Zolpidem

Zolpidem, vendido bajo la marca Ambien, entre otras, es un medicamento utilizado principalmente para el tratamiento a corto plazo de los problemas del sueño. Las pautas recomiendan que se use solo después de haber probado la terapia cognitivo-conductual para el insomnio y cambios de comportamiento, como la higiene del sueño. Disminuye el tiempo de inicio del sueño en unos quince minutos y en dosis mayores ayuda a las personas a permanecer dormidas por más tiempo. Se toma por vía oral y está disponible en tabletas convencionales, tabletas sublinguales o aerosol oral.

Los efectos secundarios comunes incluyen somnolencia diurna, dolor de cabeza, náuseas y diarrea. Los efectos secundarios más graves incluyen problemas de memoria y alucinaciones. Si bien el flumazenil, un antagonista del receptor GABAA, puede revertir los efectos del zolpidem, generalmente todo lo que se recomienda en caso de sobredosis es atención de apoyo.

El zolpidem es un fármaco no benzodiazepínico o Z que actúa como sedante e hipnótico. Zolpidem es un agonista del receptor GABA_A de la clase de las imidazopiridinas. Actúa aumentando los efectos del GABA en el sistema nervioso central uniéndose a los receptores GABA_A en el mismo lugar que las benzodiazepinas. Generalmente tiene una vida media de dos a tres horas. Sin embargo, esto aumenta en personas con problemas hepáticos.

El zolpidem fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1992. Estuvo disponible como medicamento genérico en 2007. El zolpidem es una sustancia controlada de Lista IV según la Ley de Sustancias Controladas de 1970 (CSA). Cada año se surten más de diez millones de recetas en los Estados Unidos, lo que lo convierte en uno de los tratamientos más utilizados para los problemas del sueño. En 2020, fue el medicamento número 47 más recetado en los Estados Unidos, con más de 14 millones de recetas.

Usos médicos

El zolpidem está indicado para el tratamiento del insomnio a corto plazo (normalmente entre dos y seis semanas) en la dosis más baja posible. Puede usarse tanto para mejorar el inicio del sueño, la latencia del inicio del sueño como para permanecer dormido.

Las pautas de NICE, la Sociedad Europea de Investigación del Sueño y el Colegio Americano de Médicos recomiendan medicamentos para el insomnio (incluido posiblemente zolpidem) solo como tratamiento de segunda línea después de que se hayan probado opciones de tratamiento no farmacológico (por ejemplo, terapia cognitivo-conductual para el insomnio).). Esto se basa en parte en una revisión de 2012 que encontró que la eficacia del zolpidem se debe casi tanto a los efectos psicológicos como al medicamento en sí.

Contraindicaciones

Las personas con apnea obstructiva del sueño, miastenia gravis, enfermedad hepática grave o depresión respiratoria no deben tomar zolpidem; o por niños, o personas con enfermedades psicóticas. No deben tomarlo personas que sean o hayan sido adictas a otras sustancias.

El uso de zolpidem puede afectar la capacidad de conducción, con el consiguiente aumento del riesgo de accidentes de tráfico. Este efecto adverso no es exclusivo del zolpidem, sino que también ocurre con otros fármacos hipnóticos. Los conductores de vehículos de motor deben tener precaución. En 2013, la FDA recomendó que se redujera la dosis para las mujeres y que los prescriptores deberían considerar dosis más bajas para los hombres debido a una función deteriorada el día después de tomar el medicamento.

El zolpidem no debe recetarse a personas mayores, que son más sensibles a los efectos de los hipnóticos, incluido el zolpidem, y tienen un mayor riesgo de sufrir caídas y efectos cognitivos adversos, como delirio y trastornos neurocognitivos.

La FDA no ha asignado el zolpidem a ninguna categoría de embarazo. Los estudios en animales han revelado evidencia de osificación incompleta y aumento de la muerte fetal intrauterina en dosis superiores a siete veces la dosis máxima recomendada en humanos o superiores; sin embargo, no se observó teratogenicidad en ningún nivel de dosis. No existen datos controlados en embarazo humano. En el informe de un caso, se encontró zolpidem en la sangre del cordón umbilical en el momento del parto. Se recomienda el uso de zolpidem durante el embarazo sólo cuando los beneficios superan los riesgos.

Efectos adversos

Los efectos adversos más comunes del uso a corto plazo incluyen dolor de cabeza (informado por el 7 % de las personas en los ensayos clínicos), somnolencia (2 %), mareos (1 %) y diarrea (1 %); Los efectos secundarios más comunes del uso a largo plazo incluyen somnolencia (8%), mareos (5%), alergia (4%), sinusitis (4%), dolor de espalda (3%), diarrea (3%), sensación de drogarse (3%), boca seca (3%), letargo (3%), dolor de garganta (3%), dolor abdominal (2%), estreñimiento (2%), palpitaciones del corazón (2%), aturdimiento (2%), erupción (2%), sueños anormales (1%), amnesia (1%), dolor en el pecho (1%), depresión (1%), síntomas similares a los de la gripe (1%), y trastorno del sueño (1%).

El zolpidem aumenta el riesgo de depresión, caídas y fracturas óseas, mala conducción, respiración suprimida y se ha asociado con un mayor riesgo de muerte. Las infecciones de las vías respiratorias superiores e inferiores también son comunes (las experimentan entre el 1% y el 10% de las personas).

Resaca residual Los efectos, como somnolencia y deterioro de la función psicomotora y cognitiva, pueden persistir durante el día después de la administración nocturna. Estos efectos pueden afectar la capacidad de los usuarios para conducir con seguridad y aumentar el riesgo de caídas y fracturas de cadera. Alrededor del 3% de las personas que toman zolpidem tienen probabilidades de romperse un hueso como resultado de una caída debido a la alteración de la coordinación causada por el fármaco.

Algunos usuarios han informado de sonambulismo inexplicable mientras usaban zolpidem, además de conducir dormidos, síndrome de alimentación nocturna mientras dormían y realizar otras tareas diarias mientras dormían. Una investigación realizada por el Servicio Nacional de Prescripción de Australia encontró que estos eventos ocurren principalmente después de tomar la primera dosis o a los pocos días de comenzar la terapia. En febrero de 2008, la Administración Australiana de Productos Terapéuticos adjuntó un recuadro de advertencia sobre este efecto adverso.

Tolerancia, dependencia y retraimiento

Como el zolpidem se asocia con la tolerancia a los medicamentos y la dependencia de sustancias, sus pautas de prescripción son solo para el insomnio severo y períodos cortos de uso en la dosis efectiva más baja. Algunas personas pueden desarrollar tolerancia a los efectos del zolpidem en tan solo unas pocas semanas. La abstinencia brusca puede causar delirio, convulsiones u otros efectos adversos, especialmente si se usa durante períodos prolongados y en dosis altas. Cuando se desarrolla tolerancia al medicamento y dependencia física del zolpidem, el tratamiento generalmente implica una reducción gradual de la dosis durante un período de meses para minimizar los síntomas de abstinencia, que pueden parecerse a los observados durante la abstinencia de benzodiazepinas. De no ser así, algunas personas pueden necesitar un método alternativo, como cambiar a una dosis equivalente de benzodiazepina de una benzodiazepina de acción más prolongada, como el diazepam o el clordiazepóxido, seguido de una reducción gradual de la dosis de la benzodiazepina de acción prolongada. En personas difíciles de tratar, la administración de flumazenil en pacientes hospitalizados permite una rápida unión competitiva del flumazenil al receptor GABA_A como antagonista, impidiendo así (y desintoxicando eficazmente) que el zolpidem pueda unirse como antagonista. agonista del receptor GABA_A; Poco a poco la dependencia de las drogas o la adicción al zolpidem disminuirán.

El alcohol tiene tolerancia cruzada con los moduladores alostéricos positivos del receptor GABAA, como las benzodiazepinas y los fármacos no benzodiazepínicos. Por esta razón, los alcohólicos o los alcohólicos en recuperación pueden tener un mayor riesgo de dependencia física o abuso de zolpidem. Por lo general, no se prescribe a personas con antecedentes de alcoholismo, uso de drogas recreativas, dependencia física o dependencia psicológica de fármacos sedantes-hipnóticos. Una revisión de 2014 encontró evidencia de un comportamiento de búsqueda de medicamentos, y las recetas de zolpidem representaban el 20% de las recetas falsificadas o falsificadas.

Los estudios en roedores sobre las propiedades inductoras de tolerancia han demostrado que el zolpidem tiene menos potencial de producción de tolerancia que las benzodiazepinas, pero en primates, el potencial de producción de tolerancia del zolpidem fue el mismo que el observado con las benzodiazepinas.

Sobredosis

Overdose can lead to coma or death. When overdose occurs, there are often other drugs in the person 's system.

La sobredosis de zolpidem se puede tratar con el antagonista del receptor GABAA flumazenil, que desplaza al zolpidem de su sitio de unión en el receptor GABAA para revertir rápidamente los efectos del zolpidem.

Detección en fluidos corporales

El zolpidem se puede cuantificar en sangre o plasma para confirmar un diagnóstico de intoxicación en personas hospitalizadas, para proporcionar evidencia en un arresto por conducción bajo los efectos del alcohol o para ayudar en una investigación médico-legal de muerte. Las concentraciones de zolpidem en sangre o plasma suelen oscilar entre 30 y 300 μg/l en personas que reciben el fármaco de forma terapéutica, y entre 100 y 700 μg/L en aquellos arrestados por conducir bajo los efectos del alcohol, y 1000–7000 μg/L en víctimas de sobredosis aguda. Las técnicas analíticas, en general, implican cromatografía de gases o líquida.

Farmacología

Mecanismo de acción

Zolpidem es un ligando de sitios moduladores positivos de alta afinidad de los receptores GABAA, que mejora la inhibición GABAérgica de la neurotransmisión en el sistema nervioso central. Se une selectivamente a las subunidades α1 de este canal iónico pentamérica. En consecuencia, tiene fuertes propiedades hipnóticas y débiles propiedades ansiolíticas, miorrelajantes y anticonvulsivas. A diferencia del diazepam, el zolpidem es capaz de unirse a los receptores binarios αβ GABA, donde se demostró que se une a la interfaz de la subunidad α1-α1. Zolpidem tiene una afinidad aproximadamente 10 veces menor por las subunidades α2 y α3 que por α₁, y ninguna afinidad apreciable por los receptores que contienen las subunidades α5. Los receptores GABA_A de tipo ω₁ son receptores GABA_A que contienen α₁ y se encuentran principalmente en el cerebro., los receptores ω₂ son aquellos que contienen los receptores α₂-, α₃-, α4-, α₅ >-, o subunidades α6, y se encuentran principalmente en la columna. Por lo tanto, el zolpidem favorece la unión a los receptores GABA_A ubicados en el cerebro en lugar de en la columna. Zolpidem no tiene afinidad por los receptores que contienen las subunidades γ₁ y γ₃ y, como la gran mayoría de fármacos similares a las benzodiazepinas, carece de afinidad por los receptores que contienen α ₄ y α₆. Zolpidem modula el receptor presumiblemente induciendo una conformación del receptor que permite una mayor fuerza de unión del agonista ortostérico GABA hacia su receptor afín sin afectar la desensibilización o las corrientes máximas.

Al igual que el zaleplón, el zolpidem puede aumentar el sueño de ondas lentas, pero no causa ningún efecto en la etapa 2 del sueño. Un metanálisis que comparó benzodiazepinas con no benzodiazepinas ha mostrado pocas diferencias consistentes entre zolpidem y benzodiazepinas en términos de latencia de inicio del sueño, duración total del sueño, número de despertares, calidad del sueño, eventos adversos, tolerancia, insomnio de rebote y estado de alerta durante el día.

Farmacocinética

Los estudios microsómicos indican que el zolpidem se metaboliza por CYP3A4 (61%), CYP2C9 (22%), CYP1A2 (14%), CYP2D6 (<3%) y CYP2C19 (<3%). Menos del 1% se excreta sin cambios por la orina. Se metaboliza principalmente en tres metabolitos, ninguno de los cuales se cree que sea farmacológicamente activo. La biodisponibilidad absoluta de zolpidem es aproximadamente del 70%. El fármaco alcanza su concentración máxima en aproximadamente 2 horas y tiene una vida media en adultos sanos de aproximadamente 2 a 3 horas. La vida media del zolpidem disminuye en los niños y aumenta en los ancianos y las personas con problemas hepáticos. Si bien algunos estudios muestran que los hombres metabolizan el zolpidem más rápido que las mujeres (posiblemente debido a la testosterona), otros no. Una revisión encontró sólo un aclaramiento un 33% menor en mujeres en comparación con los hombres, lo que sugiere que la reducción de dosis del 50% por parte de la FDA para las mujeres puede haber sido demasiado grande.

Interacciones

Las personas no deben consumir alcohol mientras toman zolpidem y no se les deben recetar medicamentos opioides ni consumir dichas drogas ilícitas de forma recreativa. Los opioides también pueden aumentar el riesgo de volverse psicológicamente dependiente del zolpidem. El uso de opioides con zolpidem aumenta el riesgo de depresión respiratoria y muerte. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) recomienda que los medicamentos para la adicción a opioides, buprenorfina y metadona, no se deben negar a los pacientes que toman benzodiazepinas u otras drogas que deprimen el sistema nervioso central (SNC).

La sedación al día siguiente puede empeorar si las personas toman zolpidem mientras también toman antipsicóticos, otros sedantes, ansiolíticos, agentes antidepresivos, fármacos antiepilépticos y antihistamínicos. Algunas personas que toman antidepresivos han tenido alucinaciones visuales cuando también tomaban zolpidem.

Los inhibidores del citocromo P450, particularmente los inhibidores de CYP3A4 y CYP1A2, como fluvoxamina, ciprofloxacina y claritromicina, aumentarán los efectos de una dosis determinada de zolpidem. Los activadores del citocromo P450, como la hierba de San Juan, pueden disminuir la actividad del zolpidem. Un estudio encontró que la cafeína aumenta la curva de concentración a lo largo del tiempo de zolpidem en aproximadamente un 20% y, además, encontró que la cafeína no puede compensar adecuadamente el deterioro cognitivo causado por el zolpidem. Otros estudios no muestran ningún efecto de la cafeína sobre el metabolismo del zolpidem.

Química

Son comunes tres síntesis químicas de zolpidem. La 4-metilacetofenona se utiliza como precursor común. Este se broma y se hace reaccionar con 2-amino-5-metilpiridina para dar la imidazopiridina. A partir de aquí, las reacciones utilizan una variedad de reactivos para completar la síntesis, ya sea con cloruro de tionilo o cianuro de sodio. Estos reactivos son difíciles de manejar y requieren evaluaciones de seguridad exhaustivas. Aunque estos procedimientos de seguridad son comunes en la industria, dificultan la fabricación clandestina.

Se han caracterizado varios de los principales productos secundarios de la reacción del cianuro de sodio e incluyen dímeros y productos de Manich.

Alpidem también es una imidazopiridina y es un análogo del zolpidem. Ambos agentes son moduladores alostéricos positivos del receptor GABA_A. Sin embargo, mientras que el zolpidem se utiliza como hipnótico y sedante, el alpidem se utiliza como ansiolítico.

Historia

El zolpidem se utilizó en Europa a partir de 1988 y Synthelabo lo introdujo en el mercado. Synthelabo y Searle colaboraron para llevarlo al mercado en los EE. UU., y fue aprobado en los Estados Unidos en 1992 bajo la marca "Ambien". Estuvo disponible como medicamento genérico en 2007.

En 2015, la Sociedad Estadounidense de Geriatría dijo que el zolpidem, la eszopiclona y el zaleplon cumplían con los criterios de Beers y debían evitarse en personas de 65 años o más "debido a su asociación con daños equilibrados con su mínima eficacia en el tratamiento del insomnio". #34; La AGS afirmó que la fuerza de la recomendación de que los adultos mayores eviten el zolpidem es "fuerte"; y la calidad de la evidencia que lo respalda es "moderada".

Sociedad y cultura

Las recetas en los EE. UU. de todas las pastillas para dormir (incluido el zolpidem) disminuyeron constantemente de alrededor de 57 millones de tabletas en 2013 a alrededor de 47 millones en 2017, posiblemente en relación con la preocupación por la prescripción de drogas adictivas en medio de la crisis de opioides.

Uso militar

La Fuerza Aérea de los Estados Unidos utiliza zolpidem como uno de los hipnóticos aprobados como una "píldora prohibida" en los casos de personas que no deben consumirse. (con una restricción de seis horas en operaciones de vuelo posteriores) para ayudar a los aviadores y al personal de servicio especial a dormir en apoyo de la preparación para la misión. (Los otros hipnóticos utilizados son temazepam y zaleplon). "Pruebas terrestres" se requieren antes de la autorización emitida para usar el medicamento en una situación operativa.

Uso recreativo

Zolpidem tiene potencial para uso médico indebido cuando se continúa tomando el medicamento a largo plazo sin o en contra del consejo médico, o para uso recreativo cuando el medicamento se toma para lograr una "euforia". La transición del uso médico de zolpidem a una adicción a dosis altas o dependencia de drogas puede ocurrir con el uso, pero algunos creen que puede ser más probable cuando se usa sin la recomendación de un médico para continuar usándolo, cuando la tolerancia fisiológica a la droga conduce a una mayor dosis superiores a las habituales 5 mg o 10 mg, cuando se consumen por inhalación o inyección, o cuando se toman para fines distintos a los de un medicamento. ayuda para dormir. El consumo recreativo es más frecuente en quienes han sido dependientes de otras drogas en el pasado, pero la tolerancia y la drogodependencia a veces todavía pueden ocurrir en quienes no tienen antecedentes de drogodependencia. Los usuarios crónicos de dosis altas tienen más probabilidades de desarrollar dependencia física de la droga, lo que puede causar síntomas de abstinencia graves, incluidas convulsiones, si se produce una abstinencia abrupta del zolpidem.

Otras drogas, incluidas las benzodiacepinas y la zopiclona, también se encuentran en un gran número de conductores sospechosos de estar drogados. Muchos conductores tienen niveles en sangre que exceden con creces el rango de dosis terapéutica, lo que sugiere un alto grado de potencial de uso excesivo de benzodiazepinas, zolpidem y zopiclona. El congresista estadounidense Patrick J. Kennedy dice que estaba usando zolpidem (Ambien) y prometazina (Phenergan) cuando lo sorprendieron conduciendo erráticamente a las 3 de la madrugada. "Simplemente no recuerdo haberme levantado de la cama, haber sido detenido por la policía o haber sido detenido". citado por tres infracciones de conducción," dijo Kennedy.

El uso no médico de zolpidem es cada vez más común en EE. UU., Canadá y el Reino Unido. Algunos usuarios han informado disminución de la ansiedad, euforia leve, cambios de percepción, distorsiones visuales y alucinaciones. El zolpidem fue utilizado por nadadores olímpicos australianos en los Juegos Olímpicos de Londres en 2012, lo que generó controversia.

Reglamento

Por la razón declarada de su potencial para uso recreativo y dependencia, el zolpidem (junto con otros medicamentos Z similares a las benzodiazepinas) es una sustancia de la Lista IV según la Ley de Sustancias Controladas en los EE. UU. La patente estadounidense del zolpidem estaba en manos de la empresa farmacéutica francesa Sanofi-Aventis.

Uso en delitos

Las drogas Z, incluido el zolpidem, se han utilizado como drogas para violaciones en citas. El zolpidem está disponible legalmente con receta médica y se receta ampliamente a diferencia de otros medicamentos para violaciones en citas: el gamma-hidroxibutirato (GHB), que se usa para tratar la narcolepsia, o el flunitrazepam (Rohypnol), que solo se prescribe como una opción de segunda línea para el insomnio. Por lo general, el zolpidem se puede detectar en los fluidos corporales durante 36 horas, aunque es posible detectarlo mediante pruebas en el cabello mucho más tarde, lo que se debe a la corta vida media de eliminación de 2,5 a 3 horas. Este uso de la droga se puso de relieve durante el proceso contra Darren Sharper, acusado de utilizar las pastillas que le recetaron para facilitar una serie de violaciones.

Sonambulismo

El zolpidem recibió una amplia cobertura mediática en Australia después de la muerte de un estudiante que cayó 20 metros (66 pies) desde el puente del puerto de Sydney mientras estaba bajo la influencia del zolpidem.

Nombres de marcas

A partir de septiembre de 2018, el zolpidem se comercializa bajo muchas marcas:

Investigación

Si bien se han descrito casos en los que el zolpidem mejora la afasia en personas con accidente cerebrovascular, su uso para este propósito no tiene un beneficio claro. Zolpidem también se ha estudiado en estados vegetativos persistentes con efectos poco claros. Una revisión sistemática de 2017 concluyó que, si bien existe evidencia preliminar de beneficios para el tratamiento de trastornos del movimiento y la conciencia distintos del insomnio (incluida la enfermedad de Parkinson), se necesita más investigación. Investigaciones más recientes han encontrado que el tratamiento con zolpidem es eficaz a corto plazo, pero sólo en una pequeña proporción de casos (estimada en alrededor del 5%) y sólo cuando la lesión cerebral es de un tipo específico. La tolerancia a los efectos beneficiosos también se desarrolla rápidamente y, por estas razones, aunque en ocasiones el zolpidem puede utilizarse como "último recurso" tratamiento, tiene numerosas desventajas y continúa la investigación sobre nuevos tratamientos que podrían proporcionar el mismo tipo de beneficios en una proporción mayor de pacientes y con un beneficio más sostenido.

Los estudios en animales en los archivos de la FDA para zolpidem mostraron un aumento dependiente de la dosis en algunos tipos de tumores, aunque los estudios fueron demasiado pequeños para alcanzar significación estadística. Algunos estudios epidemiológicos observacionales han encontrado una correlación entre el uso de benzodiazepinas y ciertos hipnóticos, incluido el zolpidem, y un mayor riesgo de contraer cáncer, pero otros no han encontrado ninguna correlación; Un metanálisis de dichos estudios realizado en 2017 encontró una correlación, afirmando que el uso de hipnóticos se asociaba con un aumento del 29% en el riesgo de cáncer, y que "el uso de zolpidem mostró el mayor riesgo de cáncer" en comparación con otros estudios. con un aumento estimado del 34% en el riesgo, pero señaló que los resultados eran provisionales porque algunos de los estudios no lograron controlar factores de confusión como el tabaquismo y el consumo de alcohol, y algunos de los estudios analizados fueron casos y controles, que son más propensos a algunas formas de parcialidad. De manera similar, un metanálisis de las benzodiazepinas también muestra que su uso está asociado con un mayor riesgo de cáncer.