Zona subventricular

La zona subventricular (SVZ) es una región situada en la pared externa de cada ventrículo lateral del cerebro de los vertebrados. Está presente tanto en el cerebro embrionario como en el adulto. En la vida embrionaria, la SVZ se refiere a una zona proliferativa secundaria que contiene células progenitoras neuronales, que se dividen para producir neuronas en el proceso de neurogénesis. Las células madre neuronales primarias del cerebro y la médula espinal, denominadas células gliales radiales, residen en cambio en la zona ventricular (VZ) (denominada así porque la VZ recubre el interior de los ventrículos en desarrollo).

En la corteza cerebral en desarrollo, que se encuentra en el telencéfalo dorsal, el SVZ y el VZ son tejidos transitorios que no existen en el adulto. Sin embargo, el SVZ del telencéfalo ventral persiste durante toda la vida. El SVZ adulto está compuesto por cuatro capas distintas de grosor y densidad celular variables, así como de composición celular. Junto con el giro dentado del hipocampo, el SVZ es uno de los dos lugares donde se ha descubierto que se produce neurogénesis en el cerebro de los mamíferos adultos. La neurogénesis del SVZ adulto toma la forma de precursores neuroblásticos de interneuronas que migran al bulbo olfatorio a través de la corriente migratoria rostral. El SVZ también parece estar involucrado en la generación de astrocitos después de una lesión cerebral.

La capa más interna (capa I) contiene una sola capa (monocapa) de células ependimales que recubren la cavidad ventricular; Estas células poseen cilios apicales y varias expansiones basales que pueden estar en paralelo o perpendicular a la superficie ventricular. Estas expansiones pueden interactuar íntimamente con los procesos astrocíticos que están interconectados con la capa hipocelular (capa II).

La capa secundaria (capa II) proporciona una brecha hipocelular que contiene el primero y se ha demostrado que contiene una red de procesos astrocíticos positivos para la proteína fibrilar glial funcionalmente correlacionada (GFAP) que están vinculadas a los complejos de unión celular, sin embargo, carecen de complejos de unión celular. Cuerpos, excepto los raros somas neuronales. Si bien la función de esta capa aún se desconoce en los humanos, se ha planteado la hipótesis de que las interconexiones astrocíticas y ependimales de la capa I y II pueden actuar para regular las funciones neuronales, establecer la homeostasis metabólica y/o controlar la proliferación de células madre neuronales y la diferenciación durante el desarrollo durante el desarrollo durante el desarrollo durante el desarrollo durante el desarrollo durante . Potencialmente, tales características de la capa pueden actuar como un resto de la vida o vía temprana del desarrollo para la migración celular dada similitud con una capa homóloga en SVZ bovina que se muestra que tiene células migratorias comunes solo a los mamíferos de orden superior.

La tercera capa (Capa III) forma una cinta de cuerpos celulares de astrocitos que se cree que mantienen una subpoblación de astrocitos capaces de proliferar in vivo y formar neuroesferas multipotentes con capacidades de autorrenovación in vitro. Si bien se han encontrado algunos oligodendrocitos y células ependimarias dentro de la cinta, no solo cumplen una función desconocida, sino que son poco comunes en comparación con la población de astrocitos que residen en la capa. Los astrocitos presentes en la Capa III se pueden dividir en tres poblaciones a través de microscopía electrónica, sin funciones únicas aún reconocibles; el primer tipo es un astrocito pequeño de proyecciones largas, horizontales y tangenciales que se encuentra principalmente en la Capa II; el segundo tipo se encuentra entre las Capas II y III, así como dentro de la cinta de astrocitos, se caracteriza por su gran tamaño y muchos orgánulos; el tercer tipo se encuentra típicamente en los ventrículos laterales justo por encima del hipocampo y es similar en tamaño al segundo tipo, pero contiene pocos orgánulos.

La cuarta y última capa (capa IV) sirve como zona de transición entre la capa III con su cinta de astrocitos y el parénquima cerebral. Se identifica por una alta presencia de mielina en la región.

Se describen cuatro tipos de células en el SVZ:

1. Células ependimales ciliadas (tipo E): se colocan frente a la luz del ventrículo y funcionan para circular el líquido cefalorraquídeo.

2. Neuroblastos proliferantes (Tipo A): Express PSA-NCAM (NCAM1), TUJ1 (TUBB3) y Hu, y migre en orden en el bulbo olfativo

3. Células de proliferación lenta (tipo B): exprese nestina y GFAP, y funcione para obtener la migración de neuroblastos de tipo A

4. Las células de proliferación activa o el tránsito amplifican los progenitores (tipo C): expresar nestina y formar grupos intercalados entre cadenas en toda la región

El SVZ es un sitio conocido de neurogénesis y neuronas de renovación auto-renovación en el cerebro adulto, que sirve como tal debido a los tipos de células interactuantes, las moléculas extracelulares y la regulación epigenética localizada que promueve dicha proliferación celular. Junto con la zona subgranular de la circunvolución dentada, la zona subventricular sirve como fuente de células madre neurales (NSC) en el proceso de neurogénesis adulta. Al albergue la mayor población de células proliferantes en el cerebro adulto de roedores, monos y humanos. En 2010, se demostró que el equilibrio entre las células madre neurales y las células progenitoras neurales (NPC) se mantiene mediante una interacción entre la vía de señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico y la vía de señalización de Notch.

Si bien aún no se ha estudiado en profundidad en el cerebro humano, la función SVZ en el cerebro de roedores ha sido, en cierta medida, examinado y definido para sus habilidades. Con tal investigación, se ha encontrado que el astrocito de doble función es la célula dominante en el roedor SVZ; Este astrocito actúa no solo como una célula madre neuronal, sino también como una célula de apoyo que promueve la neurogénesis a través de la interacción con otras células. Esta función también es inducida por la microglia y las células endoteliales que interactúan cooperativamente con las células madre neuronales para promover la neurogénesis in vitro, así como los componentes de la matriz extracelular, como la tenascina-C (ayuda a definir los límites para la interacción) y Lewis X (unen los factores de señalización y la señalización de la señalización de la señalización. a precursores neurales). Sin embargo, el SVZ humano es diferente del roedor SVZ de dos maneras distintas; La primera es que los astrocitos de los humanos no están en yuxtaposición cercana a la capa ependimal, más bien separada por una capa que carece de cuerpos celulares; El segundo es que el SVZ humano carece de cadenas de neuroblastos migratorios observados en Rodent SVZ, a su vez que proporciona un menor número de células neuronales en el humano que en el roedor. Por esta razón, si bien Rodent SVZ lo demuestra como una valiosa fuente de información sobre el SVZ y su relación de estructura a función, el modelo humano será significativamente diferente.

Las modificaciones de ADN epigenético tienen un papel central en la regulación de la expresión génica durante la diferenciación de células madre neurales. La conversión de citosina a 5-metilcitosina (5MC) en el ADN por el ADN metiltransferasa DNMT3A parece ser un tipo importante de modificación epigenética que ocurre en el SVZ.

Además, algunas teorías actuales proponen que el SVZ también puede servir como un sitio de proliferación para las células madre tumorales cerebrales (BTSC), que son similares a las células madre neurales en su estructura y capacidad para diferenciarse en neuronas, astrocitos y y y oligodendrocitos. Los estudios han confirmado que una pequeña población de BTSC no solo puede producir tumores, sino que también pueden mantenerlo a través de habilidades innatas de autorrenovación y multipotente. Si bien esto no permite la inferencia de que los BTSC surgen de las células madre neurales, plantea una pregunta interesante sobre la relación que existe de nuestras propias células a aquellos que pueden causar tanto daño.

Actualmente, tanto en el sector público como en el privado, se están investigando muchos aspectos diferentes de la SVZ. Estos intereses de investigación abarcan desde el papel de la SVZ en la neurogénesis, la migración neuronal dirigida, hasta la tumorigénesis mencionada anteriormente, así como muchos otros. A continuación, se incluyen resúmenes del trabajo de tres grupos de laboratorio diferentes que se centran principalmente en un aspecto de la SVZ; estos incluyen el papel de la SVZ en el reemplazo celular después de una lesión cerebral, la simulación de la proliferación de células madre neurales y el papel en varios cánceres tumorigénicos.

En su revisión, Romanko et al. caracterizaron el impacto de la lesión cerebral aguda en el SVZ. En general, los autores determinaron que los insultos moderados a la SVZ permitieron recuperarse, mientras que las lesiones más graves causaron daños permanentes a la región. Además, la población de células madre neurales dentro de la SVZ probablemente sea responsable de esta respuesta de lesión.

Los efectos de la irradiación en el SVZ proporcionaron un reconocimiento de la cantidad o dosis de radiación que se puede administrar se determina principalmente por la tolerancia de las células normales cerca del tumor. Como se describe, la dosis creciente de radiación y edad condujo a una disminución en tres tipos de células de la SVZ, pero se observó la capacidad de reparación de la SVZ a pesar de la falta de necrosis de la materia blanca; Esto ocurrió probablemente porque el SVZ pudo reemplazar gradualmente la neuroglia del cerebro. La quimioterapéutica también se probó por sus efectos en el SVZ, ya que actualmente se usan para muchas enfermedades, pero conducen a complicaciones dentro del sistema nervioso central. Para hacerlo, el metotrexato (MTX) se usó solo y en combinación con la radiación para encontrar que aproximadamente el 70% de la densidad nuclear total de la SVZ se había agotado, pero dada la pérdida de células neuroblastos (células progenitoras), fue notable encontrar que las NSC SVZ aún generarían neuroesferas similares a los sujetos que no recibieron dicho tratamiento. En relación con la interrupción del suministro de sangre al cerebro, se descubrió que la hipoxia/isquemia cerebral (H/I) también disminuye el recuento celular de la SVZ en un 20%, con el 50% de las neuronas en el cuerpo estriado y la neocorteza, pero se destruye el Los tipos de células del SVZ asesinados no eran tan uniformes como la región misma. Tras pruebas posteriores, se descubrió que se eliminó una porción diferente de cada célula, sin embargo, la población de células SVZ mediales permaneció en su mayoría viva. Esto puede proporcionar una cierta resistencia de tales células, con las células progenitoras no comprometidas que actúan como la población proliferante después de la isquemia. La lesión cerebral mecánica también induce la migración y la proliferación celular, como se observó en los roedores, y también puede aumentar el número de células, negando la noción previamente retenida de que no se puede generar nuevas células neuronales.

En conclusión, este grupo pudo determinar que las células en el SVZ pueden producir nuevas neuronas y glía a lo largo de la vida, dado que no sufre daño, ya que es sensible a los efectos nocivos. Por lo tanto, el SVZ puede recuperarse después de una lesión leve y potencialmente proporcionar la terapia celular de reemplazo a otras regiones afectadas del cerebro.

En un intento de caracterizar y analizar el mecanismo de proliferación de células neuronales en la zona subventricular, Decressac et al. observaron la proliferación de precursores neuronales en la zona subventricular del ratón mediante la inyección del neuropéptido Y (NPY). El NPY es una proteína comúnmente expresada en el sistema nervioso central que previamente ha demostrado estimular la proliferación de células neuronales en el epitelio olfativo y el hipocampo. Los efectos del péptido se observaron mediante el marcaje con BrdU y la fenotipificación celular que proporcionó evidencia de la migración de neuroblastos a través de la corriente migratoria rostral hacia el bulbo olfatorio (confirmando experimentos previos) y hacia el cuerpo estriado. Estos datos respaldan la hipótesis del autor de que la neurogénesis se estimularía mediante la introducción de dicho péptido.

Como el NPY es un péptido de 36 aminoácidos asociado con muchas condiciones fisiológicas y patológicas, tiene múltiples receptores que se expresan ampliamente en el cerebro de roedores en desarrollo y maduro. Sin embargo, dados los estudios in vivo realizados por este grupo, el receptor Y1 mostró efectos neuroproliferativos específicamente mediados a través de la inducción de NPY con mayor expresión en la zona subventricular. La identificación del receptor Y1 también arroja luz sobre el hecho de que el fenotipo de las células expresadas a partir de tales eventos mitóticos son en realidad células que son de tipo DCX+ (neuroblastos que migran directamente al cuerpo estriado). Junto con los efectos de la inyección de NPY sobre los parámetros de dopamina, GABA y glutamato del cuerpo estriado para regular la neurogénesis en la zona subventricular (estudio previo), este hallazgo aún está bajo consideración ya que podría ser un modulador secundario de los neurotransmisores antes mencionados.

Como es necesario en toda investigación, este grupo llevó a cabo sus experimentos con una perspectiva amplia sobre la aplicación de sus hallazgos, que según afirmaron podrían beneficiar potencialmente a los candidatos potenciales para la reparación cerebral endógena a través de la estimulación de la proliferación de células madre neurales de la zona subventricular. Esta regulación molecular natural de la neurogénesis adulta sería complementaria a las terapias de moléculas apropiadas, como los receptores NPY y Y1 probados, además de derivados farmacológicos, para proporcionar formas manejables de trastornos neurodegenerativos del área estriatal.

En un intento de caracterizar el papel de la zona subventricular en la tumorogénesis potencial, Quinones-Hinojosa et al. descubrieron que las células madre de tumores cerebrales (BTSCs) son células madre que pueden aislarse de los tumores cerebrales mediante ensayos similares a los utilizados para las células madre neuronales. Al formar esferas clonales similares a las neuroesferas de las células madre neuronales, estas BTSCs fueron capaces de diferenciarse en neuronas, astrocitos y oligodendrocitos in vitro, pero lo que es más importante, capaces de iniciar tumores a bajas concentraciones celulares, lo que proporciona una capacidad de autorrenovación. Por lo tanto, se propuso que una pequeña población de BTSCs con tales capacidades de autorrenovación estaban manteniendo los tumores en enfermedades como la leucemia y el cáncer de mama.

Varios factores caracterizantes conducen a la idea propuesta de que las células madre neuronales (CMN) son el origen de las CMTN, ya que comparten varias características. Estas características se muestran en la figura.

Este grupo aporta evidencia del papel aparente de la SVZ en la tumorogénesis, como lo demuestra la posesión de receptores mitogénicos y su respuesta a la estimulación mitogénica, específicamente las células tipo C que expresan el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), lo que las hace altamente proliferativas e invasivas. Además, se descubrió que la existencia de microglia y células endoteliales dentro de la SVZ mejora la neurogénesis, además de proporcionar cierta migración direccional de neuroblastos desde la SVZ.

Recientemente, se ha caracterizado la SVZ humana en pacientes con tumores cerebrales a nivel fenotípico y genético. Estos datos revelan que en la mitad de los pacientes la SVZ es un sitio exacto de tumorogénesis mientras que en los pacientes restantes representa una región infiltrada. Por lo tanto, es claramente posible que en humanos exista una relación entre la generación de células madre neurales de la región y la autorrenovación constante de células de tumores primarios que dan lugar a tumores secundarios una vez extirpados o irradiados.

Aunque aún queda por demostrarse definitivamente si las células madre del SVZ son las células de origen de los tumores cerebrales como los gliomas, hay pruebas sólidas que sugieren una mayor agresividad tumoral y mortalidad en aquellos pacientes cuyos gliomas de alto grado se infiltran o entran en contacto con el SVZ.

En el cáncer de próstata, la neurogénesis inducida por el tumor se caracteriza por el reclutamiento de células progenitoras neuronales (CPN) provenientes de la SVZ. Las CPN se infiltran en el tumor, donde se diferencian en neuronas autónomas (neuronas adrenérgicas principalmente) que estimulan el crecimiento del tumor.

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