Xantina oxidasa

Xantina oxidasa (XO, a veces ' XAO') es una forma de xantina oxidorreductasa, un tipo de enzima que genera reactivos especies de oxígeno. Estas enzimas catalizan la oxidación de hipoxantina a xantina y pueden catalizar aún más la oxidación de xantina a ácido úrico. Estas enzimas juegan un papel importante en el catabolismo de las purinas en algunas especies, incluidos los humanos.

La xantina oxidasa se define como una actividad enzimática (EC 1.17.3.2). La misma proteína, que en humanos tiene el símbolo del gen aprobado por HGNC XDH, también puede tener actividad de xantina deshidrogenasa (EC 1.17.1.4). La mayor parte de la proteína en el hígado existe en una forma con actividad de xantina deshidrogenasa, pero puede convertirse en xantina oxidasa por oxidación reversible con sulfhidrilo o por modificación proteolítica irreversible.

Reacción

Las siguientes reacciones químicas son catalizadas por la xantina oxidasa:

• hipoxanthine + H₂O + O₂ ⇌ ⇌ {displaystyle rightleftharpoons } xanthine + H₂O₂
• xanthine + H₂O + O₂ ⇌ ⇌ {displaystyle rightleftharpoons } ácido úrico + H₂O₂
• Xanthine oxidase también puede actuar en ciertas otras purinas, pterinas y aldehídos. Por ejemplo, convierte eficientemente 1-metilxanthine (un metabolito de la cafeína) a un ácido metalúrico, pero tiene poca actividad en 3-metilxanthine.
• Bajo algunas circunstancias puede producir iones de superóxido RH + H₂O + 2 O₂ ⇌ ⇌ {displaystyle rightleftharpoons } ROH + 2 O₂⁻ + 2 H⁺.

• 

  hipoxantena (un átomo de oxígeno)

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  xanthine (dos oxígenos)

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  ácido úrico (tres oxígenos)

Otras reacciones

Debido a que XO es una enzima productora de superóxido, con baja especificidad general, se puede combinar con otros compuestos y enzimas y crear oxidantes reactivos, así como también oxidar otros sustratos.

Originalmente se pensó que la xantina oxidasa bovina (de la leche) tenía un sitio de unión para reducir el citocromo c, pero se descubrió que el mecanismo para reducir esta proteína es a través del subproducto del anión superóxido de la XO, con inhibición competitiva. por anhidrasa carbónica.

Otra reacción catalizada por la xantina oxidasa es la descomposición de S-nitrosotioles (RSNO), una especie de nitrógeno reactivo, en óxido nítrico (NO), que reacciona con un anión superóxido para formar peroxinitrito en condiciones aeróbicas.

También se ha descubierto que la XO produce el fuerte anión radical carbonato oxidante de un electrón a partir de la oxidación con acetaldehído en presencia de catalasa y bicarbonato. Se sugirió que el radical carbonato probablemente se produjo en uno de los centros redox de la enzima con un peroximonocarbonato intermedio.

Este es un diagrama que destaca las vías catalizadas por la xantina oxidasa.

Se sugiere que la xantina oxidorreductasa, junto con otras enzimas, participa en la conversión de nitrato a nitrito en tejidos de mamíferos.

Estructura proteica

La proteína es grande, tiene un peso molecular de 270 kDa y tiene 2 moléculas de flavina (unidas como FAD), 2 átomos de molibdeno y 8 átomos de hierro unidos por unidad enzimática. Los átomos de molibdeno están contenidos como cofactores de molibdopterina y son los sitios activos de la enzima. Los átomos de hierro son parte de los grupos de hierro-azufre de ferredoxina [2Fe-2S] y participan en reacciones de transferencia de electrones.

Mecanismo catalítico

El sitio activo de XO está compuesto por una unidad de molibdopterina con el átomo de molibdeno también coordinado por oxígeno terminal (oxo), átomos de azufre y un hidróxido terminal. En la reacción con la xantina para formar ácido úrico, se transfiere un átomo de oxígeno del molibdeno a la xantina, por lo que se supone que intervienen varios intermediarios. La reforma del centro de molibdeno activo se produce mediante la adición de agua. Al igual que otras oxidorreductasas que contienen molibdeno conocidas, el átomo de oxígeno introducido en el sustrato por XO se origina en agua en lugar de dioxígeno (O₂).

Importancia clínica

La xantina oxidasa es una enzima productora de superóxido que se encuentra normalmente en el suero y los pulmones, y su actividad aumenta durante la infección por influenza A.

Durante el daño hepático grave, la xantina oxidasa se libera en la sangre, por lo que un análisis de sangre para XO es una forma de determinar si se ha producido daño hepático.

Debido a que la xantina oxidasa es una vía metabólica para la formación de ácido úrico, el inhibidor de la xantina oxidasa alopurinol se usa en el tratamiento de la gota. Dado que la xantina oxidasa está involucrada en el metabolismo de la 6-mercaptopurina, se debe tener precaución antes de administrar alopurinol y 6-mercaptopurina, o su profármaco azatioprina, en conjunto.

La xantinuria es un trastorno genético raro en el que la falta de xantina oxidasa conduce a una alta concentración de xantina en la sangre y puede causar problemas de salud como insuficiencia renal. No existe un tratamiento específico, los médicos aconsejan a los pacientes que eviten los alimentos ricos en purinas y que mantengan una ingesta elevada de líquidos. La xantinuria de tipo I se ha atribuido directamente a mutaciones del gen XDH que media la actividad de la xantina oxidasa. La xantinuria tipo II puede deberse a una falla del mecanismo que inserta azufre en los sitios activos de la xantina oxidasa y la aldehído oxidasa, una enzima relacionada con algunas actividades superpuestas (como la conversión de alopurinol en oxipurinol).

La inhibición de la xantina oxidasa se ha propuesto como un mecanismo para mejorar la salud cardiovascular. Un estudio encontró que los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) tenían una disminución del estrés oxidativo, incluida la oxidación del glutatión y la peroxidación lipídica, cuando se inhibía la xantina oxidasa usando alopurinol. El estrés oxidativo puede ser causado por radicales libres de hidroxilo y peróxido de hidrógeno, los cuales son subproductos de la actividad XO.

Se ha estado investigando el aumento de la concentración de ácido úrico en suero como un indicador de los factores de salud cardiovascular y se ha utilizado para predecir fuertemente la mortalidad, el trasplante de corazón y más en los pacientes. Pero no está claro si esto podría ser una asociación o vínculo directo o casual entre la concentración sérica de ácido úrico (y, por delegación, la actividad de la xantina oxidasa) y la salud cardiovascular. Los estados de alto recambio celular y la ingestión de alcohol son algunos de los casos más destacados de concentraciones séricas elevadas de ácido úrico.

Se ha descubierto que las especies de nitrógeno reactivo, como el peroxinitrito que puede formar la xantina oxidasa, reaccionan con el ADN, las proteínas y las células, causando daño celular o incluso toxicidad. Se ha descubierto que la señalización de nitrógeno reactivo, junto con especies reactivas de oxígeno, es una parte central de la función miocárdica y vascular, lo que explica por qué se está investigando la xantina oxidasa para vincularla con la salud cardiovascular.

Tanto la xantina oxidasa como la xantina oxidorreductasa también están presentes en el epitelio y el endotelio de la córnea y pueden estar involucradas en la lesión ocular oxidativa.

Inhibidores

Los inhibidores de XO incluyen alopurinol, oxipurinol y ácido fítico. También se ha encontrado que es inhibido por los flavonoides, incluidos los que se encuentran en las hojas de Bougainvillea spectabilis Willd (Nyctaginaceae) (con un IC50 de 7,23 μM), típicamente utilizadas en la medicina popular.