Xilazina
Xylazine es un análogo estructural de la clonidina y un agonista de receptor adrenergico alfa-2, vendido bajo muchos nombres comerciales en todo el mundo, sobre todo el nombre de la marca Bayer Rompun, así como Anased, Sedazine y Chanazine.
Xylazine es un medicamento veterinario común utilizado para la sedación, anestesia, relajación muscular y analgesia en animales como caballos, ganado y otros mamíferos. En la anestesia veterinaria, a menudo se utiliza en combinación con ketamina. Los veterinarios también usan xylazina como una emética, especialmente en gatos. Las interacciones con las drogas varían con diferentes animales.
La xilazina se ha convertido en una droga callejera de la que se abusa comúnmente en los Estados Unidos, donde se la conoce con el nombre callejero de "tranq", particularmente en Puerto Rico. La droga se está desviando de las reservas de los veterinarios equinos y se está utilizando como agente cortante para la heroína y el fentanilo, causando llagas en la piel e infecciones en los lugares de inyección, así como otros problemas de salud. El fentanilo mezclado con xilazina se conoce con los nombres callejeros de "sleep-cut", "zombie drug", "Iso" y "droga tranquilizante".
Historia
La xilacina fue descubierta como agente antihipertensivo en 1962 por Farbenfabriken Bayer en Leverkusen, Alemania. Ya a finales de los años sesenta y principios de los setenta se informaron relatos de las acciones y usos de la xilazina en animales. Los resultados de los primeros estudios clínicos en humanos confirmaron que la xilazina tiene varios efectos depresores del sistema nervioso central. La administración de xilacina se utiliza para sedación, anestesia, relajación muscular y analgesia. Provoca una reducción significativa de la presión arterial y la frecuencia cardíaca en voluntarios sanos. La xilazina también se estudió para su uso en seres humanos, pero debido a efectos secundarios peligrosos, como hipotensión y bradicardia, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) no la aprobó para uso humano.
En los Estados Unidos, la xilazina fue aprobada por la FDA únicamente para uso veterinario como sedante, analgésico y relajante muscular en perros, gatos, caballos, alces, gamos, venados bura, venados sika y venados de cola blanca. . Los efectos sedantes y analgésicos de la xilazina están relacionados con la depresión del sistema nervioso central. El efecto relajante muscular de la xilazina inhibe la transmisión de impulsos neuronales en el sistema nervioso central.
En la investigación científica, la xilazina es un componente del anestésico más común, la ketamina-xilazina (ver cóctel para roedores), que se usa en ratas, ratones, hámsteres y cobayas.
Uso veterinario
La xilazina se usa ampliamente en medicina veterinaria como sedante, relajante muscular y analgésico. Se utiliza frecuentemente en el tratamiento del tétanos. No se utiliza en tratamientos médicos humanos. La xilacina es similar a fármacos como las fenotiazinas, los antidepresivos tricíclicos y la clonidina. Como anestésico, normalmente se usa junto con ketamina. En animales, la xilacina se puede administrar por vía intramuscular o intravenosa. Como anestésico veterinario, la xilazina normalmente solo se administra una vez para lograr el efecto deseado antes o durante los procedimientos quirúrgicos. Los antagonistas alfa-2, como el atipamezol y la yohimbina, se pueden utilizar para revertir los efectos de la xilazina en animales.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios en animales incluyen hipertensión transitoria, hipotensión y depresión respiratoria. Además, la disminución de la sensibilidad del tejido a la insulina conduce a hiperglucemia inducida por xilazina y a una reducción de la captación y utilización de glucosa en el tejido. Los efectos en animales duran hasta 4 horas.
Farmacocinética
En perros, ovejas, caballos y ganado vacuno, la vida media es muy corta: sólo 1,21 a 5,97 minutos. La eliminación completa del fármaco puede tardar hasta 23 minutos en ovejas y hasta 49 minutos en caballos. En ratas jóvenes la vida media es de una hora. La xilazina tiene un gran volumen de distribución (Vd). El Vd = 1,9–2,5 para caballos, vacas, ovejas y perros. Aunque las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 12 a 14 minutos en todas las especies, la biodisponibilidad varía entre especies. La vida media depende de la edad del animal, ya que la edad está relacionada con la duración prolongada de la anestesia y el tiempo de recuperación. La toxicidad ocurre con la administración repetida, dado que la eliminación metabólica del fármaco generalmente se calcula como 7 a 9 veces la vida media, que es de 4 a 5 días para la eliminación de xilazina.
Farmacología
Farmacodinámica
La xilazina es un potente agonista adrenérgico α2. Cuando se administran xilazina y otros agonistas de los receptores adrenérgicos alfa-2, se distribuyen por todo el cuerpo en 30 a 40 minutos. Debido a la naturaleza altamente lipofílica de la xilacina, la xilazina estimula directamente los receptores α2 centrales, así como los α periféricos. -adrenoceptores en una variedad de tejidos. Como agonista, la xilacina conduce a una disminución de la neurotransmisión de norepinefrina y dopamina en el sistema nervioso central. Lo hace imitando la unión de la noradrenalina a los autorreceptores de superficie presinápticos, lo que conduce a una inhibición por retroalimentación de la noradrenalina.
La xilacina también actúa como inhibidor del transporte al suprimir la función de transporte de norepinefrina mediante la inhibición competitiva del transporte de sustrato. En consecuencia, la xilazina aumenta significativamente la Km y no afecta la Vmax. Es probable que esto ocurra por interacción directa en un área que se superpone con el sitio de unión del antidepresivo. Por ejemplo, la xilazina y la clonidina suprimen la captación de MIBG, un análogo de la norepinefrina, en las células del neuroblastoma. La estructura química de la xilazina se parece mucho a la clonidina.
Farmacocinética en humanos
La xilazina se absorbe, metaboliza y elimina rápidamente. La xilazina se puede inhalar o administrar por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea u oral, sola o junto con otros anestésicos, como ketamina, barbitúricos, hidrato de cloral y halotano, para proporcionar efectos anestésicos confiables. La vía de administración más común es la inyección.
La acción de Xylazine se puede ver generalmente 15-30 minutos después de la administración y el efecto sedante puede continuar durante 1–2 horas y durar hasta 4 horas. Una vez que la xilazina obtiene acceso al sistema vascular, se distribuye dentro de la sangre, permitiendo que la xilazina entre en el corazón, los pulmones, el hígado y el riñón. En casos no mortales, las concentraciones de plasma sanguíneo oscilan entre 0,03 y 4,6 mg/L. La Xylazina difunde ampliamente y penetra la barrera de la sangre-cerebro, como se puede esperar debido a la naturaleza lipofílica y no cargada del compuesto.
La xilazina es metabolizada por las enzimas hepáticas del citocromo P450. Cuando llega al hígado, la xilazina se metaboliza y pasa a los riñones para ser excretada en forma de orina. Alrededor del 70% de una dosis se excreta por la orina. Por lo tanto, la orina se puede utilizar para detectar la administración de xilazina porque contiene muchos metabolitos, que son los principales objetivos y productos en la orina. En unas pocas horas, la xilazina disminuye a niveles indetectables. Otros factores también pueden afectar significativamente la farmacocinética de la xilacina, como el sexo, la nutrición, las condiciones ambientales y las enfermedades previas.
Metabolitos Xylazine Xylazine-M (2,6-dimethylaniline) Xylazine-MN-thiourea-2,6-dimethylaniline) Xylazine-M (sulfone-HO-) isómero 2 Xylazine-M (HO-2,6-dimethylaniline isomer 1) Xylazine-M (HO-2,6-dimethylaniline isomer 2) Xylazine M (oxo-) Xylazine-M (HO-) isómero 1 Xylazine-M (HO-) isómero 1 glucuronida Xylazine-M (HO-) isómero 2 Xylazine-M (HO-) isómero 2 glucuronida Xylazine-M (HO-oxo-) isómero Xylazine-M (HO-oxo-) isómero 1 glucuronida Xylazine-M (HO-oxo-) isómero 2 Xylazine-M (HO-oxo-) isómero 2 glucuronida Xylazine-M (sulfone) Xylazine-M (sulfone-HO-) isómero 1
Uso recreativo
En 1979, se informó el primer caso de toxicidad por xilazina en un hombre de 34 años que se había automedicado para el insomnio con una inyección de 1 gramo (0,035 oz) de xilazina. Desde entonces se ha informado de intoxicación intencional por ingestión, inhalación o inyección de xilazina. La inyección intravenosa es la vía de administración más común para quienes consumen heroína con xilazina de forma recreativa.
Desde principios de la década de 2000, la xilazina se ha vuelto popular como droga en los Estados Unidos y Puerto Rico. El nombre callejero de la xilazina en Puerto Rico es anestesia de caballo, que se traduce como "anestésico para caballos". De 2002 a 2008, su uso se asoció con un alto número de muertes de reclusos en la Institución Correccional de Guerrero en Aguadilla, Puerto Rico.
El nombre callejero de la xilazina en los Estados Unidos, particularmente cuando se mezcla con fentanilo, es "tranq", "tranq dope" y "droga zombie". De 2010 a 2019, la proporción de muertes por heroína y/o fentanilo en Filadelfia, donde se detectó xilazina, aumentó del 3 al 28 %.
A partir de 2012, los usuarios de xilazina en Puerto Rico tenían más probabilidades de ser hombres, menores de 30 años, vivir en una zona rural y inyectarse xilazina en lugar de inhalarla. Debido a que la xilazina y la heroína desencadenan resultados conductuales similares, la primera a menudo se mezcla en secreto con dosis ilegales de heroína. La combinación de heroína y xilazina produce un efecto potencialmente más letal que la administración de heroína sola. La xilazina también se encuentra frecuentemente en la "speedball", una mezcla de una droga estimulante como la cocaína con una droga depresora como la heroína, la morfina y/o el fentanilo. En 2012, aún se desconocían los factores causales que subyacen a la creciente popularidad de la xilazina.
A partir de 2022 se conocía más información sobre la distribución de xilazina en el organismo, síntomas físicos y factores predictivos de su uso crónico: cuando se usaba, la frecuencia de uso dependía de factores sociales o económicos, así como de cada usuario. La respuesta subjetiva de la droga a las propiedades adictivas. Desde noviembre de 2021 hasta agosto de 2022, el 80 % de la parafernalia de drogas que dio positivo en fentanilo en los programas de intercambio de agujas en Maryland también contenía xilazina. A partir de 2022, la xilazina se combinaba casi invariablemente con opioides cuando se usaba de forma recreativa, y la droga producía un síndrome de abstinencia característico que complica el tratamiento de los consumidores adictos.
En abril de 2023, la administración Biden declaró que el fentanilo mezclado con xilacina era una droga emergente oficial que amenaza a la nación, la primera vez que se otorga tal etiqueta. Rahul Gupta, director de la Oficina de Política Nacional de Control de Drogas (ONDCP), dijo que estaba preocupado por lo que aprendió "sobre el impacto devastador de la combinación fentanilo-xilazina, que está aumentando entre los jóvenes de todo el país". . Según Gupta, la xilazina es la droga más letal que jamás haya enfrentado Estados Unidos. La Agencia Antidrogas (DEA) ha incautado mezclas de xilazina y fentanilo en la mayoría de los estados, encontrando que el 23% del fentanilo en polvo incautado y el 7% de las pastillas de fentanilo estaban adulterados con xilazina.
En 2022, se informó que la primera muerte después del uso de xilazina fuera de América del Norte tuvo lugar en Solihull, Inglaterra. Un hombre de 43 años fue encontrado muerto en su domicilio con toxicología post mortem detectando heroína, cocaína, fentanilo y xilazina.
Efectos secundarios
La sobredosis de xilazina suele ser mortal en humanos. Debido a que se usa como droga adulterante, los síntomas causados por los medicamentos que acompañan a la administración de xilazina varían entre individuos.
Los efectos secundarios más comunes en humanos asociados con la administración de xilazina incluyen bradicardia, depresión respiratoria, hipotensión, hipertensión transitoria secundaria a la estimulación alfa-1 y otros cambios centrales y hemodinámicos. La xilazina disminuye significativamente la frecuencia cardíaca en animales que no están premedicados con medicamentos que tengan efectos anticolinérgicos.
La administración de xilacina puede provocar diabetes mellitus e hiperglucemia. Otros posibles efectos secundarios son arreflexia, astenia, ataxia, visión borrosa, desorientación, mareos, somnolencia, disartria, dismetría, desmayos, hiporreflexia, dificultad para hablar, somnolencia, tambaleo, coma, apnea, respiración superficial, somnolencia, contracción ventricular prematura, taquicardia. , miosis y sequedad de boca. En raras ocasiones se producen hipotonía, incontinencia urinaria y cambios electrocardiográficos inespecíficos del segmento ST. Después de una sobredosis en humanos, los síntomas pueden durar de 8 a 72 horas, y varían según el uso combinado de xilazina con otros medicamentos.
Se ha informado que el uso intravenoso crónico de xilazina en combinación con opioides está asociado con deterioro físico, dependencia, abscesos y ulceración de la piel, que a veces progresa a necrosis con formación de escaras, que pueden ser físicamente debilitantes y dolorosas. La hipertensión seguida de hipotensión, bradicardia y depresión respiratoria reduce la oxigenación de los tejidos de la piel. Por lo tanto, el uso crónico de xilazina puede empeorar el déficit de oxigenación de la piel y provocar ulceraciones cutáneas graves. Una menor oxigenación de la piel se asocia con una mala cicatrización de las heridas y una mayor probabilidad de infección. Las úlceras pueden supurar pus y tener un olor característico. En casos graves, se deben realizar amputaciones quirúrgicas en las extremidades afectadas.
Sobredosis
Dado que la xilazina no es un opioide, no puede neutralizarse con naloxona (Narcan). Sin embargo, los expertos aún recomiendan administrar naloxona durante una sospecha de sobredosis de xilazina porque el medicamento se mezcla muy frecuentemente con opioides como el fentanilo.
La tolerancia humana a la xilazina varía ampliamente, con toxicidad y muerte entre dosis de 40 a 2400 mg (0,62 a 37,04 gr). La concentración en sangre o plasma no mortal oscila entre 0,03 y 4,6 mg/l. En las muertes, la concentración sanguínea de xilazina varía desde trazas hasta 16 mg/L. Se informa que no existe una concentración definida segura o fatal de xilazina debido a la importante superposición entre las concentraciones sanguíneas no fatales y post mortem de xilazina.
A partir de 2014, no existe un antídoto específico para tratar a los humanos con sobredosis de xilazina. Se ha sugerido la hemodiálisis como forma de tratamiento, pero suele ser desfavorable debido al gran volumen de distribución de xilazina.
No existen exámenes de detección estandarizados para determinar si se ha producido una sobredosis. La detección de xilazina en humanos implica varios métodos de detección, como análisis de orina, cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS) y cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS). A partir de noviembre de 2022, la detección de xilazina en una muestra de fármaco requiere espectrofotometría.
A partir de 1998, el antagonista alfa-2 atipamezol se utilizaba para revertir los efectos de la xilazina o del medicamento relacionado dexmedetomidina en medicina veterinaria, pero este no es un tratamiento médico aprobado para humanos, a pesar de los ensayos clínicos de fase I realizados en 2005.
A partir de 2001, los efectos de la xilazina en animales también fueron revertidos por los analépticos 4-aminopiridina, doxapram y cafeína, que son antagonistas fisiológicos de los depresores del sistema nervioso central. Se necesita más investigación para identificar con precisión el uso crónico de xilazina y estandarizar tratamientos efectivos. A partir de 2014, se han utilizado múltiples medicamentos para la intervención terapéutica, incluidos lidocaína, naloxona, tiamina, lorazepam, vecuronio, etomidato, propofol, tolazolina, yohimbina, atropina, orciprenalina, metoclopramida, ranitidina, metoprolol, enoxaparina, flucloxacilina, insulina e irrigación. de ambos ojos con solución salina.
El tratamiento después de una sobredosis de xilazina implica principalmente mantener la función respiratoria y la presión arterial. En casos de intoxicación, los médicos recomiendan la infusión de líquidos por vía intravenosa, atropina y observación hospitalaria. Los casos graves pueden requerir intubación traqueal, ventilación mecánica, lavado gástrico, carbón activado, cateterismo vesical, electrocardiografía (ECG) y monitorización de hiperglucemia. Los médicos suelen recomendar qué tratamiento de desintoxicación se debe utilizar para controlar una posible disfunción que afecte a órganos altamente perfundidos, como el hígado y los riñones.
En 2022, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) emitió una alerta a los proveedores de atención médica estadounidenses sobre los riesgos que enfrentan los pacientes si se exponen a la xilazina en drogas ilícitas.