratamento antidepressivo afeta favoravelmente a dor, a qualidade de vida relacionada à saúde, a depressão e o sono na síndrome da fibromialgia. Os tricíclicos parecem ser a classe mais eficaz, com efeitos moderados na dor e no sono, e pequenos efeitos na fadiga e na qualidade de vida relacionada à saúde. A fração de pessoas que experimentaram uma redução de dor de 30% com tricíclicos foi de 48%, contra 28% com placebo. Para SSRIs e SNRIs, as frações de pessoas que experimentaram uma redução de dor de 30% foram de 36% (20% nos braços comparadores de placebo) e 42% (32% nos braços comparadores de placebo correspondentes), respectivamente. A descontinuação do tratamento devido a efeitos colaterais foi comum. Antidepressivos, incluindo amitriptilina, fluoxetina, duloxetina, milnaciprano, moclobemida e pirlindol, são recomendados pela Liga Europeia contra o Reumatismo (EULAR) para o tratamento da fibromialgia com base em "evidências limitadas".

Dor neuropática

Uma meta-análise de 2014 da Cochrane Collaboration descobriu que o antidepressivo duloxetina é eficaz no tratamento da dor resultante da neuropatia diabética. O mesmo grupo revisou os dados da amitriptilina no tratamento da dor neuropática e encontrou dados úteis limitados de ensaios clínicos randomizados. Eles concluíram que a longa história de uso bem-sucedido na comunidade para o tratamento de fibromialgia e dor neuropática justificava seu uso continuado. O grupo estava preocupado com a possível superestimação da quantidade de alívio da dor fornecida pela amitriptilina e destacou que apenas um pequeno número de pessoas experimentará alívio significativo da dor ao tomar este medicamento.

Outros usos

Os antidepressivos podem ser modestamente úteis no tratamento de pessoas com depressão e dependência de álcool; no entanto, as evidências que sustentam essa associação são de baixa qualidade. A bupropiona é usada para ajudar as pessoas a parar de fumar. Os antidepressivos também são usados para controlar alguns sintomas da narcolepsia. Antidepressivos podem ser usados para aliviar a dor em pessoas com artrite reumatóide ativa. No entanto, mais pesquisas são necessárias. Os antidepressivos demonstraram ser superiores ao placebo no tratamento da depressão em indivíduos com doenças físicas, embora o viés de relato possa ter exagerado esse achado.

Limitações e estratégias

Entre os indivíduos tratados com um determinado antidepressivo, entre 30% e 50% não apresentam resposta. Aproximadamente um terço das pessoas atinge uma remissão completa, um terço experimenta uma resposta e um terço não responde. A remissão parcial é caracterizada pela presença de sintomas residuais mal definidos. Esses sintomas geralmente incluem humor deprimido, ansiedade, distúrbios do sono, fadiga e diminuição do interesse ou prazer. Atualmente, não está claro quais fatores predizem a remissão parcial. No entanto, está claro que os sintomas residuais são poderosos preditores de recaída, com taxas de recaída três a seis vezes mais altas em pessoas com sintomas residuais do que naquelas que apresentam remissão total. Além disso, os medicamentos antidepressivos tendem a perder eficácia ao longo da terapia de manutenção a longo prazo. De acordo com dados dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças, menos de um terço dos americanos que tomam um medicamento antidepressivo consultaram um profissional de saúde mental no ano anterior. Diversas estratégias são utilizadas na prática clínica para tentar superar esses limites e variações. Eles incluem a troca de medicação, aumento e combinação.

Existe controvérsia entre os pesquisadores em relação à eficácia e relação risco-benefício dos antidepressivos. Embora os antidepressivos superem consistentemente um placebo em meta-análises, a diferença é modesta e não está claro se sua superioridade estatística resulta em eficácia clínica. O efeito agregado dos antidepressivos normalmente resulta em mudanças abaixo do limiar de significância clínica nas escalas de avaliação da depressão. Os defensores dos antidepressivos respondem que a escala mais comum, a HDRS, não é adequada para avaliar a ação da droga, que o limite para significância clínica é arbitrário e que os antidepressivos resultam consistentemente em pontuações significativamente elevadas no item de humor da escala. Avaliações de antidepressivos usando escalas alternativas e mais sensíveis, como o MADRS, não resultam em diferença marcante do HDRS e, da mesma forma, encontram apenas um benefício clínico marginal. Outra hipótese proposta para explicar o baixo desempenho dos antidepressivos em ensaios clínicos é uma alta heterogeneidade de resposta ao tratamento. Alguns pacientes, que diferem fortemente em sua resposta aos antidepressivos, podem influenciar a resposta média, enquanto a própria heterogeneidade pode ser obscurecida pela média. Os estudos não apoiaram esta hipótese, mas é muito difícil medir a heterogeneidade do efeito do tratamento. O design pobre e complexo do ensaio clínico também pode ser responsável pelos pequenos efeitos observados para os antidepressivos. Os ensaios clínicos randomizados usados para aprovar medicamentos são curtos e podem não capturar o efeito total dos antidepressivos. Além disso, o efeito placebo pode ser inflado nesses estudos por consultas clínicas frequentes, diminuindo o desempenho comparativo dos antidepressivos. Os críticos concordam que os ensaios clínicos atuais são mal projetados, o que limita o conhecimento sobre antidepressivos. Estudos mais naturalísticos, como o STAR*D, produziram resultados que sugerem que os antidepressivos podem ser menos eficazes na prática clínica do que em ensaios clínicos randomizados.

Os críticos dos antidepressivos sustentam que a superioridade dos antidepressivos sobre o placebo é o resultado de falhas sistêmicas em ensaios clínicos e na literatura de pesquisa. Os ensaios conduzidos com o envolvimento da indústria tendem a produzir resultados mais favoráveis e, portanto, muitos dos ensaios incluídos nas metanálises apresentam alto risco de viés. Além disso, meta-análises co-autorias de funcionários da indústria encontram resultados mais favoráveis para antidepressivos. Os resultados dos ensaios antidepressivos são significativamente mais prováveis de serem publicados se forem favoráveis, e os resultados desfavoráveis muitas vezes não são publicados ou relatados erroneamente, um fenômeno chamado viés de publicação ou publicação seletiva. Embora esse problema tenha diminuído com o tempo, continua sendo um obstáculo para avaliar com precisão a eficácia dos antidepressivos. Relatos incorretos de resultados de ensaios clínicos e de eventos adversos graves, como suicídio, são comuns. A escrita fantasma de ensaios antidepressivos é amplamente difundida, uma prática na qual pesquisadores proeminentes, ou os chamados líderes de opinião, atribuem seus nomes a estudos realmente escritos por funcionários ou consultores de empresas farmacêuticas. Uma preocupação particular é que os efeitos psicoativos dos antidepressivos podem levar ao não-cegamento dos participantes ou pesquisadores, aumentando o efeito placebo e influenciando os resultados. Alguns, portanto, sustentaram que os antidepressivos podem ser apenas placebos ativos. Quando essas e outras falhas na literatura de pesquisa não são levadas em consideração, as meta-análises podem encontrar resultados inflados com base em evidências insuficientes.

Os críticos afirmam que os antidepressivos não se mostraram suficientemente eficazes por RCTs ou na prática clínica e que o uso generalizado de antidepressivos não é baseado em evidências. Eles também observam que os efeitos adversos, incluindo dificuldades de abstinência, provavelmente são subnotificados, distorcendo a percepção dos médicos. capacidade de fazer julgamentos de risco-benefício. Assim, eles acreditam que os antidepressivos são usados em excesso, particularmente para depressão não grave e condições nas quais não são indicados. Os críticos afirmam que o uso generalizado e a aceitação pública de antidepressivos são resultado de propaganda farmacêutica, manipulação de pesquisas e desinformação.

A opinião psiquiátrica atual reconhece as limitações dos antidepressivos, mas recomenda seu uso em adultos com depressão mais grave como tratamento de primeira linha.

Trocando de antidepressivo

As Diretrizes Práticas de 2000 da Associação Psiquiátrica Americana recomendam que, quando nenhuma resposta for obtida nas seis a oito semanas seguintes de tratamento com um antidepressivo, mude para um antidepressivo da mesma classe e depois para uma classe diferente. Uma revisão de meta-análise de 2006 encontrou ampla variação nas descobertas de estudos anteriores: para pessoas que não responderam a um antidepressivo ISRS, entre 12% e 86% mostraram uma resposta a um novo medicamento. No entanto, quanto mais antidepressivos um indivíduo experimentou anteriormente, menor a probabilidade de se beneficiar de um novo teste antidepressivo. No entanto, uma meta-análise posterior não encontrou diferença entre mudar para um novo medicamento e manter o medicamento antigo: embora 34% das pessoas resistentes ao tratamento tenham respondido quando mudaram para o novo medicamento, 40% responderam sem serem trocados.

Aumento e combinação

Para uma resposta parcial, as diretrizes da American Psychiatric Association (APA) sugerem aumentar ou adicionar um medicamento de uma classe diferente. Estes incluem lítio e aumento da tireoide, agonistas da dopamina, esteróides sexuais, NRIs, agentes específicos de glicocorticóides ou os anticonvulsivantes mais recentes.

Uma estratégia de combinação envolve a adição de outro antidepressivo, geralmente de uma classe diferente para afetar outros mecanismos. Embora isso possa ser usado na prática clínica, há pouca evidência para a eficácia relativa ou efeitos adversos dessa estratégia. Outros testes realizados incluem o uso de psicoestimulantes como terapia de reforço. Vários estudos mostraram a eficácia da combinação de modafinil para pessoas resistentes ao tratamento. Tem sido usado para ajudar a combater a fadiga associada ao SSRI.

Uso prolongado e interrupção

Os efeitos dos antidepressivos geralmente não continuam depois que o curso da medicação termina. Isso resulta em uma alta taxa de recaída. Em 2003, uma meta-análise descobriu que 18% das pessoas que responderam a um antidepressivo recaíram enquanto ainda o tomavam, em comparação com 41% cujo antidepressivo foi trocado por um placebo.

Uma perda gradual do benefício terapêutico ocorre em uma minoria de pessoas durante o tratamento. Uma estratégia envolvendo o uso de farmacoterapia no tratamento do episódio agudo, seguida de psicoterapia em sua fase residual, tem sido sugerida por alguns estudos. Para os pacientes que desejam interromper seus antidepressivos, o envolvimento em breves intervenções psicológicas, como a terapia cognitiva preventiva ou a terapia cognitiva baseada na atenção plena, durante a redução gradual, diminui o risco de recaída.

Efeitos adversos

Os antidepressivos podem causar vários efeitos adversos, dependendo do indivíduo e do medicamento em questão.

Quase todos os medicamentos envolvidos com a regulação da serotonina têm o potencial de causar toxicidade da serotonina (também conhecida como síndrome da serotonina) — um excesso de serotonina que pode induzir mania, inquietação, agitação, labilidade emocional, insônia, e confusão como seus sintomas primários. Embora a condição seja grave, não é particularmente comum, geralmente aparecendo apenas em altas doses ou durante o uso de outros medicamentos. Supondo que a intervenção médica adequada tenha sido tomada (em cerca de 24 horas), raramente é fatal. Os antidepressivos parecem aumentar o risco de diabetes em cerca de 1,3 vezes.

Os MAOIs tendem a ter interações pronunciadas (às vezes fatais) com uma ampla variedade de medicamentos e medicamentos de venda livre. Se ingeridos com alimentos que contenham níveis muito altos de tiramina (por exemplo, queijo curado, carnes curadas ou extratos de levedura), podem causar uma crise hipertensiva potencialmente letal. Em doses mais baixas, a pessoa pode sentir apenas dor de cabeça devido ao aumento da pressão arterial.

Em resposta a esses efeitos adversos, foi desenvolvido um tipo diferente de IMAO, a classe dos inibidores reversíveis da monoamina oxidase A (RIMA). A principal vantagem dos RIMAs é que eles não exigem que a pessoa siga uma dieta especial enquanto são supostamente eficazes como SSRIs e tricíclicos no tratamento de transtornos depressivos.

Tricíclicos e ISRS podem causar o chamado prolongamento do intervalo QT induzido por drogas, especialmente em adultos mais velhos; esta condição pode degenerar em um tipo específico de ritmo cardíaco anormal chamado Torsades de points, que pode potencialmente levar a uma parada cardíaca súbita.

Acredita-se também que alguns antidepressivos aumentem os pensamentos de ideação suicida.

Gravidez

O uso de SSRI na gravidez tem sido associado a uma variedade de riscos com vários graus de prova de causalidade. Como a depressão está independentemente associada a resultados negativos da gravidez, tem sido difícil determinar até que ponto as associações observadas entre o uso de antidepressivos e resultados adversos específicos refletem uma relação causal em alguns casos. Em outros casos, a atribuição de resultados adversos à exposição a antidepressivos parece bastante clara.

O uso de ISRS na gravidez está associado a um risco aumentado de aborto espontâneo de cerca de 1,7 vezes e está associado a parto prematuro e baixo peso ao nascer.

Uma revisão sistemática do risco de defeitos congênitos graves em gestações expostas a antidepressivos encontrou um pequeno aumento (3% a 24%) no risco de malformações graves e um risco de defeitos congênitos cardiovasculares que não diferem dos não expostos gravidez. Um estudo de gestações expostas à fluoxetina encontrou um aumento de 12% no risco de malformações graves que não atingiram significância estatística. Outros estudos encontraram um risco aumentado de defeitos congênitos cardiovasculares entre mães deprimidas que não estavam em tratamento com ISRS, sugerindo a possibilidade de viés de apuração, por exemplo, que mães preocupadas podem buscar testes mais agressivos em seus bebês. Outro estudo não encontrou aumento de defeitos congênitos cardiovasculares e um aumento de 27% no risco de malformações graves em gestações expostas a ISRS. O FDA alerta para o risco de defeitos congênitos com o uso de paroxetina e o IMAO deve ser evitado.

Uma revisão sistemática e meta-análise de 2013 descobriu que o uso de antidepressivos durante a gravidez foi estatisticamente associado a alguns resultados da gravidez, como idade gestacional e parto prematuro, mas não com outros resultados. A mesma revisão alertou que, como as diferenças entre os grupos expostos e não expostos eram pequenas, era duvidoso que fossem clinicamente significativas.

Um recém-nascido (bebê com menos de 28 dias de vida) pode apresentar uma síndrome de abstinência devido à descontinuação abrupta do antidepressivo no nascimento. Os antidepressivos podem estar presentes em quantidades variadas no leite materno, mas seus efeitos em bebês são atualmente desconhecidos.

Além disso, os ISRSs inibem a síntese de óxido nítrico, que desempenha um papel importante na definição do tônus vascular. Vários estudos têm apontado para um risco aumentado de prematuridade associado ao uso de ISRS, e essa associação pode ser devido a um risco aumentado de pré-eclâmpsia durante a gravidez.

Mania induzida por antidepressivos

Outro possível problema com antidepressivos é a chance de mania ou hipomania induzida por antidepressivos em pessoas com ou sem diagnóstico de transtorno bipolar. Muitos casos de depressão bipolar são muito semelhantes aos da depressão unipolar. Portanto, a pessoa pode ser diagnosticada erroneamente com depressão unipolar e receber antidepressivos. Estudos demonstraram que a mania induzida por antidepressivos pode ocorrer em 20 a 40% das pessoas com transtorno bipolar. Para a depressão bipolar, os antidepressivos (mais frequentemente ISRSs) podem exacerbar ou desencadear sintomas de hipomania e mania.

Suicídio

Estudos demonstraram que o uso de antidepressivos está relacionado a um risco aumentado de comportamento e pensamento suicida (suicídio) em pessoas com menos de 25 anos de idade. Este problema tem sido sério o suficiente para justificar a intervenção do governo pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para alertar sobre o aumento do risco de suicídio durante o tratamento antidepressivo. De acordo com o FDA, o risco aumentado de suicídio ocorre no primeiro a dois meses de tratamento. O Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Cuidados (NICE) coloca o excesso de risco nos "estágios iniciais do tratamento". Uma meta-análise sugere que a relação entre o uso de antidepressivos e comportamento ou pensamentos suicidas depende da idade. Comparado ao placebo, o uso de antidepressivos está associado a um aumento no comportamento ou pensamentos suicidas entre aqueles com 25 anos ou menos (OR=1,62). Uma revisão de RCTs e estudos epidemiológicos de Healy e Whitaker encontrou um aumento de atos suicidas por um fator de 2,4. Não há efeito ou possivelmente um leve efeito protetor entre aqueles com idade entre 25 e 64 anos (OR=0,79). O tratamento com antidepressivos tem um efeito protetor contra a tendência suicida em pessoas com 65 anos ou mais (OR=0,37).

Disfunção sexual

Os efeitos colaterais sexuais também são comuns com os ISRSs, como perda do impulso sexual, incapacidade de atingir o orgasmo e disfunção erétil. Embora geralmente reversíveis, esses efeitos colaterais sexuais podem, em casos raros, continuar depois que a droga foi completamente retirada.

Em um estudo de 1.022 pacientes ambulatoriais, a disfunção sexual geral com todos os antidepressivos foi em média de 59,1% com valores de ISRS entre 57% e 73%, mirtazapina 24%, nefazodona 8%, amineptina 7% e moclobemida 4%. A moclobemida, um inibidor reversível seletivo da MAO-A, não causa disfunção sexual e pode levar a uma melhora em todos os aspectos da função sexual.

Mecanismos bioquímicos sugeridos como causadores incluem aumento da serotonina, afetando particularmente os receptores 5-HT2 e 5-HT3; diminuição da dopamina; noradrenalina diminuída; bloqueio dos receptores colinérgicos e α1adrenérgicos; inibição da sintetase do óxido nítrico; e elevação dos níveis de prolactina. A mirtazapina apresenta menos efeitos colaterais sexuais, provavelmente porque antagoniza os receptores 5-HT₂ e 5-HT₃ e pode, em alguns casos, reverter a disfunção sexual induzida por ISRSs pelo mesmo mecanismo.

A bupropiona, um NDRI fraco e antagonista nicotínico, pode ser útil no tratamento da libido reduzida como resultado do tratamento com ISRS.

Embotamento emocional

Certos antidepressivos podem causar embotamento emocional, caracterizado por uma intensidade reduzida de emoções positivas e negativas, bem como sintomas de apatia, indiferença e amotivação. Pode ser experimentado como benéfico ou prejudicial, dependendo da situação. Este efeito colateral tem sido particularmente associado a antidepressivos serotoninérgicos como ISRSs e SNRIs, mas pode ser menor com antidepressivos atípicos como bupropiona, agomelatina e vortioxetina. Doses mais altas de antidepressivos parecem ser mais propensas a produzir embotamento emocional do que doses mais baixas. Pode ser diminuído reduzindo a dosagem, descontinuando a medicação ou mudando para um antidepressivo diferente que pode ter menos propensão a causar esse efeito colateral.

Mudanças de peso

Mudanças no apetite ou no peso são comuns entre os antidepressivos, mas são amplamente dependentes de drogas e relacionadas aos neurotransmissores que afetam. A mirtazapina e a paroxetina, por exemplo, podem estar associadas ao ganho de peso e/ou aumento do apetite, enquanto outras (como bupropiona e venlafaxina) atingem o efeito oposto.

As propriedades anti-histamínicas de certos antidepressivos das classes TCA e TeCA demonstraram contribuir para os efeitos colaterais comuns de aumento do apetite e ganho de peso associados a essas classes de medicamentos.

Risco de morte

Uma meta-análise de 2017 descobriu que os antidepressivos estavam associados a um risco significativamente aumentado de morte (+33%) e novas complicações cardiovasculares (+14%) na população em geral. Por outro lado, os riscos não foram maiores em pessoas com doença cardiovascular existente.

Síndrome de descontinuação

A síndrome de descontinuação de antidepressivos, também chamada de síndrome de abstinência de antidepressivos, é uma condição que pode ocorrer após a interrupção, redução ou descontinuação da medicação antidepressiva. Os sintomas podem incluir sintomas semelhantes aos da gripe, dificuldade para dormir, náusea, falta de equilíbrio, alterações sensoriais e ansiedade. O problema geralmente começa dentro de três dias e pode durar vários meses. Raramente pode ocorrer psicose.

Uma síndrome de descontinuação pode ocorrer após a interrupção de qualquer antidepressivo, incluindo inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs), inibidores da recaptação da serotonina-norepinefrina (SNRIs) e antidepressivos tricíclicos (TCAs). O risco é maior entre aqueles que tomam o medicamento há mais tempo e quando o medicamento em questão tem meia-vida curta. A razão subjacente para sua ocorrência não é clara. O diagnóstico é baseado nos sintomas.

Os métodos de prevenção incluem diminuir gradualmente a dose entre aqueles que desejam parar, embora seja possível que os sintomas ocorram com a redução gradual. O tratamento pode incluir reiniciar a medicação e diminuir lentamente a dose. As pessoas também podem mudar para o antidepressivo de ação prolongada fluoxetina, que pode ser gradualmente diminuído.

Aproximadamente 20–50% das pessoas que interrompem repentinamente um antidepressivo desenvolvem uma síndrome de descontinuação do antidepressivo. A condição geralmente não é grave. Embora cerca de metade das pessoas com sintomas os descrevam como graves. Alguns reiniciam os antidepressivos devido à gravidade dos sintomas.

Farmacologia

Os antidepressivos agem através de um grande número de diferentes mecanismos de ação. Isso inclui inibição da recaptação de serotonina (SSRIs, SNRIs, TCAs, vilazodona, vortioxetina), inibição da recaptação de norepinefrina (NRIs, SNRIs, TCAs), inibição da recaptação de dopamina (bupropiona, amineptina, nomifensina), modulação direta de receptores de monoamina (vilazodona, vortioxetina, SARIs, agomelatina, TCAs, TeCAs, antipsicóticos), inibição da monoamina oxidase (MAOIs) e antagonismo do receptor NMDA (cetamina, escetamina, dextrometorfano), entre outros (por exemplo, brexanolona, tianeptina). Alguns antidepressivos também têm ações adicionais, como modulação do receptor sigma (certos SSRIs, TCAs, dextrometorfano) e antagonismo da histamina H1 e receptores muscarínicos de acetilcolina (TCAs, TeCAs).

A teoria científica mais antiga e amplamente conhecida da ação antidepressiva é a hipótese da monoamina, que pode ser rastreada até as décadas de 1950 e 1960. Essa teoria afirma que a depressão se deve a um desequilíbrio, na maioria das vezes uma deficiência, dos neurotransmissores monoamínicos, ou seja, serotonina, norepinefrina e/ou dopamina. No entanto, a serotonina em particular tem sido implicada, como na hipótese da depressão da serotonina. A hipótese da monoamina foi originalmente proposta com base em observações de que a reserpina, uma droga que depleta os neurotransmissores monoamina, produzia efeitos depressivos nas pessoas, e que certos agentes antituberculose hidrazínicos como a iproniazida, que previnem a degradação dos neurotransmissores monoamina, produziam efeitos antidepressivos aparentes. A maioria dos antidepressivos atualmente comercializados, que são monoaminérgicos em suas ações, são teoricamente consistentes com a hipótese da monoamina. Apesar da natureza difundida da hipótese da monoamina, ela tem várias limitações: por um lado, todos os antidepressivos monoaminérgicos têm um atraso no início da ação de pelo menos uma semana; e em segundo lugar, muitas pessoas com depressão não respondem aos antidepressivos monoaminérgicos. Várias hipóteses alternativas foram propostas, incluindo hipóteses envolvendo glutamato, neurogênese, epigenética, hipersecreção de cortisol e inflamação, entre outras.

Em 2022, uma grande revisão sistemática feita por Joanna Moncrieff e colegas mostrou que a teoria da serotonina na depressão não era apoiada por evidências de uma ampla variedade de áreas. Os autores concluíram que não há associação entre serotonina e depressão e que não há evidências que sustentem fortemente a teoria de que a depressão é causada por baixas atividades ou concentrações de serotonina. Outra literatura descreveu a falta de suporte para a teoria anteriormente. Em muitas das respostas dos especialistas à revisão, afirmou-se que a hipótese da monoamina já havia sido abandonada pela psiquiatria. Isso ocorre apesar de cerca de 90% do público em geral nos países ocidentais acreditarem que a teoria é verdadeira e muitos no campo da psiquiatria continuarem a promover a teoria até recentemente. Além desta revisão, uma revisão da literatura de 2003 e uma revisão sistemática de 2022, tanto da reserpina quanto do humor, descobriram que não há evidências consistentes de que a reserpina produza efeitos depressivos. Em vez disso, os resultados foram altamente mistos, com proporções semelhantes de estudos constatando que a reserpina não teve influência no humor, produziu efeitos depressogênicos ou teve efeitos antidepressivos. Em relação a isso, a hipótese geral da monoamina, em oposição apenas à teoria da depressão da serotonina, também não é bem apoiada por evidências.

As hipóteses da serotonina e da monoamina na depressão têm sido fortemente promovidas pela indústria farmacêutica (por exemplo, em anúncios) e pela profissão psiquiátrica em geral, apesar da falta de evidências que as sustentem. No caso da indústria farmacêutica, isso pode ser atribuído a incentivos financeiros óbvios, com a teoria criando um viés contra tratamentos não farmacológicos para depressão.

Uma teoria alternativa para a ação antidepressiva proposta por alguns acadêmicos, como Irving Kirsch e Joanna Moncrieff, é que eles funcionam em grande parte ou inteiramente por meio de mecanismos placebo. Isso é apoiado por meta-análises de ensaios clínicos randomizados de antidepressivos para depressão, que mostram consistentemente que os grupos de placebo em ensaios melhoram cerca de 80 a 90% tanto quanto os grupos de antidepressivos em média e que os antidepressivos são apenas marginalmente mais eficazes para a depressão do que os placebos. A diferença entre antidepressivos e placebo corresponde a um tamanho de efeito (SMD) de cerca de 0,3, que por sua vez equivale a uma melhoria adicional de cerca de 2 a 3 pontos no ponto 0-52 (HRSD) e 0-60 pontos (MADRS) escalas de classificação de depressão usadas em ensaios. As diferenças na eficácia entre diferentes antidepressivos são pequenas e não são clinicamente significativas. A pequena vantagem dos antidepressivos sobre o placebo geralmente é estatisticamente significativa e é a base para sua aprovação regulatória, mas é suficientemente modesta para que seu significado clínico seja duvidoso. Além disso, a pequena vantagem dos antidepressivos sobre o placebo pode ser simplesmente um artefato metodológico causado pela revelação devido aos efeitos psicoativos e efeitos colaterais dos antidepressivos, resultando, por sua vez, em efeitos placebo aumentados e eficácia antidepressiva aparente. Placebos não são fenômenos puramente psicológicos, mas foram encontrados para modificar a atividade de várias regiões do cérebro e aumentar os níveis de dopamina e opioides endógenos nas vias de recompensa. Foi argumentado por Kirsch que, embora os antidepressivos possam ser usados com eficácia para a depressão como placebos ativos, eles são limitados por efeitos colaterais e riscos farmacológicos significativos e, portanto, terapias não farmacológicas, como psicoterapia e mudanças no estilo de vida, que podem ter eficácia semelhante à antidepressivos, mas não têm seus efeitos adversos, devem ser preferidos como tratamentos em pessoas com depressão.

A resposta ao placebo, ou a melhora nas pontuações no grupo placebo em ensaios clínicos, não se deve apenas ao efeito placebo, mas também a outros fenômenos, como remissão espontânea e regressão à média. A depressão tende a ter um curso episódico, com as pessoas eventualmente se recuperando mesmo sem intervenção médica, e as pessoas tendem a procurar tratamento, bem como a se inscrever em ensaios clínicos, quando estão se sentindo pior. Em meta-análises de ensaios de terapias para depressão, Kirsch estimou com base na melhora em controles de lista de espera não tratados que a remissão espontânea e a regressão à média representam apenas cerca de 25% da melhora nos escores de depressão com terapia antidepressiva. No entanto, outro acadêmico, Michael P. Hengartner, argumentou e apresentou evidências de que a remissão espontânea e a regressão à média podem, na verdade, explicar a maior parte da melhora nos escores de depressão com antidepressivos, e que o substancial efeito placebo observado em ensaios clínicos pode ser em grande parte um artefato metodológico. Isso sugere que os antidepressivos podem estar associados a benefícios de tratamento muito menos genuínos, seja devido ao efeito placebo ou ao próprio antidepressivo, do que se supõe tradicionalmente.

Tipos

Inibidores seletivos da recaptação de serotonina

Blister pack de Prozac (fluoxetina), um inibidor de reuptake de serotonina seletiva

Acredita-se que os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs) aumentam o nível extracelular do neurotransmissor serotonina, limitando sua reabsorção na célula pré-sináptica, aumentando o nível de serotonina na fenda sináptica disponível para se ligar ao receptor pós-sináptico. Eles têm vários graus de seletividade para os outros transportadores de monoamina, com SSRIs puros tendo apenas fraca afinidade para os transportadores de norepinefrina e dopamina.

Os ISRSs são os antidepressivos mais amplamente prescritos em muitos países. A eficácia dos ISRSs em casos leves ou moderados de depressão tem sido contestada.

Inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina

A estrutura química da venlafaxina (Effexor), uma SNRI

Os inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina (SNRIs) são potentes inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina. Esses neurotransmissores são conhecidos por desempenhar um papel importante no humor. Os SNRIs podem ser contrastados com os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs) mais amplamente usados, que agem principalmente apenas sobre a serotonina.

O transportador humano de serotonina (SERT) e o transportador de norepinefrina (NET) são proteínas de membrana responsáveis pela recaptação de serotonina e norepinefrina. A inibição dupla balanceada da recaptação de monoaminas pode oferecer vantagens sobre outras drogas antidepressivas por tratar uma gama mais ampla de sintomas.

Os SNRIs às vezes também são usados para tratar transtornos de ansiedade, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), dor neuropática crônica e síndrome de fibromialgia (SFM) e para o alívio dos sintomas da menopausa.

Moduladores e estimuladores de serotonina

Moduladores e estimuladores de serotonina (SMSs), às vezes referidos simplesmente como "moduladores de serotonina", são um tipo de droga com ação multimodal específica para o sistema de neurotransmissores da serotonina. Para ser mais preciso, os SMS modulam simultaneamente um ou mais receptores de serotonina e inibem a recaptação de serotonina. O termo foi cunhado em referência ao mecanismo de ação do antidepressivo serotoninérgico Vortioxetina, que atua como inibidor da recaptação da serotonina (ISR), agonista parcial do receptor 5-HT1A e antagonista dos receptores 5-HT3 e 5-HT7. No entanto, também pode ser aplicado tecnicamente à Vilazodona, que também é um antidepressivo e atua como um SRI e agonista parcial do receptor 5-HT_1A.

Um termo alternativo é agonista parcial da serotonina/inibidor da recaptação (SPARI), que pode ser aplicado apenas à vilazodona.

Antagonistas de serotonina e inibidores de recaptação

Os antagonistas da serotonina e os inibidores da recaptação (SARIs), embora usados principalmente como antidepressivos, também são ansiolíticos e hipnóticos. Eles agem antagonizando os receptores de serotonina, como 5-HT2A, e inibindo a recaptação de serotonina, norepinefrina e/ou dopamina. Além disso, a maioria também atua como antagonista dos receptores α1-adrenérgicos. A maioria dos SARIs atualmente comercializados pertence à classe de compostos fenilpiperazina. Eles incluem Trazodona e Nefazodona.

Antidepressivos tricíclicos

A maioria dos antidepressivos tricíclicos (TCAs) agem principalmente como inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina (SNRIs) bloqueando o transportador de serotonina (SERT) e o transportador de norepinefrina (NET), respectivamente, o que resulta em uma elevação das concentrações sinápticas desses neurotransmissores e, portanto, um aumento da neurotransmissão. Notavelmente, com a única exceção da amineptina, os TCAs têm fraca afinidade pelo transportador de dopamina (DAT) e, portanto, têm baixa eficácia como inibidores da recaptação de dopamina (DRIs).

Embora os ADTs sejam às vezes prescritos para transtornos depressivos, eles foram amplamente substituídos no uso clínico na maior parte do mundo por antidepressivos mais recentes, como inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs), inibidores da recaptação da serotonina-norepinefrina (SNRIs) e norepinefrina inibidores da recaptação (NRIs). Os efeitos adversos foram encontrados em um nível semelhante entre TCAs e SSRIs.

Antidepressivos tetracíclicos

Os antidepressivos tetracíclicos (TeCAs) são uma classe de antidepressivos que foram introduzidos pela primeira vez na década de 1970. Eles recebem o nome de sua estrutura química, que contém quatro anéis de átomos, e estão intimamente relacionados aos antidepressivos tricíclicos (TCAs), que contêm três anéis de átomos.

Inibidores da monoamina oxidase

Os inibidores da monoamina oxidase (MAOIs) são substâncias químicas que inibem a atividade da família da enzima monoamina oxidase. Eles têm uma longa história de uso como medicamentos prescritos para o tratamento da depressão. Eles são particularmente eficazes no tratamento da depressão atípica. Eles também são usados no tratamento da doença de Parkinson e vários outros distúrbios.

Devido às interações dietéticas e medicamentosas potencialmente letais, os MAOIs têm sido historicamente reservados como última linha de tratamento, usados apenas quando outras classes de medicamentos antidepressivos (por exemplo, inibidores seletivos da recaptação da serotonina e antidepressivos tricíclicos) falharam.

Os MAOIs demonstraram ser eficazes no tratamento do transtorno do pânico com agorafobia, fobia social, depressão atípica ou ansiedade e depressão mistas, bulimia e transtorno de estresse pós-traumático, bem como transtorno de personalidade limítrofe. Os MAOIs parecem ser particularmente eficazes no tratamento da depressão bipolar, de acordo com uma análise retrospectiva. Há relatos de eficácia de MAOI no transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), tricotilomania, dismorfofobia e transtorno de personalidade esquiva, mas esses relatos são de relatos de casos não controlados.

Os MAOIs também podem ser usados no tratamento da doença de Parkinson, visando especificamente a MAO-B (afetando, portanto, os neurônios dopaminérgicos), além de fornecer uma alternativa para a profilaxia da enxaqueca. A inibição da MAO-A e da MAO-B é usada no tratamento da depressão clínica e dos transtornos de ansiedade.

Antagonistas do receptor NMDA

Os antagonistas dos receptores NMDA, como a cetamina e a escetamina, são antidepressivos de ação rápida e parecem funcionar por meio do bloqueio do receptor NMDA do glutamato ionotrópico.

Outros

Veja a lista de antidepressivos e tratamento da depressão para outros medicamentos que não são especificamente caracterizados.

Adjuntos

Medicamentos adjuvantes são uma categoria abrangente de substâncias que aumentam a potência ou "aumentam" antidepressivos. Eles atuam afetando variáveis muito próximas do antidepressivo, às vezes afetando um mecanismo de ação completamente diferente. Isso pode ser tentado quando os tratamentos para depressão não foram bem-sucedidos no passado.

Os tipos comuns de técnicas de medicação adjuvante geralmente se enquadram nas seguintes categorias:

• Dois ou mais antidepressivos juntos
  • Da mesma classe (que afeta a mesma área do cérebro, muitas vezes em um nível muito maior)
  • De diferentes classes (afetando várias partes do cérebro não cobertas simultaneamente por qualquer droga sozinho)
• Um antipsicótico combinado com um antidepressivo, particularmente antipsicóticos atípicos como Aripiprazol (Abilify), Quetiapine (Seroquel), Olanzapine (Zyprexa), e Risperidone (Risperdal).

Não se sabe se fazer terapia psicológica ao mesmo tempo que toma antidepressivos aumenta o efeito antidepressivo da medicação.

Adjuntos menos comuns

O lítio tem sido usado para aumentar a terapia antidepressiva naqueles que não responderam aos antidepressivos sozinhos. Além disso, o lítio diminui drasticamente o risco de suicídio na depressão recorrente. Há alguma evidência para a adição de um hormônio tireoidiano, triiodotironina, em pacientes com função tireoidiana normal.

Os psicofarmacologistas também tentaram adicionar um estimulante, em particular a D-anfetamina. No entanto, o uso de estimulantes em casos de depressão resistente ao tratamento é relativamente controverso. Um artigo de revisão publicado em 2007 descobriu que os psicoestimulantes podem ser eficazes na depressão resistente ao tratamento com terapia antidepressiva concomitante, mas uma conclusão mais certa não pôde ser tirada devido a deficiências substanciais nos estudos disponíveis para consideração e à natureza um tanto contraditória de seus resultados.

História

A coroa de São João

Antes da década de 1950, os opioides e as anfetaminas eram comumente usados como antidepressivos. Seu uso foi posteriormente restrito devido à sua natureza viciante e efeitos colaterais. Extratos da erva erva-de-são-joão têm sido usados como um "tônico nervoso" para aliviar a depressão.

A erva de São João caiu em desuso na maioria dos países durante os séculos 19 e 20, exceto na Alemanha, onde os extratos de Hypericum acabaram sendo licenciados, embalados e prescritos. Ensaios de eficácia em pequena escala foram realizados nas décadas de 1970 e 1980, e a atenção aumentou na década de 1990 após uma meta-análise. Continua sendo um suplemento de medicamento sem receita (OTC) na maioria dos países. A contaminação por chumbo associada ao seu uso tem sido considerada preocupante, já que os níveis de chumbo em mulheres nos Estados Unidos que tomam erva de São João são elevados em cerca de 20%, em média. A pesquisa continua para investigar seu componente ativo hiperforina e para entender melhor seu modo de ação.

Isoniazida, iproniazida e imipramina

Em 1951, Irving Selikoff e Edward H. Robitzek, trabalhando no Sea View Hospital em Staten Island, iniciaram testes clínicos com dois novos agentes antituberculose desenvolvidos por Hoffman-LaRoche, Isoniazid e Iproniazid. Apenas pacientes com mau prognóstico foram inicialmente tratados. No entanto, sua condição melhorou dramaticamente. Selikoff e Robitzek observaram "um estímulo geral sutil... os pacientes exibiram vigor renovado e, de fato, isso ocasionalmente serviu para introduzir problemas disciplinares". A promessa de uma cura para a tuberculose nos testes do Sea View Hospital foi discutida com entusiasmo na grande imprensa.

Em 1952, ao saber dos efeitos colaterais estimulantes da isoniazida, o psiquiatra de Cincinnati, Max Lurie, experimentou-a em seus pacientes. No ano seguinte, ele e Harry Salzer relataram que a isoniazida melhorou a depressão em dois terços de seus pacientes, então eles cunharam o termo antidepressivo para se referir à sua ação. Um incidente semelhante ocorreu em Paris, onde Jean Delay, chefe da psiquiatria do Hospital Sainte-Anne, ouviu falar desse efeito de seus colegas pneumologistas do Hospital Cochin. Em 1952 (antes de Lurie e Salzer), Delay, com o residente Jean-Francois Buisson, relatou o efeito positivo da isoniazida em pacientes deprimidos. O modo de ação antidepressiva da isoniazida ainda não está claro. Especula-se que seu efeito se deva à inibição da Diamina Oxidase, juntamente com uma fraca inibição da Monoamina Oxidase A.

Selikoff e Robitzek também experimentaram outro medicamento anti-tuberculose, Iproniazid; mostrou um efeito psicoestimulante maior, mas toxicidade mais pronunciada. Mais tarde, Jackson Smith, Gordon Kamman, George E. Crane e Frank Ayd descreveram as aplicações psiquiátricas da iproniazida. Ernst Zeller descobriu que a iproniazida é um potente inibidor da monoamina oxidase. No entanto, a iproniazida permaneceu relativamente obscura até Nathan S. Kline, o influente chefe de pesquisa do Rockland State Hospital, começar a popularizá-la na imprensa médica e popular como um "energizador psíquico". A Roche colocou um esforço de marketing significativo por trás da Iproniazida. Suas vendas cresceram até que foi recolhido em 1961, devido a relatos de hepatotoxicidade letal.

O efeito antidepressivo de um tricíclico, um composto de três anéis, foi descoberto pela primeira vez em 1957 por Roland Kuhn em um hospital psiquiátrico suíço. Derivados anti-histamínicos foram usados para tratar choque cirúrgico e posteriormente como neurolépticos. Embora em 1955 a Reserpina tenha se mostrado mais eficaz do que um placebo no alívio da depressão ansiosa, os neurolépticos estavam sendo desenvolvidos como sedativos e antipsicóticos.

Tentando melhorar a eficácia da Clorpromazina, Kuhn – em conjunto com a Geigy Pharmaceutical Company – descobriu o composto "G 22355", posteriormente renomeado como Imipramina. A imipramina teve um efeito benéfico em pacientes com depressão que apresentavam retardo mental e motor. Kuhn descreveu seu novo composto como um "timoléptico" "tomando posse das emoções" em contraste com os neurolépticos, "apoderar-se dos nervos" em 1955-56. Estes gradualmente se estabeleceram, resultando na patente e fabricação nos EUA em 1951 por Häfliger e SchinderA.

Os antidepressivos tornaram-se medicamentos prescritos na década de 1950. Estimava-se que não mais de cinquenta a cem indivíduos por milhão tinham o tipo de depressão que essas novas drogas tratariam, e as empresas farmacêuticas não estavam entusiasmadas com o marketing para esse pequeno mercado. As vendas durante a década de 1960 permaneceram baixas em comparação com as vendas de tranqüilizantes, que estavam sendo comercializados para diferentes usos. A imipramina permaneceu em uso comum e numerosos sucessores foram introduzidos. O uso de inibidores da monoamina oxidase (IMAO) aumentou após o desenvolvimento e introdução de drogas "reversíveis" formas que afetam apenas o subtipo MAO-A de inibidores, tornando este medicamento mais seguro de usar.

Na década de 1960, pensava-se que o modo de ação dos tricíclicos era inibir a recaptação de norepinefrina. No entanto, a recaptação de norepinefrina tornou-se associada a efeitos estimulantes. Posteriormente, pensou-se que os tricíclicos afetassem a serotonina, conforme proposto em 1969 por Carlsson e Lindqvist, bem como por Lapin e Oxenkrug.

Antidepressivos de segunda geração

Os pesquisadores começaram um processo de design racional de medicamentos para isolar compostos derivados de anti-histamínicos que visariam seletivamente esses sistemas. O primeiro composto a ser patenteado foi a Zimelidina em 1971, enquanto o primeiro liberado clinicamente foi o Indalpine. A fluoxetina foi aprovada para uso comercial pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em 1988, tornando-se o primeiro ISRS de grande sucesso. A fluoxetina foi desenvolvida na Eli Lilly and Company no início dos anos 1970 por Bryan Molloy, Klaus Schmiegel, David T. Wong e outros. Os ISRSs ficaram conhecidos como "novos antidepressivos". juntamente com outras drogas mais recentes, como SNRIs e NRIs com vários efeitos seletivos.

Antidepressivos de ação rápida

A escetamina (nome comercial Spravato), o primeiro antidepressivo de ação rápida a ser aprovado para o tratamento clínico da depressão, foi introduzida para essa indicação em março de 2019 nos Estados Unidos.

Pesquisa

Um estudo controlado randomizado de 2016 avaliou os efeitos antidepressivos rápidos da Ayahuasca psicodélica na depressão resistente ao tratamento com um resultado positivo. Em 2018, o FDA concedeu a designação de terapia inovadora para terapia assistida por psilocibina para depressão resistente ao tratamento e, em 2019, o FDA concedeu a designação de terapia inovadora para terapia com psilocibina no tratamento de transtorno depressivo maior.

Viés de publicação e pesquisa antiga

Uma revisão sistemática de 2018 publicada no The Lancet comparando a eficácia de 21 antidepressivos diferentes de primeira e segunda geração descobriu que os medicamentos antidepressivos tendiam a ter um desempenho melhor e causar menos eventos adversos quando eram tratamentos novos ou experimentais em comparação com quando eram avaliados novamente anos mais tarde. Dados não publicados também foram associados a tamanhos de efeito positivo menores. No entanto, a revisão não encontrou evidências de viés associado à pesquisa financiada pela indústria.

Sociedade e cultura

Tendências de prescrição

Reino Unido

No Reino Unido, os números relatados em 2010 indicaram que o número de antidepressivos prescritos pelo Serviço Nacional de Saúde (NHS) quase dobrou em uma década. Análises posteriores publicadas em 2014 mostraram que o número de antidepressivos dispensados anualmente na comunidade aumentou em 25 milhões nos 14 anos entre 1998 e 2012, passando de 15 milhões para 40 milhões. Quase 50% desse aumento ocorreu nos quatro anos após a crise bancária de 2008, período durante o qual o aumento anual de prescrições aumentou de 6,7% para 8,5%. Essas fontes também sugerem que, além da recessão, outros fatores que podem influenciar as mudanças nas taxas de prescrição podem incluir: melhorias no diagnóstico, redução do estigma em torno da saúde mental, tendências mais amplas de prescrição, características do clínico geral, localização geográfica e situação de moradia. Outro fator que pode contribuir para o aumento do consumo de antidepressivos é o fato de que esses medicamentos agora são usados para outras condições, incluindo ansiedade social e transtorno de estresse pós-traumático.

Entre 2005 e 2017, o número de adolescentes (12 a 17 anos) na Inglaterra que receberam prescrição de antidepressivos dobrou. Por outro lado, as prescrições de antidepressivos para crianças de 5 a 11 anos na Inglaterra diminuíram entre 1999 e 2017. A partir de abril de 2015, as prescrições aumentaram para ambas as faixas etárias (para pessoas de 0 a 17 anos) e atingiram o pico durante o primeiro bloqueio do COVID em março de 2020.

De acordo com as diretrizes do National Institute for Health and Care Excellence (NICE), os antidepressivos para crianças e adolescentes com depressão e transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) devem ser prescritos juntamente com a terapia e após avaliação por um psiquiatra infantil e adolescente. No entanto, entre 2006 e 2017, apenas 1 em cada 4 jovens de 12 a 17 anos que receberam uma prescrição de ISRS pelo médico de família consultaram um psiquiatra especializado e 1 em cada 6 consultou um pediatra. Metade dessas prescrições foram para depressão e 16% para ansiedade, esta última não sendo licenciada para tratamento com antidepressivos. Entre as possíveis razões sugeridas pelas quais os GPs não estão seguindo as orientações estão as dificuldades de acesso às terapias de fala, longas listas de espera e a urgência do tratamento. De acordo com alguns pesquisadores, a adesão estrita às diretrizes de tratamento limitaria o acesso a medicamentos eficazes para jovens com problemas de saúde mental.

Estados Unidos

Nos Estados Unidos, os antidepressivos foram os medicamentos mais comumente prescritos em 2013. Dos estimados 16 milhões de "longo prazo" (mais de 24 meses), cerca de 70 por cento são do sexo feminino. Em 2017, cerca de 16,5% dos brancos nos Estados Unidos tomavam antidepressivos, em comparação com 5,6% dos negros nos Estados Unidos.

Fórmula estrutural da sertralina SSRI

Estados Unidos: Os antidepressivos mais comumente prescritos no mercado de varejo dos EUA em 2010 foram:

Holanda: Na Holanda, a paroxetina é o antidepressivo mais prescrito, seguida pela amitriptilina, citalopram e venlafaxina.

Adesão

A partir de 2003, em todo o mundo, 30% a 60% das pessoas não seguiam as instruções de seus médicos sobre como tomar antidepressivos e, a partir de 2013 nos EUA, parecia que cerca de 50% das pessoas não tomaram seus antidepressivos conforme indicado por seu médico.

Quando as pessoas deixam de tomar seus antidepressivos, há um risco maior de que o medicamento não ajude, de que os sintomas piorem, que faltem ao trabalho ou sejam menos produtivos no trabalho e que a pessoa possa ser hospitalizada.

Perspectiva das ciências sociais

Alguns acadêmicos destacaram a necessidade de examinar o uso de antidepressivos e outros tratamentos médicos em termos transculturais, porque várias culturas prescrevem e observam diferentes manifestações, sintomas, significados e associações de depressão e outras condições médicas em suas populações. Essas discrepâncias interculturais, argumenta-se, têm implicações na eficácia percebida e no uso de antidepressivos e outras estratégias no tratamento da depressão nessas diferentes culturas. Na Índia, os antidepressivos são amplamente vistos como ferramentas para combater a marginalidade, prometendo ao indivíduo a capacidade de se reintegrar à sociedade por meio de seu uso – uma visão e associação não observadas no Ocidente.

Impactos ambientais

Como a maioria dos antidepressivos funciona inibindo a recaptação dos neurotransmissores serotonina, dopamina e norepinefrina, esses medicamentos podem interferir nos níveis de neurotransmissores naturais em outros organismos afetados pela exposição indireta. Os antidepressivos fluoxetina e sertralina foram detectados em organismos aquáticos residentes em córregos dominados por efluentes. A presença de antidepressivos em águas superficiais e organismos aquáticos tem causado preocupação porque os efeitos ecotoxicológicos em organismos aquáticos devido à exposição à fluoxetina foram demonstrados.

Foi demonstrado que peixes de recifes de coral modulam o comportamento agressivo por meio da serotonina. Aumentar artificialmente os níveis de serotonina em crustáceos pode reverter temporariamente o status social e transformar subordinados em machos dominantes agressivos e territoriais.

Foi demonstrado que a exposição à fluoxetina aumenta a atividade serotonérgica em peixes, reduzindo subsequentemente o comportamento agressivo. A exposição perinatal à fluoxetina em concentrações ambientais relevantes demonstrou levar a modificações significativas no processamento da memória em chocos de 1 mês de idade. Esta deficiência pode prejudicar o choco e diminuir sua sobrevivência. Um pouco menos de 10% da fluoxetina administrada por via oral é excretada de humanos inalterada ou como glicuronídeo.