XIST

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Xist (transcripción específica de X-inactiva) es un ARN no codificante transcrito del cromosoma X de los mamíferos placentarios, que actúa como un efector principal del proceso de inactivación del cromosoma X. Es un componente del Xic (centro de inactivación del cromosoma X), junto con otros dos genes de ARN (Jpx y Ftx) y dos genes de proteínas (Tsx y Cnbp2).

El ARN Xist, un transcrito grande (17 kb en humanos), se expresa en el cromosoma inactivo y no en el activo. Se procesa de forma similar a los ARNm, mediante empalme y poliadenilación. Sin embargo, permanece sin traducir. Se ha sugerido que este gen de ARN evolucionó, al menos parcialmente, a partir de un gen codificante de proteínas que se convirtió en un pseudogén. El cromosoma X inactivo está recubierto con este transcrito, esencial para la inactivación. Los cromosomas X que carecen de Xist no se inactivan, mientras que la duplicación del gen Xist en otro cromosoma provoca la inactivación de dicho cromosoma.El gen humano Xist fue descubierto por Andrea Ballabio mediante un análisis de bibliotecas de ADNc y posteriormente caracterizado en colaboración con Carolyn J. Brown y Hunt Willard.

Función

La inactivación del cromosoma X es un proceso temprano del desarrollo en hembras de mamíferos que silencia transcripcionalmente uno de los cromosomas X, proporcionando así equivalencia de dosis entre machos y hembras (véase compensación de dosis). El proceso está regulado por varios factores, incluyendo una región del cromosoma X llamada centro de inactivación del cromosoma X (XIC). El gen XIST se expresa exclusivamente desde el XIC del cromosoma X inactivo. El transcrito se empalma, pero aparentemente no codifica una proteína. El transcrito permanece en el núcleo, donde recubre el cromosoma X inactivo. Se han identificado variantes del transcrito con empalme alternativo, pero no se han determinado sus secuencias completas.El papel funcional de la transcripción de Xist se demostró definitivamente en células madre embrionarias (ES) hembra de ratón mediante una novedosa tecnología antisentido, denominada mapeo de interferencia de ácidos nucleicos peptídicos (PNA). En los experimentos descritos, un único PNA antisentido de 19 pb que permeaba las células, dirigido contra una región específica del ARN de Xist, impidió la formación de Xi e inhibió el silenciamiento en cis de genes ligados al cromosoma X. La asociación de Xi con la macrohistona H2A también se ve alterada por el mapeo de interferencia de PNA. El proceso de inactivación del cromosoma X ocurre en ratones incluso en ausencia de este gen mediante regulación epigenética, pero Xist es necesario para estabilizar este silenciamiento.Además de expresarse en casi todas las hembras, XIST se expresa en contextos de desarrollo específicos en machos, incluyendo embriones humanos preimplantacionales, células germinales primordiales, tumores de células germinales testiculares y un subconjunto de cánceres masculinos de diversos linajes. Podría estar involucrado en la compensación de la dosis de cromosomas X supernumerarios en estos dos últimos casos.

Ubicación genética

El gen Xist ARN humano se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma X. Este gen contiene repeticiones conservadas en su estructura. Su producto génico se localiza principalmente en el núcleo. Presenta una región A conservada, que contiene ocho repeticiones separadas por espaciadores ricos en U. Esta región A parece codificar dos largas estructuras de ARN de tallo-bucle, cada una con cuatro repeticiones. Se ha identificado en ratones un ortólogo del gen Xist ARN en humanos. Este ortólogo codifica un transcrito de Xist de 15 kb que también se localiza en el núcleo. Sin embargo, este ortólogo no presenta repeticiones conservadas. El gen Xist ARN se encuentra en el Centro de Inactivación de Xist (CIX), que desempeña un papel fundamental en la inactivación del cromosoma X.

Organización de transcripción

Una región

Modelo de estructura de la región repetida A (repA) de Xist basado en el análisis de la estructura bioquímica in vivo y la secuencia comparativa. Las repeticiones 1 a 8(1/2) son numeradas y boxeadas - se muestran en rojo en el dibujo de repA en el panel superior izquierdo. Los nucleótidos reactivas son rojos coloreados, donde los círculos abiertos y cerrados son medio y fuertemente reactivas, respectivamente (la reactividad sugiere que un nucleótido no está pintado o está ligeramente estructurado). Las mutaciones consistentes y compensatorias (mutaciones individuales y dobles que preservan el par) se anotan en azul y púrpura, respectivamente. Los pares de base que se conservan al 100% en roedores son audaces y negros, mientras que los conservados en roedores y mamíferos están en verde. Los datos y el modelo se extraen Fang R, Moss WN, Rutenberg-Schoenberg M, Simon MD (diciembre de 2015). "Probing Xist RNA Structure in Cells using Targeted Structure-Seq". PLOS Genetics. 11 (12): e1005668. doi:10.1371/journal.pgen.1005668. PMC 4672913. PMID 26646615..
El ARN Xist contiene una región de conservación denominada región de repetición A (repA), que contiene hasta nueve elementos repetidos. Inicialmente, se sugirió que las repeticiones repA podían plegarse sobre sí mismas para formar estructuras locales de tallo-bucle intra-repetición. Trabajos posteriores, mediante sondeo bioquímico in vitro, propusieron varias estructuras de tallo-bucle inter-repetición. Un estudio reciente, que utilizó sondeo bioquímico in vivo y análisis comparativo de secuencias, propuso una revisión del modelo estructural de repA que incluye tanto el plegamiento intra-repetición como el inter-repetición encontrado en modelos previos, así como características novedosas (véase la figura). Además de su concordancia con los datos in vivo, este modelo revisado está altamente conservado en roedores y mamíferos (incluidos los humanos), lo que sugiere la importancia funcional de la estructura de repA. Aunque la función exacta de la región repA es incierta, se demostró que toda la región es necesaria para una unión eficiente a la proteína Suz12.

Región C

El ARN Xist se une directamente al cromosoma X inactivo a través de una región de unión a la cromatina del transcrito de ARN. Esta región se dilucidó por primera vez en células fibroblásticas de ratón hembra. Se demostró que la región primaria de unión a la cromatina se localiza en la región de repetición C. Esta región se cartografió y evaluó funcionalmente mediante un enfoque para estudiar la función del ARN no codificante en células vivas, denominado mapeo de interferencia de ácidos nucleicos peptídicos (PNA). En los experimentos descritos, un único PNA antisentido de 19 pb que permeaba las células, dirigido contra una región específica del ARN Xist, causó la alteración de Xi. La asociación de Xi con la macrohistona H2A también se ve alterada por el mapeo de interferencia de PNA.

Centro de inactivación X (XIC)

El gen ARN Xist se encuentra en el centro de inactivación del cromosoma X (XIC), que desempeña un papel fundamental en la expresión e inactivación de Xist. El XIC se encuentra en el brazo q del cromosoma X (Xq13). XIC regula a Xist en la inactivación cis del cromosoma X, donde Tsix, un antisentido de Xist, regula negativamente su expresión. El promotor Xist de XIC es el principal regulador de la inactivación del cromosoma X. La inactivación del cromosoma X desempeña un papel clave en la compensación de la dosis.

Tsix antisense transcripción

El gen antisentido Tsix es una transcripción del gen Xist en el centro XIC. La transcripción antisentido Tsix actúa en cis para reprimir la transcripción de Xist, lo que regula negativamente su expresión. El mecanismo por el cual Tsix modula la actividad de Xist en cis es poco conocido; sin embargo, existen algunas teorías al respecto. Una teoría sostiene que Tsix participa en la modificación de la cromatina en el locus Xist y otra sostiene que los factores de transcripción de las células pluripotentes desempeñan un papel en la represión de Xist.

Regulación del promotor Xist

Metilación

Se cree que el antisentido Tsix activa las metiltransferasas de ADN que metilan el promotor Xist, lo que a su vez inhibe dicho promotor y, por lo tanto, la expresión del gen Xist. A diferencia de la acción de Tsix, que inhibe a Xist, la metilación de la histona 3 lisina 4 (H3K4) regula positivamente la transcripción abriendo la estructura de la cromatina. La cromatina abierta permite el reclutamiento de factores de transcripción y, por lo tanto, permite que se produzca la transcripción.

DsRNA y RNAi

También se ha propuesto que una vía de dsRNA y ARNi desempeña un papel en la regulación del promotor Xist. Dicer es una enzima de ARNi y se cree que escinde el dúplex de Xist y Tsix al inicio de la inactivación de X, en pequeños ARN de aproximadamente 30 nucleótidos, denominados xiRNA. Se cree que estos xiRNA participan en la represión de Xist en el probable cromosoma X activo, según estudios. En un estudio, los niveles endógenos normales de Dicer se redujeron al 5%, lo que condujo a un aumento de la expresión de Xist en células indiferenciadas, lo que respalda el papel de los xiRNA en la represión de Xist. El papel y el mecanismo de los xiRNA aún se encuentran en estudio y debate.

Tsix independent mechanisms

Factores transcripcionales de células Pluripotent

Las células madre pluripotentes expresan los factores de transcripción Nanog, Oct4 y Sox2, que parecen desempeñar un papel en la represión de Xist. En ausencia de Tsix en las células pluripotentes, Xist se reprime. Se ha propuesto un mecanismo por el cual estos factores de transcripción provocan el empalme en el intrón 1, en el sitio de unión de estos factores en el gen Xist, lo que inhibe su expresión. Se realizó un estudio donde la depleción de los factores de transcripción Nanog u Oct4 en células pluripotentes resultó en la sobreexpresión de Xist. A partir de este estudio, se propone que Nanog y Oct4 están involucrados en la represión de la expresión de Xist.

Complejo represivo de policomb

El complejo represor Polycomb 2 (PRC2) consiste en una clase de proteínas del grupo Polycomb que participan en la catalización de la trimetilación de la histona H3 en la lisina 27 (K27), lo que resulta en la represión de la cromatina y, por lo tanto, en el silenciamiento transcripcional. El ARN Xist recluta complejos Polycomb al cromosoma X inactivo al inicio de la XCI. SUZ12 es un componente del PRC2 y contiene un dominio de dedo de zinc. Se cree que este dominio se une a la molécula de ARN. Se ha observado que el PRC2 reprime la expresión de Xist independientemente del transcrito antisentido Tsix, aunque aún se desconoce el mecanismo definitivo.

Indemnización por dosis

La inactivación del cromosoma X desempeña un papel fundamental en los mecanismos de compensación de dosis que permiten la expresión equitativa de los cromosomas X y autosómicos. Cada especie tiene diferentes métodos de compensación de dosis, y todos ellos implican la regulación de un cromosoma X de uno de los sexos. Algunos métodos implicados en la compensación de dosis para inactivar un cromosoma X de uno de los sexos son el gen antisentido Tsix, la metilación y la acetilación del ADN; sin embargo, el mecanismo definitivo de la inactivación del cromosoma X aún no se comprende bien. Si uno de los cromosomas X no se inactiva o se expresa parcialmente, podría provocar una sobreexpresión del cromosoma X, lo que podría ser letal en algunos casos.El síndrome de Turner es un ejemplo de una situación en la que la compensación de dosis no expresa equitativamente el cromosoma X. En las mujeres, uno de los cromosomas X falta o presenta anomalías, lo que provoca anomalías físicas y disfunción gonadal en las mujeres debido a la ausencia o anomalía del cromosoma X. El síndrome de Turner también se conoce como monosomía X.

Ciclo de inactivación X

La expresión de Xist y la inactivación de X cambian a lo largo del desarrollo embrionario. En la embriogénesis temprana, el ovocito y el espermatozoide no expresan Xist, y el cromosoma X permanece activo. Tras la fecundación, cuando las células se encuentran en la etapa de 2 a 4 células, se expresan transcripciones de Xist del cromosoma X paterno (Xp) en cada célula, lo que provoca la impronta y la inactivación de dicho cromosoma. Algunas células se convierten en células pluripotentes (la masa celular interna) cuando se forma el blastocito. Allí, se elimina la impronta, lo que provoca la regulación negativa de Xist y, por consiguiente, la reactivación del cromosoma X inactivo. Datos recientes sugieren que la actividad de Xist está regulada por una transcripción antisentido. A continuación, se forman las células del epiblasto y comienzan a diferenciarse, y la expresión de Xist se regula positivamente desde cualquiera de los dos cromosomas X y aleatoriamente en el ICM, pero Xist se mantiene en el epiblasto, un cromosoma X se inactiva y el alelo Xist se desactiva en el cromosoma X activo. En las células germinales primordiales XX en maduración, Xist se regula a la baja y se produce de nuevo la reactivación de X.

Conexión de la enfermedad

Las mutaciones en el promotor XIST causan una inactivación familiar sesgada del cromosoma X.

Interacciones

Se ha demostrado que XIST interactúa con BRCA1.

Véase también

  • X-inactivación
  • Indemnización por dosis
  • Tsix

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