Zanamivir

Zanamivir es un medicamento que se usa para tratar y prevenir la influenza causada por los virus de la influenza A y B. Es un inhibidor de la neuraminidasa y fue desarrollado por la empresa biotecnológica australiana Biota Holdings. Se le concedió licencia a Glaxo en 1990 y se aprobó en los EE. UU. en 1999, sólo para su uso como tratamiento para la influenza. En 2006, fue aprobado para la prevención de la influenza A y B. Zanamivir fue el primer inhibidor de la neuraminidasa desarrollado comercialmente. GlaxoSmithKline lo comercializa con el nombre comercial Relenza como polvo para inhalación oral.

Propiedades

La solubilidad a temperatura ambiente de Zanamivir en agua es de 36 mg/ml, en DMSO es de 66 mg/ml. Es insoluble en etanol.

Usos médicos

Zanamivir se usa para el tratamiento de infecciones causadas por los virus de la influenza A y B, pero en personas por lo demás sanas, los beneficios en general parecen ser pequeños. Disminuye el riesgo de contraer influenza sintomática, pero no asintomática. La combinación de incertidumbre diagnóstica, el riesgo de resistencia a las cepas del virus, los posibles efectos secundarios y el costo financiero superan los pequeños beneficios del zanamivir para la profilaxis y el tratamiento de individuos sanos.

Desde entonces, se encontraron genes que expresan resistencia al zanamivir en chinos infectados con influenza aviar A H7N9 durante el tratamiento con zanamivir.

Tratamiento

En personas por lo demás sanas, los beneficios en general parecen ser pequeños. Zanamivir acorta la duración de los síntomas de una enfermedad similar a la influenza (influenza no confirmada o "gripe") en menos de un día. En niños con asma no hubo un efecto claro sobre el tiempo transcurrido hasta el primer alivio de los síntomas. No está claro si afecta el riesgo de necesidad de ser hospitalizado o el riesgo de muerte. No hay pruebas de que zanamivir reduzca las hospitalizaciones o la neumonía y otras complicaciones de la influenza, como bronquitis, infección del oído medio y sinusitis. Zanamivir no redujo el riesgo de neumonía mediada por el investigador autoinformada o neumonía confirmada radiológicamente en adultos. El efecto sobre la neumonía en los niños tampoco fue significativo.

Prevención

La evidencia baja a moderada indica que reduce el riesgo de contraer influenza entre un 1 y un 12 % en las personas expuestas. Los ensayos de profilaxis mostraron que zanamivir redujo el riesgo de influenza sintomática en individuos y hogares, pero no hubo evidencia de un efecto sobre la influenza asintomática u otras enfermedades similares a la influenza. Tampoco hubo evidencia de reducción del riesgo de transmisión del virus de la influenza de persona a persona. La evidencia de un beneficio en la prevención de la influenza es débil en los niños, lo que genera preocupación por el sesgo de publicación en la literatura.

Resistencia

Hasta 2009, ninguna influenza había mostrado signos de resistencia en los EE. UU. Un metaanálisis de 2011 encontró que rara vez se había informado sobre resistencia al zanamivir. La resistencia a los antivirales puede surgir durante o después del tratamiento con antivirales en determinadas personas (p. ej., inmunodeprimidas). En 2013, se encontraron genes que expresan resistencia al zanamivir (y al oseltamivir) en pacientes chinos infectados con influenza aviar A H7N9.

Efectos adversos

La dosificación se limita a la vía de inhalación. Esto restringe su uso, ya que el tratamiento de asmáticos podría inducir broncoespasmos. En 2006, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) descubrió que algunos pacientes informaron problemas respiratorios (broncoespasmo), incluidas muertes, después de la aprobación inicial de Relenza. La mayoría de estos pacientes tenían asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Por lo tanto, no se recomendó Relenza para el tratamiento o la profilaxis de la influenza estacional en personas con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En 2009, el prospecto de zanamivir contiene información preventiva sobre el riesgo de broncoespasmo en pacientes con enfermedades respiratorias. GlaxoSmithKline (GSK) y la FDA notificaron a los profesionales de la salud un informe sobre la muerte de un paciente con influenza que había recibido polvo para inhalación de zanamivir, que fue solubilizado y administrado mediante ventilación mecánica.

En adultos no hubo un mayor riesgo de eventos adversos informados en los ensayos. Hubo poca evidencia de los posibles daños asociados con el tratamiento de niños con zanamivir. No se sabe que zanamivir cause efectos tóxicos y tiene una baja exposición sistémica al cuerpo humano.

Mecanismo de acción

Zanamivir actúa uniéndose al sitio activo de la proteína neuraminidasa, lo que hace que el virus de la influenza sea incapaz de escapar de su célula huésped e infectar a otras personas. También es un inhibidor de la replicación del virus de la gripe in vitro e in vivo. En ensayos clínicos, se encontró que zanamivir reducía el tiempo hasta la resolución de los síntomas en 1,5 días si el tratamiento se iniciaba dentro de las 48 horas posteriores al inicio de los síntomas.

La biodisponibilidad de zanamivir es del 2%. Después de la inhalación, zanamivir se concentra en los pulmones y la orofaringe, donde hasta el 15% de la dosis se absorbe y se excreta por la orina.

Historia

Zanamivir fue elaborado por primera vez en 1989 por científicos dirigidos por Peter Colman y Joseph Varghese en el CSIRO australiano, en colaboración con la Facultad de Farmacia de Victoria y la Universidad de Monash. Zanamivir fue el primero de los inhibidores de la neuraminidasa. El descubrimiento fue financiado inicialmente por la empresa australiana de biotecnología Biota y formaba parte del programa en curso de Biota para desarrollar agentes antivirales mediante el diseño racional de fármacos. Su estrategia se basó en la disponibilidad de la estructura de la neuraminidasa de la influenza mediante cristalografía de rayos X. También se sabía, ya en 1974, que el ácido 2-desoxi-2,3-didehidro-N-acetilneuramínico (DANA), un análogo del ácido siálico, es un inhibidor de la neuraminidasa.

Se utilizaron técnicas de química computacional para sondear el sitio activo de la enzima, en un intento de diseñar derivados de DANA que se unieran firmemente a los residuos de aminoácidos del sitio catalítico, por lo que serían inhibidores potentes y específicos de la enzima. Se utilizó el software GRID de Molecular Discovery para determinar interacciones energéticamente favorables entre varios grupos funcionales y residuos en el cañón del sitio catalítico. Esta investigación mostró que se produce una zona cargada negativamente en el sitio activo de la neuraminidasa que se alinea con el grupo hidroxilo C₄ de DANA. Por lo tanto, este hidroxilo se reemplaza con un grupo amino cargado positivamente; Se demostró que el 4-amino DANA es 100 veces mejor como inhibidor que el DANA, debido a la formación de un puente salino con un ácido glutámico conservado (119) en el sitio activo. También se observó que Glu 119 estaba en el fondo de un bolsillo conservado en el sitio activo que es lo suficientemente grande como para acomodar el grupo funcional de guanidina, más grande pero más básico. El resultado fue zanamivir, un inhibidor análogo de la neuraminidasa en estado de transición.

En 1999, se aprobó la comercialización del producto en EE. UU. y Europa para el tratamiento de la gripe A y B. El comité asesor de la FDA había recomendado, por 13 votos contra 4, que no debería aprobarse porque carecía de eficacia y era no es más eficaz que el placebo cuando los pacientes estaban tomando otros medicamentos como el paracetamol. Pero la dirección de la FDA anuló el comité y criticó a su revisor, el bioestadístico Michael Elashoff. La revisión del oseltamivir, que también estaba en proceso de aprobación en ese momento, le fue quitada y reasignada a otra persona. En 2006, se aprobó zanamivir en Estados Unidos y Europa para la prevención de la influenza A y B.