Yersinia pestis

Yersinia pestis (Y. pestis; anteriormente Pasteurella pestis) es una bacteria gramnegativa, no Motile, coccobacillus bacteria sin esporas que está relacionada tanto con Yersinia pseudotuberculosis como con Yersinia enterocolitica. Es un organismo anaeróbico facultativo que puede infectar a los humanos a través de la pulga de la rata oriental (Xenopsylla cheopis). Causa la peste de la enfermedad, que causó la primera pandemia de peste y la Peste Negra, la pandemia más mortífera en la historia registrada. La peste adopta tres formas principales: neumónica, septicémica y bubónica. Yersinia pestis es un parásito de su huésped, la pulga de la rata, que también es un parásito de las ratas, por lo tanto, Y. pestis es un hiperparásito.

Y. pestis fue descubierta en 1894 por Alexandre Yersin, un médico y bacteriólogo suizo/francés del Instituto Pasteur, durante una epidemia de peste en Hong Kong. Yersin fue miembro de la escuela de pensamiento Pasteur. Kitasato Shibasaburō, un bacteriólogo japonés que practicaba la metodología de Koch, también se dedicaba en ese momento a encontrar el agente causal de la plaga. Sin embargo, Yersin en realidad relacionó la peste con un bacilo, inicialmente llamado Pasteurella pestis; pasó a llamarse Yersinia pestis en 1944.

Cada año, todavía se notifican a la Organización Mundial de la Salud entre mil y dos mil casos de peste. Con un tratamiento antibiótico adecuado, el pronóstico para las víctimas es mucho mejor que antes de que se desarrollaran los antibióticos. Se produjo un aumento de cinco a seis veces en los casos en Asia durante la época de la Guerra de Vietnam, posiblemente debido a la alteración de los ecosistemas y la mayor proximidad entre personas y animales. La plaga ahora se encuentra comúnmente en el África subsahariana y Madagascar, áreas que ahora representan más del 95% de los casos informados. La plaga también tiene un efecto perjudicial sobre los mamíferos no humanos; en los Estados Unidos, estos incluyen el perrito de las praderas de cola negra y el hurón de patas negras en peligro de extinción.

Características generales

Y. pestis es un cocobacilo no móvil, una bacteria anaeróbica facultativa con tinción bipolar (que le da una apariencia de imperdible) que produce una capa de mucosidad antifagocítica. Al igual que otras especies de Yersinia, da negativo para ureasa, fermentación de lactosa e indol. Sus parientes más cercanos son el patógeno gastrointestinal Yersinia pseudotuberculosis y, más distante, Yersinia enterocolitica.

Genoma y proteoma

Genoma

Hay varias secuencias genómicas completas disponibles para varias cepas y subespecies de Y. pestis: cepa KIM (de la biovar Y. p. medievalis), y cepa CO92 (de la biovar Y. P. orientalis, obtenido de un aislado clínico en los Estados Unidos). En 2006 se completó la secuenciación del genoma de una cepa de biovar Antiqua. Algunas cepas no son patógenas, como la cepa 91001, cuya secuencia se publicó en 2004.

Plásmidos

Me gusta Y. pseudotuberculosis y Y. enterocolítica, Y. pestis es huésped del plásmido pCD1. También alberga otros dos plásmidos, pPCP1 (también llamado pPla o pPst) y pMT1 (también llamado pFra) que no son transportados por las otras especies de Yersinia. pFra codifica una fosfolipasa D que es importante para la capacidad de Y. pestis sea transmitida por las pulgas. pPla codifica una proteasa, Pla, que activa la plasmina en huéspedes humanos y es un factor de virulencia muy importante para la peste neumónica. Juntos, estos plásmidos y una isla de patogenicidad llamada HPI, codifican varias proteínas que causan la patogénesis por la cual Y. pestis es famoso. Entre otras cosas, estos factores de virulencia son necesarios para la adhesión bacteriana y la inyección de proteínas en la célula huésped, la invasión de bacterias en la célula huésped (a través de un sistema de secreción de tipo III) y la adquisición y unión del hierro extraído de los glóbulos rojos (por sideróforos). Y. pestis se cree que desciende de Y. pseudotuberculosis, diferenciándose únicamente en la presencia de plásmidos de virulencia específicos.

Proteoma

Un análisis proteómico completo y comparativo de Y. pestis cepa KIM se realizó en 2006. El análisis se centró en la transición a una condición de crecimiento que imitaba el crecimiento en las células huésped.

ARN pequeño no codificante

Se han identificado numerosos ARN no codificantes pequeños bacterianos que desempeñan funciones reguladoras. Algunos pueden regular los genes de virulencia. Se identificaron unos 63 ARNs putativos novedosos mediante secuenciación profunda de Y. pestis sRNA-ome. Entre ellos estaba Yersinia-específico (también presente en Y. pseudotuberculosis y Y. enterocolitica) Ysr141 (Yersinia ARN pequeño 141). Se demostró que el ARNs de Ysr141 regula la síntesis de la proteína efectora YopJ del sistema de secreción de tipo III (T3SS). El Yop-Ysc T3SS es un componente crítico de virulencia para las especies de Yersinia. Se identificaron muchos ARNs nuevos de Y. pestis crecido in vitro y en los pulmones infectados de ratones, lo que sugiere que juegan un papel en la fisiología o patogénesis bacteriana. Entre ellos sR035 predicho para emparejarse con la región SD y el sitio de inicio de la transcripción de un regulador termosensible ymoA, y sR084 predicho para emparejarse con piel, regulador de la captación férrica.

Patogénesis e inmunidad

pulga oriental de ratasXenopsylla cheopis) infectado con el Y. pestis bacteria, que aparece como una masa oscura en el intestino: El foregut (proventriculus) de esta pulga está bloqueado por un Y. pestis biofilm; cuando la pulga intenta alimentarse de un huésped no infectado, Y. pestis es regurgitado en la herida, causando infección.

En los ciclos urbano y selvático (bosque) de Y. pestis, la mayor parte de la propagación ocurre entre roedores y pulgas. En el ciclo selvático, el roedor es salvaje, pero en el ciclo urbano, el roedor es principalmente la rata parda (Rattus norvegicus). Además, Y. pestis puede propagarse desde el entorno urbano y viceversa. La transmisión a los humanos suele ser a través de la picadura de pulgas infectadas. Si la enfermedad ha progresado a la forma neumónica, los humanos pueden transmitir la bacteria a otros al toser, vomitar y posiblemente estornudar.

Mamíferos como huéspedes

Varias especies de roedores sirven como reservorio principal de Y. pestis en el medio ambiente. En las estepas, se cree que el reservorio natural es principalmente la marmota. En el oeste de los Estados Unidos, se cree que varias especies de roedores mantienen Y. peste. Sin embargo, la dinámica esperada de la enfermedad no se ha encontrado en ningún roedor. Se sabe que varias especies de roedores tienen una resistencia variable, lo que podría conducir a un estado de portador asintomático. La evidencia indica que las pulgas de otros mamíferos tienen un papel en los brotes de peste humana.

El desconocimiento de la dinámica de la plaga en especies de mamíferos también es cierto entre roedores susceptibles como el perro de las praderas de cola negra (Cynomys ludovicianus), en el que la plaga puede causar el colapso de la colonia, lo que resulta en un efecto masivo en las redes alimentarias de las praderas. Sin embargo, la dinámica de transmisión dentro de los perritos de las praderas no sigue la dinámica de las pulgas bloqueadas; Los cadáveres, las pulgas desbloqueadas u otro vector podrían ser importantes, en cambio.

La cepa CO92 se aisló de un paciente que murió de neumonía y que contrajo la infección de un gato infectado.

En otras regiones del mundo, el reservorio de la infección no está claramente identificado, lo que complica los programas de prevención y alerta temprana. Un ejemplo de ello se vio en un brote de 2003 en Argelia.

Pulgas como vector

La transmisión de Y. pestis por pulgas está bien caracterizada. Adquisición inicial de Y. pestis por el vector ocurre durante la alimentación de un animal infectado. Varias proteínas contribuyen entonces al mantenimiento de las bacterias en el tracto digestivo de la pulga, entre ellas el sistema de almacenamiento de hemina y la toxina murina Yersinia (Ymt). Aunque Ymt es altamente tóxico para los roedores y alguna vez se pensó que se producía para asegurar la reinfección de nuevos huéspedes, es esencial para la colonización de pulgas y para la supervivencia de Y. pestis en pulgas.

El sistema de almacenamiento de hemina juega un papel importante en la transmisión de Y. pestis de vuelta a un huésped mamífero. Mientras que en el insecto vector, las proteínas codificadas por los loci genéticos del sistema de almacenamiento de hemina inducen la formación de biopelículas en el proventrículo, una válvula que conecta el intestino medio con el esófago. La presencia de este biofilm parece ser necesaria para la infección estable de la pulga. La agregación en la biopelícula inhibe la alimentación, ya que se forma una masa de sangre coagulada y bacterias (denominado "bloque de Bacot" por el entomólogo A.W. Bacot, el primero en describir este fenómeno). Transmisión de Y. pestis ocurre durante los vanos intentos de la pulga por alimentarse. La sangre ingerida se bombea hacia el esófago, donde expulsa las bacterias alojadas en el proventrículo, que se regurgita de regreso al sistema circulatorio del huésped.

En humanos y otros huéspedes susceptibles

Patogénesis por Y. pestis de huéspedes mamíferos se debe a varios factores, incluida la capacidad de estas bacterias para suprimir y evitar las respuestas normales del sistema inmunitario, como la fagocitosis y la producción de anticuerpos. Las picaduras de pulgas permiten que las bacterias atraviesen la barrera de la piel. Y. pestis expresa un activador de plasmina que es un factor de virulencia importante para la peste neumónica y que podría degradarse en los coágulos sanguíneos para facilitar la invasión sistemática. Muchos de los factores de virulencia de las bacterias son de naturaleza antifagocítica. Dos antígenos antifagocíticos importantes, llamados F1 (fracción 1) y V o LcrV, son importantes para la virulencia. Estos antígenos son producidos por la bacteria a la temperatura normal del cuerpo humano. Además, Y. pestis sobrevive y produce antígenos F1 y V mientras reside dentro de los glóbulos blancos, como los monocitos, pero no en los neutrófilos. La inmunidad natural o inducida se logra mediante la producción de anticuerpos opsónicos específicos contra los antígenos F1 y V; los anticuerpos contra F1 y V inducen la fagocitosis por los neutrófilos.

Además, el sistema de secreción tipo III (T3SS) permite Y. pestis para inyectar proteínas en los macrófagos y otras células inmunitarias. Estas proteínas inyectadas con T3SS, llamadas proteínas externas de Yersinia (Yops), incluyen Yop B/D, que forman poros en la membrana de la célula huésped y se han relacionado con la citólisis. YopO, YopH, YopM, YopT, YopJ y YopE son inyectados en el citoplasma de las células huésped por T3SS en el poro creado en parte por YopB y YopD. Los Yops inyectados limitan la fagocitosis y las vías de señalización celular importantes en el sistema inmunológico innato, como se analiza a continuación. Además, algunos Y. pestis son capaces de interferir con la señalización inmunitaria (p. ej., al impedir la liberación de algunas citoquinas).

Y. pestis prolifera dentro de los ganglios linfáticos, donde es capaz de evitar la destrucción por parte de células del sistema inmunitario como los macrófagos. La habilidad de Y. pestis para inhibir la fagocitosis le permite crecer en los ganglios linfáticos y causar linfadenopatía. YopH es una proteína tirosina fosfatasa que contribuye a la capacidad de Y. pestis para evadir las células del sistema inmunológico. En los macrófagos, se ha demostrado que YopH desfosforila p130Cas, Fyb (proteína de unión a FYN) SKAP-HOM y Pyk, una tirosina quinasa homóloga a FAK. YopH también se une a la subunidad p85 de la fosfoinositida 3-cinasa, las proteínas adaptadoras Gab1, Gab2 y el factor de intercambio de nucleótidos de guanina Vav.

YopE funciona como una proteína activadora de GTPasas para miembros de la familia Rho de GTPasas como RAC1. YopT es una cisteína proteasa que inhibe RhoA mediante la eliminación del grupo isoprenilo, que es importante para localizar la proteína en la membrana celular. Se ha propuesto que YopE y YopT funcionan para limitar la citólisis inducida por YopB/D. Esto podría limitar la función de YopB/D para crear los poros utilizados para la inserción de Yop en las células huésped y prevenir la ruptura de las células huésped inducida por YopB/D y la liberación de contenidos celulares que atraerían y estimularían las respuestas del sistema inmunitario.

YopJ es una acetiltransferasa que se une a una hélice α conservada de MAPK quinasas. YopJ acetila las MAPK quinasas en las serinas y treoninas que normalmente se fosforilan durante la activación de la cascada de MAP quinasas. YopJ se activa en las células eucariotas mediante la interacción con el ácido fítico de la célula diana (IP6). Esta interrupción de la actividad de la proteína quinasa de la célula huésped provoca la apoptosis de los macrófagos, y se propone que esto es importante para el establecimiento de la infección y para la evasión de la respuesta inmunitaria del huésped. YopO es una proteína quinasa también conocida como Yersinia proteína quinasa A (YpkA). YopO es un potente inductor de la apoptosis de los macrófagos humanos.

También se ha sugerido que un bacteriófago, Ypφ, puede haber sido responsable de aumentar la virulencia de este organismo.

Dependiendo de qué forma de peste infecta al individuo, la peste desarrolla una enfermedad diferente; sin embargo, la peste en general afecta la capacidad de la célula huésped para comunicarse con el sistema inmunitario, lo que impide que el cuerpo lleve células fagocíticas al área de la infección.

Y. pestis es un asesino versátil. Además de roedores y humanos, se sabe que mató camellos, pollos y cerdos. Los perros y gatos domésticos también son susceptibles a la peste, pero los gatos tienen más probabilidades de desarrollar enfermedades cuando se infectan. En cualquiera de los dos, los síntomas son similares a los que experimentan los humanos y pueden ser mortales para el animal. Las personas pueden estar expuestas al entrar en contacto con un animal infectado (vivo o muerto) o al inhalar gotitas infecciosas que un perro o gato enfermo ha tosido al aire.

Inmunidad

Una vacuna inactivada con formalina estuvo disponible en los Estados Unidos en 1993 para adultos con alto riesgo de contraer la peste hasta que la Administración de Alimentos y Medicamentos la retiró del mercado. Tenía una eficacia limitada y podía causar una inflamación grave. Los experimentos con ingeniería genética de una vacuna basada en antígenos F1 y V están en marcha y son prometedores. Sin embargo, las bacterias que carecen del antígeno F1 siguen siendo virulentas y los antígenos V son lo suficientemente variables como para que las vacunas compuestas por estos antígenos no sean totalmente protectoras. El Instituto de Investigación Médica de Enfermedades Infecciosas del Ejército de los Estados Unidos descubrió que una vacuna experimental basada en el antígeno F1/V protege a los macacos cangrejeros, pero no protege a las especies de monos verdes africanos. Una revisión sistemática realizada por la Colaboración Cochrane no encontró estudios de calidad suficiente para hacer una declaración sobre la eficacia de la vacuna.

Aislamiento e identificación

Y. pestis aislado por Ricardo Jorge[pt] durante el brote de peste de Oporto de 1899

En 1894, dos bacteriólogos, Alexandre Yersin de Suiza y Kitasato Shibasaburō de Japón, aislaron de forma independiente en Hong Kong la bacteria responsable de la peste de Hong Kong de 1894. Aunque ambos investigadores informaron sobre sus hallazgos, una serie de declaraciones confusas y contradictorias de Kitasato finalmente llevaron a la aceptación de Yersin como el principal descubridor del organismo. Yersin la llamó Pasteurella pestis en honor al Instituto Pasteur, donde trabajaba. En 1967, se trasladó a un nuevo género y se le cambió el nombre a Yersinia pestis en su honor. Yersin también señaló que las ratas se veían afectadas por la peste no solo durante las epidemias de peste, sino que también solían preceder a tales epidemias en humanos y que muchos lugareños consideraban que la peste era una enfermedad de las ratas; los aldeanos de China e India afirmaron que cuando se encontraban muertas un gran número de ratas, pronto se producían brotes de peste.

En 1898, el científico francés Paul-Louis Simond (quien también había venido a China para luchar contra la Tercera Pandemia) descubrió el vector rata-pulga que provoca la enfermedad. Había notado que las personas que se enfermaban no tenían que estar en estrecho contacto entre sí para contraer la enfermedad. En Yunnan, China, los habitantes huían de sus hogares en cuanto veían ratas muertas, y en la isla de Formosa (Taiwán), los residentes consideraban que la manipulación de ratas muertas aumentaba los riesgos de desarrollar la plaga. Estas observaciones le llevaron a sospechar que la pulga podría ser un factor intermediario en la transmisión de la peste, ya que las personas adquirían la peste solo si estaban en contacto con ratas que habían muerto menos de 24 horas antes. En un experimento ahora clásico, Simond demostró cómo una rata sana murió de peste después de que las pulgas infectadas saltaran hacia ella desde una rata que había muerto recientemente de peste. El brote se extendió a Chinatown, San Francisco, de 1900 a 1904 y luego a Oakland y East Bay de 1907 a 1909. Ha estado presente en los roedores del oeste de América del Norte desde entonces, debido al temor a las consecuencias del brote en el comercio. hizo que las autoridades ocultaran los muertos de los residentes de Chinatown el tiempo suficiente para que la enfermedad se transmitiera a especies extendidas de roedores nativos en áreas periféricas.

Se reconocen tres cepas principales: Y. pag. antiqua, que provocó una pandemia de peste en el siglo VI; Y. pag. medievalis, que causó la peste negra y las epidemias posteriores durante la segunda ola pandémica; y Y. pag. orientalis, responsable de los actuales brotes de peste.

Siglo XXI

El 15 de enero de 2018, investigadores de la Universidad de Oslo y la Universidad de Ferrara sugirieron que los humanos y sus parásitos (probablemente pulgas y piojos en ese momento) eran los principales portadores de la plaga.

Evidencia de ADN antiguo

En 2010, investigadores en Alemania establecieron definitivamente, usando evidencia PCR de muestras obtenidas de víctimas de la peste negra, que Y. pestis fue la causa de la Peste Negra medieval.

En 2011, el primer genoma de Y. pestis aislada de víctimas de la peste negra y concluyó que esta cepa medieval era ancestral de la mayoría de las formas modernas de Y. peste.

En 2015, Cell publicó los resultados de un estudio de tumbas antiguas. Plásmidos de Y. pestis se detectaron en muestras arqueológicas de los dientes de siete individuos de la Edad del Bronce, en la cultura Afanasievo en Siberia, la cultura Corded Ware en Estonia, la cultura Sintashta en Rusia, la cultura Unetice en Polonia y la cultura Andronovo en Siberia. En 2018, se publicó la aparición y propagación del patógeno durante el declive del Neolítico (hace 6000 años). Un sitio en Suecia fue la fuente de la evidencia de ADN y se propusieron redes comerciales como la vía probable de propagación en lugar de migraciones de poblaciones. Hay evidencia que sugiere Y. pestis puede haberse originado en Europa en la cultura Cucuteni-Trypillia, no en Asia como se cree más comúnmente.

Evidencia de ADN publicada en 2015 indica Y. pestis infectó a los humanos hace 5.000 años en la Eurasia de la Edad del Bronce, pero los cambios genéticos que la hicieron altamente virulenta no ocurrieron hasta hace unos 4.000 años. La versión altamente virulenta capaz de transmitirse por pulgas a través de roedores, humanos y otros mamíferos se encontró en dos individuos asociados con la cultura Srubnaya de la región de Samara en Rusia de hace unos 3.800 años y en un individuo de la Edad del Hierro de Kapan, Armenia de unos 2.900 años. hace años que. Esto indica que al menos dos linajes de Y. pestis circulaban durante la Edad del Bronce en Eurasia. El Y. pestis tiene una cantidad relativamente grande de genes que no funcionan y tres genes "desgarbados" plásmidos, lo que sugiere un origen hace menos de 20.000 años.

El 8 de septiembre de 2016, el Y. pestis se identificó a partir del ADN en los dientes encontrados en un sitio de construcción de Crossrail en Londres. Se descubrió que los restos humanos eran víctimas de la Gran Peste de Londres, que duró de 1665 a 1666.

En 2021, los investigadores encontraron una víctima de Y. pestis de 5000 años de antigüedad, la más antigua conocida en el mundo, en restos de cazadores-recolectores en la actual zona fronteriza de Letonia y Estonia.

Eventos

En 2008, la peste se encontraba comúnmente en el África subsahariana y Madagascar, áreas que representaron más del 95 % de los casos notificados.

En septiembre de 2009, la muerte de Malcolm Casadaban, profesor de genética molecular en la Universidad de Chicago, se relacionó con su trabajo en una cepa de laboratorio debilitada de Y. peste. Se planteó la hipótesis de que la hemocromatosis era un factor predisponente en la muerte de Casadaban por esta cepa atenuada utilizada para la investigación.

El 3 de noviembre de 2019, se diagnosticaron dos casos de peste neumónica en un hospital del distrito Chaoyang de Beijing, lo que generó temores de un brote. El paciente era un hombre de mediana edad con fiebre, que se quejaba de dificultad para respirar desde hacía unos diez días, acompañado de su esposa con síntomas similares. La policía puso en cuarentena la sala de emergencias del hospital y se colocaron controles en los agregadores de noticias chinos. El 18 de noviembre se notificó un tercer caso en un hombre de 55 años de la Liga Xilingol, una de las doce regiones autónomas de Mongolia en el norte de China. El paciente recibió tratamiento y 28 contactos asintomáticos fueron puestos en cuarentena.

En julio de 2020, las autoridades aumentaron las precauciones después de que se confirmara un caso de peste bubónica en Bayannur, una ciudad de la región autónoma de Mongolia Interior de China. El paciente fue puesto en cuarentena y tratado. Según el Global Times de China, también se investigó un segundo caso sospechoso y se emitió una alerta de nivel 3, vigente hasta fin de año. Prohibió la caza y el consumo de animales que pudieran transmitir la peste y pidió al público que informe de los casos sospechosos.