Zona desencadenante de quimiorreceptores
La zona desencadenante de quimiorreceptores (CTZ) es un área del bulbo raquídeo que recibe información de fármacos u hormonas transmitidas por la sangre y se comunica con otras estructuras en el vómito. centro para iniciar el vómito. La CTZ está ubicada dentro del área postrema, que se encuentra en el piso del cuarto ventrículo y está fuera de la barrera hematoencefálica. También forma parte del propio centro de vómitos. Los neurotransmisores implicados en el control de las náuseas y los vómitos incluyen acetilcolina, dopamina, histamina (receptor H1), sustancia P (receptor NK-1) y serotonina (receptor 5-HT3). También hay receptores de opioides presentes, que pueden estar implicados en el mecanismo por el cual los opiáceos provocan náuseas y vómitos. La barrera hematoencefálica no está tan desarrollada aquí; por lo tanto, fármacos como la dopamina, que normalmente no pueden entrar en el SNC, aún pueden estimular la CTZ.
Importancia evolutiva
La CTZ se encuentra en el bulbo raquídeo, que es filogenéticamente la parte más antigua del sistema nervioso central. Las primeras formas de vida desarrollaron un tronco encefálico o cerebro interno, y nada más. Esta parte del cerebro es responsable de los instintos y reacciones básicos de supervivencia, por ejemplo, hacer que un organismo gire la cabeza y mire hacia donde se escuchó un estímulo auditivo. El tronco del encéfalo es donde se encuentra la médula y, por tanto, también el área postrema y la CTZ. Luego, formas de vida posteriores desarrollaron otro segmento del cerebro, que incluye el sistema límbico. Esta área del cerebro es responsable de producir emociones y respuestas emocionales a estímulos externos, y también participa significativamente en los sistemas de memoria y recompensa. Evolutivamente, la corteza cerebral es el desarrollo más reciente. Esta área del cerebro es responsable del pensamiento y el razonamiento críticos y participa activamente en la toma de decisiones. Se ha descubierto que una de las principales causas del aumento de la inteligencia en especies, incluidos los humanos, es el aumento de neuronas corticales en el cerebro. La respuesta emética se seleccionó con fines protectores y sirve como protección contra el envenenamiento del cuerpo. Esta respuesta elimina las toxinas y las drogas del cuerpo mediante el control de las neuronas motoras que estimulan los músculos del pecho y el diafragma torácico para expulsar el contenido del estómago.
Chemoreception
Dado que la CTZ está ubicada en el área postrema, un órgano circunventricular sensorial, no tiene una barrera hematoencefálica. Esto significa que las moléculas polares grandes, como las toxinas eméticas, pueden difundirse y alcanzar la CTZ con bastante facilidad. Esto se debe a que el bulbo raquídeo se encuentra en la zona del cerebro, la porción más inferior, que no tiene una barrera hematoencefálica robusta y muy desarrollada. Sin esta barrera, los fármacos eméticos y las toxinas pueden interactuar libremente con un receptor (bioquímica) o con múltiples receptores ubicados en la CTZ. Estos receptores en la CTZ se llaman quimiorreceptores porque interactúan con diferentes tipos de moléculas que generalmente se denominan neurotransmisores. Estos neurotransmisores implementan sus efectos sobre los receptores CTZ uniéndose a ellos, lo que desencadena una cadena de eventos que produce un potencial de acción. Los estudios han demostrado que las neuronas de la CTZ aumentan su velocidad de activación cuando se exponen a sustancias eméticas.
La CTZ tiene muchos tipos diferentes de receptores, que son específicos para diferentes tipos de toxinas o drogas que podrían estar presentes en el torrente sanguíneo y por lo tanto que pueden afectar la CTZ. Los tipos de receptores de CTZ incluyen los receptores de dopamina, serotonina, histamina, sustancia P, opioide y acetilcolina. Se ha descubierto que las neuronas cholinergicas son en realidad nicotínicas. Estos receptores están destinados a controlar la cantidad de neurotransmisor asociado de estos receptores en la sangre. Por ejemplo, la CTZ tiene receptores de opioides que monitorizan el nivel de opioides en la sangre, y cuando la cantidad de opioides en la sangre alcanza un cierto nivel, los receptores de opioides en la CTZ indicarán al resto del centro de vómitos para iniciar el vómito. Esto se debe a que la CTZ envía el comando "vomit" a través de potenciales de acción, y estos potenciales de acción específicos que desencadenan emesis sólo se producen cuando una cierta cantidad de opioides se unen a una cierta cantidad de receptores de opioides en la CTZ. Las neuronas en la CTZ, y el área postrema en general, tienen en realidad dos tipos de receptores: los de la superficie de la neurona y los que se encuentran más abajo en los dendritos.
Los receptores en la superficie de la neurona son quimiorreceptores que se activan por el contacto directo de sustancias eméticas en la sangre, mientras que los receptores que se encuentran más profundamente en las dendritas son receptores que se activan en respuesta a los quimiorreceptores activados en la superficie. .
Comunicación
El centro del vómito del cerebro se refiere a los grupos de neuronas poco organizadas en la médula que incluyen la CTZ dentro del área postrema y el núcleo del tracto solitario. Una de las formas en que la zona desencadenante de los quimiorreceptores implementa sus efectos en el centro del vómito es mediante la activación de los receptores opioides mu y delta. La activación de estos receptores opioides en la CTZ es especialmente importante para los pacientes que toman analgésicos a base de opioides de forma regular. Sin embargo, los opioides no desempeñan ningún papel en la comunicación con el centro del vómito en el cerebro, solo inducen la comunicación. Se ha descubierto que la dopamina y la serotonina desempeñan el papel más importante en la comunicación desde la CTZ al resto del centro del vómito, así como la histamina. Los quimiorreceptores en la CTZ transmiten información sobre la presencia de agentes eméticos en la sangre al núcleo adyacente del tracto solitario (NTS). La retransmisión se produce mediante el inicio de un potencial de acción, que es causado por el quimiorreceptor que provoca un cambio en el potencial eléctrico de la neurona en la que está incrustado, lo que posteriormente provoca un potencial de acción. Esto sucede constantemente, por lo que los quimiorreceptores de la CTZ envían continuamente información sobre la cantidad de agentes eméticos que hay en la sangre, incluso cuando no se indica la emesis. El NTS está organizado en subnúcleos que dirigen muchas funciones diferentes relacionadas con la deglución, la sensación gástrica, la sensación laríngea y faríngea, la función barorreceptora y la respiración. El NTS dirige señales sobre estas funciones a un generador de patrones central (CPG). Esta GPC en realidad coordina las secuencias de movimientos físicos durante la emesis. Los principales neurotransmisores implicados en la comunicación entre la CTZ y el centro del vómito restante son la serotonina, la dopamina, la histamina y los opioides endógenos que incluyen endorfinas, encefalinas y dinorfinas.
La CTZ se comunica con las otras partes del centro del vómito a través de neuronas que contienen receptores 5-HT3, D2, H1 y H2. Se ha visto que la administración intraventricular de histamina en perros provoca una respuesta emética. Esto muestra que la histamina juega un papel importante en la señalización de la acción emética en la CTZ. Se ha demostrado que algunas clases de moléculas inhiben la respuesta emética debida a la histamina, entre ellas la mepiramina, la burimamida y la metiamida.
Fosfodiesterasas
Estudios recientes han encontrado que los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), como el rolipram, causan vómito como uno de sus efectos secundarios. Se ha descubierto que estas isoformas de PDE4 se expresan en la CTZ y en el tronco del encéfalo en general. Los productos de ARNm de genes que codifican estas isoformas de PDE4 son abundantes en la CTZ y no solo se encuentran en las neuronas de la CTZ, sino también en las células gliales y los vasos sanguíneos asociados con las neuronas de la CTZ. Los ARNm de PDE4 se transcriben más en el área postrema y en la CTZ que en cualquier otro lugar del tronco del encéfalo. La PDE4 degrada los enlaces fosfodiéster en la molécula del segundo mensajero monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), que es una de las formas en que el cerebro transmite información. Al modificar la señalización del AMPc en la CTZ, se cree que esto podría mediar los efectos eméticos de los inhibidores de la PDE4 en la CTZ.
Canales H
La mayoría de las neuronas ubicadas en la CTZ expresan canales catiónicos activados por hiperpolarización (canales H). Dado que las neuronas de la CTZ transmiten información relacionada con la emesis a otras partes del centro del vómito, se pensó que estos canales H podrían desempeñar un papel en las náuseas y la respuesta emética. Recientemente, ha salido a la luz evidencia de esta noción de que los canales H en las neuronas CTZ desempeñan un papel en la emesis. Se ha descubierto que ZD7288, que es un inhibidor del canal H, inhibió la adquisición de aversión condicionada al gusto (CTA) en ratas y redujo la expresión de c-Fos inducida por apomorfina en el área postrema donde se encuentra la CTZ. Esto sugiere que las neuronas que expresan los canales H en la CTZ y el área postrema están involucradas en las náuseas y la respuesta emética.
El centro del vómito del cerebro
Esto integra la respuesta emética. Ésta es el área en la que "se toma una decisión final" acerca de si se debe provocar una respuesta emética. Esta decisión se basa en gran medida en la información que la CTZ transmite al resto del centro del vómito, pero también a los quimiorreceptores del tracto gastrointestinal, la información enviada al centro del vómito por el sistema vestibular y los centros de orden superior ubicados en la corteza. El centro del vómito no es un lugar discreto o específico en el cerebro, sino más bien un área que consta de muchos núcleos, axones y receptores que juntos causan los cambios físicos necesarios para inducir el vómito. Además, la emesis puede ocurrir por estimulación neuronal directa del centro del vómito.
Daños a la CTZ
El daño a la CTZ puede deberse a un derrame cerebral, una lesión física o una sobreexcitación que provoque la muerte de las neuronas. Una vez que se ha producido el daño, los efectos pueden hacer que la respuesta emética desaparezca o que aumente, provocando en algunos casos vómitos intratables que dejan a los pacientes en una angustia grave. En casos como estos, si el daño es lo suficientemente grave, poco se puede hacer para inhibir una respuesta de vómito intratable porque los quimiorreceptores de la CTZ están físicamente dañados o obstaculizados de alguna manera. Recientemente, se ha descubierto que los cambios físicos en el área postrema y CTZ causan o inhiben la emesis. Específicamente, se ha descubierto que la compresión de los vasos sanguíneos que están ubicados físicamente cerca de la CTZ o alrededor de ella, y que dan como resultado la compresión física del área postrema en su conjunto, es la causa de la emesis crónica y la pérdida de peso médicamente intratable. La descompresión microvascular quirúrgica dio como resultado la resolución posoperatoria y a largo plazo de la emesis.
Medicamentos antieméticos
Los medicamentos antieméticos a menudo se dirigen a la CTZ para inhibir completamente o reducir en gran medida los vómitos. La mayoría de estos funcionan al no permitir que ciertos medicamentos transmitidos por la sangre (generalmente analgésicos o estimulantes) se unan a sus respectivos receptores ubicados en la CTZ. Los medicamentos antieméticos pueden bloquear el sitio de unión de un quimiorreceptor en la CTZ, de modo que el agente emético no pueda unirse a él para provocar sus efectos eméticos. Otra forma en que pueden funcionar los medicamentos antieméticos es uniéndose a un quimiorreceptor en la CTZ, pero en lugar de iniciar el vómito, el medicamento puede hacer que los receptores envíen señales a otras partes del centro del vómito que inhiben la emesis. Además, algunos medicamentos antieméticos actúan reduciendo la cantidad de niveles de dopamina en el cerebro, lo que a su vez afecta la cantidad de dopamina que entra en contacto con los receptores de dopamina en la CTZ. Otros medicamentos antieméticos funcionan de manera similar al reducir una sustancia diferente en el cerebro que se sabe que interactúa con los quimiorreceptores en la CTZ que causan la emesis.
Medicamentos antieméticos combinados con analgésicos
A menudo, los médicos "tratan previamente" pacientes que pueden presentar respuestas eméticas debido a los medicamentos que les recetan. Por lo general, los analgésicos, como los opioides, se recetan conjuntamente con fármacos antieméticos para detener la respuesta emética debida al analgésico antes de que pueda mediar sus efectos sobre la CTZ. De esta manera, el paciente no tiene que preocuparse por la prescripción médica para tratar el dolor que le provoca fuertes molestias a través de los vómitos.
Quimioterapia
La quimioterapia es una de las principales causas de emesis y, a menudo, puede provocar respuestas eméticas graves y frecuentes. Esto se debe a que los agentes quimioterapéuticos que circulan en la sangre activan la CTZ de tal manera que provocan vómito. A los pacientes que reciben quimioterapia a menudo se les recetan medicamentos antieméticos.