Zidovudina

Zidovudina (ZDV), también conocida como azidotimidina (AZT), es un medicamento antirretroviral utilizado para prevenir y tratar el VIH/SIDA. Generalmente se recomienda su uso en combinación con otros antirretrovirales. Se puede usar para prevenir la propagación de madre a hijo durante el parto o después de una lesión por pinchazo de aguja u otra posible exposición. Se vende solo y en conjunto como lamivudina/zidovudina y abacavir/lamivudina/zidovudina. Se puede usar por vía oral o por inyección lenta en una vena.

Los efectos secundarios comunes incluyen dolores de cabeza, fiebre y náuseas. Los efectos secundarios graves incluyen problemas hepáticos, daño muscular y niveles altos de lactato en sangre. Se usa comúnmente durante el embarazo y parece ser seguro para el feto. El ZDV pertenece a la clase de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (NRTI). Actúa inhibiendo la enzima transcriptasa inversa que utiliza el VIH para producir ADN y, por lo tanto, disminuye la replicación del virus.

La zidovudina se describió por primera vez en 1964. Se aprobó en los Estados Unidos en 1987 y fue el primer tratamiento para el VIH. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Está disponible como medicamento genérico.

Usos médicos

Tratamiento del VIH

Por lo general, el AZT se administraba dos veces al día en combinación con otras terapias antirretrovirales. Este enfoque se conoce como terapia antirretroviral altamente activa (TARGA) y se utiliza para prevenir la probabilidad de resistencia al VIH. A partir de 2019, el estándar es un tratamiento oral de tres medicamentos una vez al día que puede incluir AZT.

Prevención del VIH

AZT se ha utilizado para la profilaxis posterior a la exposición (PEP) en combinación con otro medicamento antirretroviral llamado lamivudina. Juntos trabajan para reducir sustancialmente el riesgo de infección por VIH después de la primera exposición al virus. Más recientemente, el AZT ha sido reemplazado por otros antirretrovirales como el tenofovir para proporcionar PEP. Antes de tenofovir, una parte principal de la vía clínica tanto para la profilaxis previa a la exposición como para el tratamiento posterior a la exposición de la transmisión maternoinfantil del VIH durante el embarazo, el trabajo de parto y el parto, y se ha demostrado que es parte integral de los hermanos no infectados' desarrollo perinatal y neonatal. Sin AZT, entre el 10% y el 15% de los fetos de madres infectadas por el VIH se infectarán. Se ha demostrado que el AZT reduce este riesgo al 8 % cuando se administra en un régimen de tres partes después de la concepción, el parto y seis semanas después del parto. Las medidas de precaución coherentes y proactivas, como el uso riguroso de medicamentos antirretrovirales, cesáreas, mascarillas, guantes de goma resistentes, pañales desechables segregados clínicamente y evitar el contacto con la boca, reducirán aún más la transmisión del VIH entre los niños que los atienden a un mínimo de 1-2%.

Durante 1994 a 1999, el AZT fue la principal forma de prevención de la transmisión del VIH de madre a hijo. La profilaxis con AZT evitó más de 1000 muertes de padres e hijos por SIDA en los Estados Unidos. En los EE. UU. en ese momento, el estándar de atención aceptado para las madres con VIH se conocía como el régimen 076 e incluía cinco dosis diarias de AZT desde el segundo trimestre en adelante, así como AZT administrado por vía intravenosa durante el trabajo de parto. Como este tratamiento era largo y costoso, se consideró inviable en el Sur Global, donde la transmisión de madre a hijo era un problema importante. A fines de la década de 1990 se iniciaron varios estudios que buscaban probar la eficacia de un régimen más corto y más simple para su uso en pacientes 'pobres en recursos' países. Este curso corto de AZT fue un estándar de atención inferior y se habría considerado mala práctica si se hubiera probado en los EE. UU.; sin embargo, no obstante, era un tratamiento que mejoraría la atención y la supervivencia de los sujetos empobrecidos.

Propiedades antibacterianas

La zidovudina también tiene propiedades antibacterianas, aunque no se usa de forma rutinaria en entornos clínicos. Actúa sobre las bacterias con un mecanismo de acción aún no completamente explicado. Los resultados prometedores de los estudios in vitro e in vivo mostraron la eficacia de la AZT también contra las bacterias gramnegativas multirresistentes (incluidas las portadoras de mcr-1 y las productoras de metalo-β-lactamasas). aislados), especialmente en combinación con otros agentes activos (por ejemplo, fosfomicina, colistina, tigeciclina).

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más comunes incluyen náuseas, vómitos, reflujo ácido (acidez estomacal), dolor de cabeza, reducción estética de la grasa corporal abdominal, dificultad para dormir y pérdida del apetito. Los efectos secundarios menos comunes incluyen una leve decoloración de las uñas de las manos y los pies, elevación del estado de ánimo, hormigueo ocasional o entumecimiento transitorio de las manos o los pies, y decoloración leve de la piel. Las reacciones alérgicas son raras.

La terapia inicial a largo plazo con dosis más altas de AZT se asoció inicialmente con efectos secundarios que a veces limitaban la terapia, como anemia, neutropenia, hepatotoxicidad, miocardiopatía y miopatía. En general, se encontró que todas estas condiciones eran reversibles al reducir las dosis de AZT. Se han atribuido a varias causas posibles, que incluyen el agotamiento transitorio del ADN mitocondrial, la sensibilidad de la γ-ADN polimerasa en algunas mitocondrias celulares, el agotamiento del trifosfato de timidina, el estrés oxidativo, la reducción de la L-carnitina intracelular o apoptosis de las células musculares. La anemia debida al AZT se trató con éxito utilizando eritropoyetina para estimular la producción de glóbulos rojos. Los fármacos que inhiben la glucuronidación hepática, como la indometacina, el nordazepam, el ácido acetilsalicílico (aspirina) y la trimetoprima, disminuyeron la tasa de eliminación y aumentaron la potencia terapéutica del medicamento. Hoy en día, los efectos secundarios son mucho menos comunes con el uso de dosis más bajas de AZT. Según la IARC, existe evidencia suficiente en animales de experimentación sobre la carcinogenicidad de la zidovudina; es posiblemente cancerígeno para los humanos (Grupo 2B). En 2009, el estado de California agregó la zidovudina a su lista de productos químicos "conocidos en el estado de California como causantes de cáncer y otros daños reproductivos".

Resistencia viral

Incluso en las dosis más altas que pueden tolerar los pacientes, el AZT no es lo suficientemente potente para prevenir toda la replicación del VIH y solo puede retardar la replicación del virus y la progresión de la enfermedad. El tratamiento prolongado con AZT puede hacer que el VIH desarrolle resistencia a AZT por mutación de su transcriptasa inversa. Para retrasar el desarrollo de resistencia, los médicos generalmente recomiendan que el AZT se administre en combinación con otro inhibidor de la transcriptasa inversa y un antirretroviral de otro grupo, como un inhibidor de la proteasa, un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido o un inhibidor de la integrasa; este tipo de terapia se conoce como HAART (Highly Active Anti Retroviral Therapy).

Mecanismo de acción

AZT en forma oral, inyectable y supositorio

AZT es un análogo de la timidina. El AZT actúa inhibiendo selectivamente la transcriptasa inversa del VIH, la enzima que utiliza el virus para hacer una copia de ADN de su ARN. La transcripción inversa es necesaria para la producción del ADN de doble cadena del VIH, que posteriormente se integraría en el material genético de la célula infectada (donde se denomina provirus).

Las enzimas celulares convierten el AZT en la forma eficaz de 5'-trifosfato. Los estudios han demostrado que la terminación de las cadenas de ADN en formación del VIH es el factor específico del efecto inhibidor.

En dosis muy altas, la forma de trifosfato de AZT también puede inhibir la ADN polimerasa utilizada por las células humanas para la división celular, pero independientemente de la dosis, el AZT tiene una afinidad aproximadamente 100 veces mayor por la transcriptasa inversa del VIH.. Se ha sugerido que la selectividad se debe a la capacidad de la célula para reparar rápidamente su propia cadena de ADN si el AZT la interrumpe durante su formación, mientras que el virus del VIH carece de esa capacidad. Por lo tanto, AZT inhibe la replicación del VIH sin afectar la función de las células no infectadas. En dosis suficientemente altas, el AZT comienza a inhibir la polimerasa de ADN celular utilizada por las mitocondrias para replicarse, lo que explica sus efectos potencialmente tóxicos pero reversibles en los músculos cardíacos y esqueléticos, causando miositis.

Química

Un cristal de AZT, visto bajo luz polarizada

El AZT enantiopuro cristaliza en el grupo espacial monoclínico P2₁. El motivo principal de enlace intermolecular es un anillo dimérico unido por hidrógeno formado a partir de dos interacciones N-H^...O.

Historia

Investigación inicial sobre el cáncer

En la década de 1960, la teoría de que la mayoría de los cánceres eran causados por retrovirus ambientales obtuvo apoyo clínico y financiación. Recientemente se había sabido, debido al trabajo de los premios Nobel Howard Temin y David Baltimore, que casi todos los cánceres aviares eran causados por retrovirus de aves, pero aún no se habían encontrado los correspondientes retrovirus humanos.

En un trabajo paralelo, se demostró que otros compuestos que bloquearon con éxito la síntesis de ácidos nucleicos son agentes antibacterianos, antivirales y anticancerígenos, y el trabajo principal se realizó en el laboratorio de los premios Nobel George H. Hitchings y Gertrude Elion, que conduce al desarrollo del agente antitumoral 6-mercaptopurina.

Richard E. Beltz sintetizó AZT por primera vez en 1961, pero no publicó su investigación. Jerome Horwitz del Instituto del Cáncer Barbara Ann Karmanos y la Escuela de Medicina de la Universidad Estatal de Wayne sintetizó AZT en 1964 bajo los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU. conceder. El desarrollo se archivó después de que demostró ser biológicamente inerte en ratones. En 1974, Wolfram Ostertag del Instituto Max Planck de Medicina Experimental en Göttingen, Alemania, informó que el AZT se dirigía específicamente al virus Friend (cepa del virus de la leucemia murina).

Este informe despertó poco interés por parte de otros investigadores, ya que el virus de la leucemia de Friend es un retrovirus y, en ese momento, no se conocían enfermedades humanas causadas por retrovirus.

Investigación sobre el VIH/SIDA

En 1983, los investigadores del Instituto Pasteur de París identificaron el retrovirus ahora conocido como Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) como la causa del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en los seres humanos. Poco después, Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya y Robert Yarchoan del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de los Estados Unidos iniciaron un programa para desarrollar terapias para el VIH/SIDA. Mediante el uso de una línea de células T CD4+ que habían creado, desarrollaron un ensayo para evaluar la capacidad de los fármacos para proteger a las células T CD4⁺ de ser eliminadas por el VIH. Para acelerar el proceso de descubrimiento de un fármaco, los investigadores del NCI buscaron activamente colaboraciones con compañías farmacéuticas que tuvieran acceso a bibliotecas de compuestos con actividad antiviral potencial. Este ensayo podría probar simultáneamente tanto el efecto anti-VIH de los compuestos como su toxicidad contra las células T infectadas.

En junio de 1984, el virólogo de Burroughs-Wellcome, Marty St. Clair, puso en marcha un programa para descubrir fármacos con el potencial de inhibir la replicación del VIH. Burroughs-Wellcome tenía experiencia en análogos de nucleósidos y enfermedades virales, dirigida por investigadores como George Hitchings, Gertrude Elion, David Barry, Paul (Chip) McGuirt Jr., Philip Furman, Martha St. Clair, Janet Rideout, Sandra Lehrman y otros. Sus esfuerzos de investigación se centraron en parte en la enzima viral transcriptasa inversa. La transcriptasa inversa es una enzima que los retrovirus, incluido el VIH, utilizan para replicarse. Las pruebas secundarias se realizaron en células de ratón infectadas con los retrovirus Friend virus o Harvey sarcoma virus, ya que el grupo de Wellcome no contaba con un ensayo antiviral de VIH interno viable en ese momento, y se creía que estos otros retrovirus representaban sustitutos razonables. El AZT demostró ser un inhibidor notablemente potente tanto del virus Friend como del virus del sarcoma de Harvey, y una búsqueda en los registros de la compañía mostró que había demostrado una baja toxicidad cuando se probó su actividad antibacteriana en ratas muchos años antes. Basado en parte en estos resultados, el AZT fue seleccionado por la química de nucleósidos Janet Rideout como uno de los 11 compuestos para enviar al NCI para su análisis en el ensayo antiviral del VIH de esa organización.

En febrero de 1985, los científicos del NCI descubrieron que el AZT tenía una potente eficacia in vitro. Varios meses después, se inició un ensayo clínico de fase 1 de AZT en el NCI y la Universidad de Duke. Al realizar este ensayo de Fase I, se basaron en su experiencia en un ensayo anterior con suramina, otro fármaco que había demostrado una actividad eficaz contra el VIH en el laboratorio. Este ensayo inicial de AZT demostró que el fármaco se podía administrar de forma segura a pacientes con VIH, que aumentaba sus recuentos de CD4, restauraba la inmunidad de las células T según lo medido por pruebas cutáneas y que mostraba una fuerte evidencia de eficacia clínica, como inducir el aumento de peso. en pacientes con SIDA. También mostró que los niveles de AZT que funcionaban in vitro podían inyectarse en pacientes en forma de suero y supositorios, y que la droga penetraba profundamente solo en los cerebros infectados.

Patente presentada y aprobación de la FDA

Posteriormente, Burroughs-Wellcome llevó a cabo un riguroso ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo de AZT y demostró que el AZT prolonga de forma segura la vida de las personas con VIH. Burroughs-Wellcome solicitó una patente para AZT en 1985. El Comité Asesor Antiinfeccioso de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) votó diez a uno para recomendar la aprobación de AZT. La FDA aprobó el fármaco (a través del entonces nuevo sistema de aprobación acelerada de la FDA) para su uso contra el VIH, el SIDA y el complejo relacionado con el SIDA (ARC, un término médico ahora obsoleto para la enfermedad anterior al SIDA) el 20 de marzo de 1987. El tiempo entre la primera demostración de que el AZT era activo contra el VIH en el laboratorio y su aprobación transcurrieron 25 meses.

El AZT se aprobó posteriormente por unanimidad para bebés y niños en 1990. El AZT se administró inicialmente en dosis significativamente más altas que las actuales, normalmente 400 mg cada cuatro horas, día y noche, en comparación con la dosis actual de 300 mg dos veces al día. La escasez de alternativas para tratar el VIH/SIDA en ese momento afirmó sin ambigüedades la relación riesgo/beneficio para la salud, con una inevitable muerte lenta, desfigurante y dolorosa a causa del VIH que superó el efecto secundario del medicamento de anemia y malestar transitorios.

Sociedad y cultura

En 1991, el grupo de defensa Public Citizen presentó una demanda alegando que las patentes no eran válidas. Posteriormente, Barr Laboratories y Novopharm Ltd. también impugnaron la patente, en parte basándose en la afirmación de que los científicos del NCI Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya y Robert Yarchoan deberían haber sido nombrados inventores, y esas dos empresas solicitaron a la FDA vender AZT como un medicamento genérico. En respuesta, Burroughs Wellcome Co. presentó una demanda contra las dos empresas. La Corte de Apelaciones del Circuito Federal de los Estados Unidos falló en 1992 a favor de Burroughs Wellcome y dictaminó que, aunque nunca lo habían probado contra el VIH, habían concebido que funcionaba antes de enviarlo a los científicos del NCI. Esta demanda fue apelada ante la Corte Suprema de los Estados Unidos, pero en 1996 se negaron a revisarla formalmente. El caso, Burroughs Wellcome Co. v. Barr Laboratories, fue un hito en la ley estadounidense de inventiva.

En 2002, la AIDS Healthcare Foundation presentó otra demanda impugnando la patente, que también presentó un caso antimonopolio contra GSK. El caso de la patente fue desestimado en 2003 y AHF presentó un nuevo caso impugnando la patente.

Las patentes de GSK sobre AZT expiraron en 2005 y, en septiembre de 2005, la FDA aprobó tres versiones genéricas.