Warfarina
La warfarina es un anticoagulante que se usa como medicamento con varias marcas, incluida Coumadin, y como veneno para ratas y otras plagas. Si bien el fármaco se describe como un 'anticoagulante', no reduce la viscosidad pero inhibe la coagulación, y se usa comúnmente para prevenir coágulos sanguíneos en el sistema circulatorio, como la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar, y para proteger contra el accidente cerebrovascular en personas que tienen fibrilación auricular, enfermedad cardíaca valvular o válvulas cardíacas artificiales. Con menos frecuencia, se usa después de un infarto de miocardio con elevación del segmento ST y cirugía ortopédica. Por lo general, se toma por vía oral, pero también se puede administrar por vía intravenosa.
El efecto secundario común, una consecuencia natural de la reducción de la coagulación, es el sangrado. Los efectos secundarios menos comunes pueden incluir áreas de tejido dañado y síndrome de dedos morados. No se recomienda su uso durante el embarazo. Los efectos de la warfarina generalmente se controlan controlando el tiempo de protrombina (INR) cada una a cuatro semanas. Muchos otros medicamentos y factores dietéticos pueden interactuar con la warfarina, ya sea aumentando o disminuyendo su eficacia. Los efectos de la warfarina pueden revertirse con fitomenadiona (vitamina K1), plasma fresco congelado o concentrado de complejo de protrombina.
La warfarina disminuye la coagulación de la sangre al bloquear la epóxido reductasa de la vitamina K, una enzima que reactiva la vitamina K1. Sin suficiente vitamina K1 activa, los factores de coagulación II, VII, IX y X tienen una capacidad de coagulación disminuida. La proteína anticoagulante C y la proteína S también se inhiben, pero en menor grado. Se requieren algunos días para que se produzca el efecto completo, y estos efectos pueden durar hasta cinco días. Debido a que el mecanismo involucra enzimas como VKORC1, los pacientes que toman warfarina con polimorfismos de las enzimas pueden requerir ajustes en la terapia si la variante genética que tienen es inhibida más fácilmente por la warfarina, lo que requiere dosis más bajas.
La warfarina empezó a utilizarse comercialmente a gran escala en 1948 como veneno para ratas. Fue aprobado formalmente como medicamento para tratar los coágulos sanguíneos en humanos por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. en 1954. En 1955, la reputación de la warfarina como un tratamiento seguro y aceptable se vio reforzada cuando el presidente Dwight D. Eisenhower fue tratado con warfarina. después de un ataque al corazón masivo y muy publicitado. El tratamiento de Eisenhower inició una transformación en la medicina mediante la cual la enfermedad de las arterias coronarias, las placas arteriales y los accidentes cerebrovasculares isquémicos fueron tratados y protegidos mediante el uso de anticoagulantes como la warfarina. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. La warfarina está disponible como medicamento genérico y bajo muchos nombres comerciales. En 2020, fue el 58º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 11 millones de recetas.
Usos médicos
La warfarina se usa para disminuir la tendencia a la trombosis, o como profilaxis secundaria (prevención de nuevos episodios) en aquellas personas que ya han formado un coágulo de sangre (trombo). El tratamiento con warfarina puede ayudar a prevenir la formación de futuros coágulos de sangre y ayudar a reducir el riesgo de embolia (migración de un trombo a un lugar donde bloquea el suministro de sangre a un órgano vital).
La warfarina es más adecuada para la anticoagulación (inhibición de la formación de coágulos) en áreas de circulación lenta de la sangre (como en las venas y la sangre acumulada detrás de las válvulas artificiales y naturales) y en la sangre acumulada en las aurículas cardíacas disfuncionales. Por lo tanto, las indicaciones clínicas comunes para el uso de warfarina son la fibrilación auricular, la presencia de válvulas cardíacas artificiales, la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar (cuando los coágulos embolizados se forman primero en las venas). La warfarina también se usa en el síndrome antifosfolípido. Se ha utilizado ocasionalmente después de ataques cardíacos (infartos de miocardio), pero es mucho menos eficaz para prevenir nuevas trombosis en las arterias coronarias. La prevención de la coagulación de las arterias suele llevarse a cabo con fármacos antiplaquetarios, que actúan mediante un mecanismo diferente al de la warfarina (que normalmente no tiene efecto sobre la función plaquetaria). Se puede usar para tratar a personas después de un accidente cerebrovascular isquémico debido a la fibrilación auricular, aunque los anticoagulantes orales directos (DOAC) pueden ofrecer mayores beneficios.
Dosificación
La dosificación de warfarina es complicada porque se sabe que interactúa con muchos medicamentos de uso común y ciertos alimentos. Estas interacciones pueden mejorar o reducir el efecto anticoagulante de la warfarina. Para optimizar el efecto terapéutico sin correr el riesgo de efectos secundarios peligrosos como el sangrado, se requiere una estrecha vigilancia del grado de anticoagulación mediante un análisis de sangre que mida el INR. Durante la etapa inicial del tratamiento, el INR se verifica diariamente; los intervalos entre las pruebas se pueden alargar si el paciente logra niveles INR terapéuticos estables con una dosis de warfarina sin cambios. Están disponibles pruebas más nuevas en el punto de atención y han aumentado la facilidad de las pruebas de INR en el entorno ambulatorio. En lugar de una extracción de sangre, la prueba en el punto de atención consiste en un simple pinchazo en el dedo.
Dosis de mantenimiento
Se han recopilado recomendaciones de muchos organismos nacionales, incluido el Colegio Estadounidense de Médicos del Tórax, para ayudar a administrar los ajustes de dosis.
La dosis de mantenimiento de warfarina puede fluctuar significativamente dependiendo de la cantidad de vitamina K1 en la dieta. Mantener la ingesta de vitamina K1 a un nivel estable puede prevenir estas fluctuaciones. Los vegetales de hojas verdes tienden a contener cantidades más altas de vitamina K1. Las partes verdes de los miembros de la familia Apiaceae, como el perejil, el cilantro y el eneldo, son fuentes extremadamente ricas en vitamina K; Las verduras crucíferas como el repollo y el brócoli, así como las variedades más oscuras de lechugas y otras verduras de hoja verde, también tienen un contenido relativamente alto de vitamina K1. Las verduras verdes como los guisantes y las judías verdes no tienen cantidades tan altas de vitamina K1 como las verduras de hoja verde. Ciertos aceites vegetales tienen altas cantidades de vitamina K1. Los alimentos bajos en vitamina K1 incluyen raíces, bulbos, tubérculos y la mayoría de las frutas y jugos de frutas. Los cereales, granos y otros productos molidos también son bajos en vitamina K1.
Varios estudios informaron que la dosis de mantenimiento se puede predecir en función de diversos datos clínicos.
Autoevaluación
Los pacientes también pueden controlar la anticoagulación con warfarina en casa. Las pautas internacionales sobre las pruebas en el hogar se publicaron en 2005. Las pautas establecían:
El consenso está de acuerdo en que el auto-testing paciente y la autogestión paciente son métodos eficaces de monitoreo de la terapia de anticoagulación oral, proporcionando resultados por lo menos tan buenos como, y posiblemente mejores que los logrados con una clínica de anticoagulación. Todos los pacientes deben ser debidamente seleccionados y entrenados. Los dispositivos de auto-testing/autogestión actualmente disponibles dan resultados de INR comparables con los obtenidos en pruebas de laboratorio.
Una revisión sistemática y un metanálisis de 14 ensayos aleatorios de 2006 demostraron que las pruebas en el hogar redujeron la incidencia de complicaciones (trombosis y hemorragia grave) y mejoraron el tiempo en el rango terapéutico.
Anticoagulantes alternativos
En algunos países, se utilizan otras cumarinas en lugar de warfarina, como acenocumarol y fenprocumon. Estos tienen una vida media más corta (acenocumarol) o más larga (fenprocumon) y no son completamente intercambiables con la warfarina. Varios tipos de fármacos anticoagulantes que ofrecen la eficacia de la warfarina sin necesidad de monitorización, como dabigatrán, apixabán, edoxabán y rivaroxabán, han sido aprobados en varios países para usos clásicos de warfarina. Como complemento de estos medicamentos, hay agentes de reversión disponibles para dabigatrán (idarucizumab), y para apixabán y rivaroxabán (andexanet alfa). Andexanet alfa se sugiere para edoxabán, pero su uso se considera fuera de etiqueta debido a la evidencia limitada. Se está desarrollando un agente de reversión para dabigatrán, apixabán, edoxabán y rivaroxabán (ciraparantag).
Contraindicaciones
Por lo general, todos los anticoagulantes están contraindicados en situaciones en las que la reducción de la coagulación que provocan podría provocar hemorragias graves y potencialmente mortales. Esto incluye a las personas con afecciones hemorrágicas activas (como úlceras gastrointestinales) o estados patológicos con mayor riesgo de hemorragia (p. ej., plaquetas bajas, enfermedad hepática grave, hipertensión no controlada). Para los pacientes sometidos a cirugía, generalmente se suspende el tratamiento con anticoagulantes. De manera similar, la punción espinal y lumbar (por ejemplo, inyecciones espinales, epidurales, etc.) conllevan un mayor riesgo, por lo que el tratamiento se suspende antes de estos procedimientos.
No se debe administrar warfarina a personas con trombocitopenia inducida por heparina hasta que el recuento de plaquetas haya mejorado o normalizado. Por lo general, es mejor evitar la warfarina en personas con deficiencia de proteína C o proteína S, ya que estas afecciones trombofílicas aumentan el riesgo de necrosis de la piel, que es un efecto secundario raro pero grave asociado con la warfarina.
Embarazo
La warfarina está contraindicada en el embarazo, ya que atraviesa la barrera placentaria y puede causar sangrado en el feto; El uso de warfarina durante el embarazo se asocia comúnmente con aborto espontáneo, muerte fetal, muerte neonatal y parto prematuro. Las cumarinas (como la warfarina) también son teratógenos, es decir, causan defectos de nacimiento; la incidencia de anomalías congénitas en lactantes expuestos a warfarina en el útero parece ser de alrededor del 5 %, aunque en algunos estudios se han informado cifras más altas (hasta el 30 %). Dependiendo de cuándo ocurra la exposición durante el embarazo, pueden surgir dos combinaciones distintas de anomalías congénitas.
Primer trimestre del embarazo
Por lo general, se evita la warfarina en el primer trimestre y se sustituye por una heparina de bajo peso molecular como la enoxaparina. Con la heparina, los riesgos de hemorragia materna y otras complicaciones siguen aumentando, pero las heparinas no atraviesan la barrera placentaria, por lo que no provocan anomalías congénitas. Existen varias soluciones para el tiempo de entrega.
Cuando se administra warfarina (u otro derivado de la 4-hidroxicumarina) durante el primer trimestre, en particular entre la sexta y la novena semana de embarazo, una constelación de defectos de nacimiento conocidos como síndrome de warfarina fetal (FWS), embriopatía por warfarina o cumarina Puede ocurrir embriopatía. El FWS se caracteriza principalmente por anomalías esqueléticas, que incluyen hipoplasia nasal, puente nasal deprimido o estrecho, escoliosis y calcificaciones en la columna vertebral, el fémur y el hueso del talón, que muestran una apariencia punteada peculiar en las radiografías. También pueden ocurrir anomalías en las extremidades, como braquidactilia (dedos de manos y pies inusualmente cortos) o extremidades subdesarrolladas. Las características no esqueléticas comunes del FWS incluyen bajo peso al nacer y discapacidades del desarrollo.
Segundo trimestre y posteriores
La administración de warfarina en el segundo y tercer trimestre se asocia con mucha menos frecuencia a defectos de nacimiento y, cuando ocurren, son considerablemente diferentes de los FWS. Las anomalías congénitas más comunes asociadas con el uso de warfarina al final del embarazo son los trastornos del sistema nervioso central, que incluyen espasticidad y convulsiones, y defectos oculares. Debido a estos defectos de nacimiento posteriores al embarazo, la anticoagulación con warfarina plantea un problema en las mujeres embarazadas que requieren warfarina para indicaciones vitales, como la prevención de accidentes cerebrovasculares en aquellas con válvulas cardíacas artificiales.
Según el American College of Chest Physicians, la warfarina se puede usar en mujeres lactantes que desean amamantar a sus bebés. Los datos disponibles no sugieren que la warfarina pase a la leche materna. Del mismo modo, los niveles de INR deben controlarse para evitar efectos adversos.
Efectos adversos
Sangrado
El único efecto secundario común de la warfarina es la hemorragia. El riesgo de hemorragia grave es pequeño pero definitivo (se ha informado una tasa anual típica de 1 a 3 %) y cualquier beneficio debe superar este riesgo cuando se considera la warfarina. Todos los tipos de sangrado ocurren con más frecuencia, pero los más graves son los que afectan al cerebro (hemorragia intracerebral/accidente cerebrovascular hemorrágico) y la médula espinal. El riesgo de sangrado aumenta si el INR está fuera de rango (debido a una sobredosis accidental o deliberada o debido a interacciones). Este riesgo aumenta considerablemente una vez que el INR supera los 4,5.
Existen varios puntajes de riesgo para predecir el sangrado en personas que usan warfarina y anticoagulantes similares. Una puntuación de uso común (HAS-BLED) incluye predictores conocidos de hemorragia relacionada con warfarina: presión arterial alta no controlada (H), función renal anormal (A), accidente cerebrovascular previo (S), condición de sangrado previa conocida (B), INR lábil anterior cuando recibe anticoagulación (L), ancianos definidos por más de 65 años (E) y fármacos asociados con hemorragia (p. ej., aspirina) o abuso de alcohol (D). Si bien su uso se recomienda en las guías de práctica clínica, solo son moderadamente efectivos para predecir el riesgo de sangrado y no funcionan bien para predecir el accidente cerebrovascular hemorrágico. El riesgo de sangrado puede aumentar en personas en hemodiálisis. Otro puntaje que se usa para evaluar el riesgo de sangrado con anticoagulación, específicamente Warfarina o Coumadin, es el puntaje ATRIA, que usa una escala aditiva ponderada de hallazgos clínicos para determinar la estratificación del riesgo de sangrado. Los riesgos de sangrado aumentan aún más cuando la warfarina se combina con medicamentos antiplaquetarios como el clopidogrel, la aspirina o los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos.
Necrosis por warfarina
Una complicación poco frecuente pero grave derivada del tratamiento con warfarina es la necrosis por warfarina, que se produce con mayor frecuencia al poco tiempo de iniciar el tratamiento en pacientes con deficiencia de proteína C, un anticoagulante innato que, al igual que los factores procoagulantes cuya síntesis inhibe la warfarina, requiere vitamina Carboxilación dependiente de K para su actividad. Dado que la warfarina inicialmente disminuye los niveles de proteína C más rápido que los factores de coagulación, paradójicamente puede aumentar la tendencia de la sangre a coagularse cuando se inicia el tratamiento (muchos pacientes cuando comienzan con warfarina reciben heparina en paralelo para combatir esto), lo que lleva a trombosis masiva con necrosis de la piel y gangrena de las extremidades. Su contraparte natural, la púrpura fulminante, ocurre en niños que son homocigotos para ciertas mutaciones de la proteína C.
Osteoporosis
Después de los informes iniciales de que la warfarina podría reducir la densidad mineral ósea, varios estudios demostraron una relación entre el uso de warfarina y las fracturas relacionadas con la osteoporosis. Un estudio de 1999 en 572 mujeres que tomaban warfarina para la trombosis venosa profunda, aumentó el riesgo de fractura vertebral y fractura de costillas; otros tipos de fracturas no ocurrieron con más frecuencia. Un estudio de 2002 que analizó una selección aleatoria de 1523 pacientes con fractura osteoporótica no encontró una mayor exposición a los anticoagulantes en comparación con los controles, y la estratificación de la duración de la anticoagulación tampoco reveló una tendencia hacia la fractura.
Un estudio retrospectivo de 2006 de 14 564 beneficiarios de Medicare mostró que el uso de warfarina durante más de un año se vinculó con un aumento del 60 % en el riesgo de fractura relacionada con la osteoporosis en los hombres, pero no se observó asociación en las mujeres. Se pensó que el mecanismo era una combinación de una ingesta reducida de vitamina K (una vitamina necesaria para la salud ósea) y la inhibición por la warfarina de la carboxilación mediada por la vitamina K de ciertas proteínas óseas, lo que las hace no funcionales.
Síndrome del dedo morado
Otra complicación rara que puede ocurrir temprano durante el tratamiento con warfarina (generalmente dentro de las 3 a 8 semanas posteriores al comienzo) es el síndrome del dedo morado. Se cree que esta condición es el resultado de pequeños depósitos de colesterol que se desprenden y causan embolias en los vasos sanguíneos de la piel de los pies, lo que provoca un color púrpura azulado y puede ser doloroso.
Por lo general, se piensa que afecta el dedo gordo del pie, pero también afecta otras partes de los pies, incluida la parte inferior del pie (superficie plantar). La aparición del síndrome del dedo morado puede requerir la interrupción de la warfarina.
Calcificación
Varios estudios también han implicado el uso de warfarina en la calcificación valvular y vascular. No se dispone de un tratamiento específico, pero se están investigando algunas modalidades.
Sobredosis
El principal efecto secundario del uso de warfarina es el sangrado. El riesgo de sangrado aumenta si el INR está fuera de rango (debido a una sobredosis accidental o deliberada o debido a interacciones). Muchas interacciones farmacológicas pueden aumentar el efecto de la warfarina, provocando también una sobredosis.
En pacientes con INR supraterapéutico pero INR inferior a 10 y sin sangrado, basta con disminuir la dosis u omitir una dosis, controlar el INR y reanudar la warfarina a una dosis más baja ajustada cuando se alcanza el INR objetivo. Para las personas que necesitan una reversión rápida de la warfarina (por ejemplo, debido a un sangrado grave) o que necesitan cirugía de emergencia, los efectos de la warfarina se pueden revertir con vitamina K, concentrado de complejo de protrombina (PCC) o plasma fresco congelado (PFC). Generalmente, cuatro -El factor PCC se puede administrar más rápidamente que el FFP, la cantidad necesaria es un volumen de líquido más pequeño que el FFP y no requiere el tipo de sangre ABO. La administración de PCC da como resultado una hemostasia rápida, similar a la de FFP, es decir, con tasas comparables de eventos tromboembólicos, pero con tasas reducidas de sobrecarga de volumen. Los hemoderivados no deben usarse de forma rutinaria para revertir la sobredosis de warfarina, cuando la vitamina K podría funcionar sola. Si bien en las pruebas de laboratorio se ha encontrado que PCC es mejor que FFP, cuando se necesita una reversión rápida, a partir de 2018, no está claro si existe una diferencia en los resultados, como muerte o discapacidad.
Cuando se administra warfarina y el INR está en el rango terapéutico, la simple interrupción del medicamento durante cinco días suele ser suficiente para revertir el efecto y hacer que el INR caiga por debajo de 1,5.
| INR supraterapéutica pero INR se hizo 4.5, sin sangrado |
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| INR 4.5-10, sin sangrado |
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| No hay sangrado |
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| Sangrado menor, cualquier INR elevado: |
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| Sangrado mayor, cualquier INR elevado |
También puede considerar la complementación con plasma congelado fresco (FFP) o factor recombinante VIIa |
| Sangrado potencialmente mortal y elevado INR: |
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Interacciones
La warfarina interactúa con muchos medicamentos de uso común y el metabolismo de la warfarina varía mucho entre los pacientes. También se ha informado que algunos alimentos interactúan con la warfarina. Aparte de las interacciones metabólicas, los fármacos con alta unión a proteínas pueden desplazar a la warfarina de la albúmina sérica y provocar un aumento del INR. Esto dificulta encontrar la dosis correcta y acentúa la necesidad de monitoreo; cuando se inicia un medicamento que se sabe que interactúa con la warfarina (p. ej., simvastatina), se aumentan los controles de INR o se ajustan las dosis hasta encontrar una nueva dosis ideal.
Cuando se toma con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), la warfarina aumenta el riesgo de hemorragia gastrointestinal. Este aumento del riesgo se debe al efecto antiplaquetario de los AINE y al posible daño de la mucosa gastrointestinal.
Muchos antibióticos de uso común, como el metronidazol o los macrólidos, aumentan en gran medida el efecto de la warfarina al reducir el metabolismo de la warfarina en el cuerpo. Otros antibióticos de amplio espectro pueden reducir la cantidad de la flora bacteriana normal en el intestino, que produce cantidades significativas de vitamina K1, potenciando así el efecto de la warfarina. Además, los alimentos que contienen grandes cantidades de vitamina K1 reducirán el efecto de la warfarina. La actividad tiroidea también parece influir en los requisitos de dosificación de warfarina; el hipotiroidismo (disminución de la función tiroidea) hace que las personas respondan menos al tratamiento con warfarina, mientras que el hipertiroidismo (tiroides hiperactiva) aumenta el efecto anticoagulante. Se han propuesto varios mecanismos para este efecto, incluidos cambios en la velocidad de descomposición de los factores de coagulación y cambios en el metabolismo de la warfarina.
También se sabe que el consumo excesivo de alcohol afecta el metabolismo de la warfarina y puede elevar el INR y, por lo tanto, aumentar el riesgo de hemorragia. El prospecto del producto de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) sobre la warfarina establece que se debe evitar el alcohol. La Clínica Cleveland sugiere que al tomar warfarina no se debe beber más de "una cerveza, 6 onzas de vino o un trago de alcohol por día".
La warfarina también interactúa con muchas hierbas y especias, algunas utilizadas en los alimentos (como el jengibre y el ajo) y otras utilizadas únicamente con fines medicinales (como el ginseng y el Ginkgo biloba). Todos pueden aumentar el sangrado y los moretones en las personas que toman warfarina; Se han informado efectos similares con el aceite de borraja (starflower). La hierba de San Juan, a veces recomendada para ayudar con la depresión leve a moderada, reduce la eficacia de una dosis determinada de warfarina; induce las enzimas que descomponen la warfarina en el cuerpo, provocando un efecto anticoagulante reducido.
Entre 2003 y 2004, el Comité de Seguridad de Medicamentos del Reino Unido recibió varios informes de aumento del INR y riesgo de hemorragia en personas que tomaban warfarina y jugo de arándano. Todavía faltan datos que establezcan una relación causal, y una revisión de 2006 no encontró casos de esta interacción informados a la USFDA; sin embargo, varios autores han recomendado que tanto médicos como pacientes sean conscientes de su posibilidad. El mecanismo detrás de la interacción aún no está claro.
Química
Los estudios cristalográficos de rayos X de la warfarina muestran que existe en forma tautomérica, como el hemicetal cíclico, que se forma a partir de la 4-hidroxicumarina y la cetona en el sustituyente de la posición 3. Sin embargo, la existencia de muchos anticoagulantes 4-hidroxicoumadina (por ejemplo, fenprocumona) que no poseen un grupo cetona en el sustituyente 3 para formar tal estructura, sugiere que el hemicetal debe tautomerizarse a la forma 4-hidroxi para que la warfarina sea activa..
Estereoquímica
La warfarina contiene un estereocentro y consta de dos enantiómeros. Este es un racemato, es decir, una mezcla 1: 1 de ( R ) – y ( S ) – forma:
| Enantiómeros de warfarina | |
|---|---|
-Warfarin_Structural_Formula_V1.svg) Número de CAS: 5543-58-8 | -Warfarin_Structural_Formula_V1.svg) Número de CAS: 5543-57-7 |
Farmacología
Farmacocinética
La warfarina consiste en una mezcla racémica de dos enantiómeros activos (formas R- y S), cada uno de los cuales se elimina por vías diferentes. La warfarina S es de dos a cinco veces más potente que el isómero R para producir una respuesta anticoagulante. Ambos enantiómeros de la warfarina experimentan un metabolismo mediado por CYP por muchos CYP diferentes para formar metabolitos de warfarina 3', 4', 6, 7, 8 y 10-hidroxi, siendo el principal la warfarina 7-OH formada a partir de la warfarina S por CYP2C9 y 10-OH warfarina de R-warfarina por CYP3A4.
La warfarina es de acción más lenta que el anticoagulante común heparina, aunque tiene varias ventajas. La heparina debe administrarse por inyección, mientras que la warfarina está disponible por vía oral. La warfarina tiene una vida media larga y solo necesita administrarse una vez al día. La heparina también puede causar una afección protrombótica, la trombocitopenia inducida por heparina (una disminución de los niveles de plaquetas mediada por anticuerpos), que aumenta el riesgo de trombosis. La warfarina tarda varios días en alcanzar el efecto terapéutico, ya que los factores de coagulación circulantes no se ven afectados por el fármaco (la trombina tiene una vida media de días). La larga vida media de la warfarina significa que sigue siendo eficaz durante varios días después de suspenderla. Además, si se administra inicialmente sin cobertura anticoagulante adicional, puede aumentar el riesgo de trombosis (ver más abajo).
Mecanismo de acción
La warfarina es uno de varios medicamentos a los que a menudo se hace referencia como "anticoagulantes"; esto no es técnicamente correcto, ya que estos medicamentos reducen la coagulación de la sangre, aumentando el tiempo de coagulación, sin afectar la viscosidad ("grosor") como tal de la sangre.
La warfarina inhibe la síntesis dependiente de la vitamina K de formas biológicamente activas de los factores de coagulación II, VII, IX y X, así como los factores reguladores proteína C, proteína S y proteína Z. Otras proteínas no involucradas en la coagulación sanguínea, como la osteocalcina o la proteína Gla de la matriz, también pueden verse afectados. Los precursores de estos factores requieren la carboxilación gamma de sus residuos de ácido glutámico para permitir que los factores de coagulación se unan a las superficies de fosfolípidos dentro de los vasos sanguíneos, en el endotelio vascular. La enzima que lleva a cabo la carboxilación del ácido glutámico es la gamma-glutamil carboxilasa. La reacción de carboxilación continúa solo si la enzima carboxilasa es capaz de convertir una forma reducida de vitamina K (hidroquinona de vitamina K) en epóxido de vitamina K al mismo tiempo. El epóxido de vitamina K, a su vez, se recicla de nuevo a vitamina K e hidroquinona de vitamina K mediante otra enzima, la epóxido reductasa de vitamina K (VKOR). La warfarina inhibe VKOR (específicamente la subunidad VKORC1), disminuyendo así la vitamina K disponible y la vitamina K hidroquinona en los tejidos, lo que disminuye la actividad de carboxilación de la glutamil carboxilasa. Cuando esto ocurre, los factores de coagulación ya no se carboxilan en ciertos residuos de ácido glutámico y son incapaces de unirse a la superficie endotelial de los vasos sanguíneos y, por lo tanto, son biológicamente inactivos. A medida que las reservas del cuerpo de factores activos producidos previamente se degradan (durante varios días) y son reemplazadas por factores inactivos, el efecto anticoagulante se hace evidente. Los factores de coagulación se producen, pero tienen una funcionalidad disminuida debido a la carboxilación insuficiente; se denominan colectivamente PIVKA (proteínas inducidas [por] ausencia de vitamina K), y los factores de coagulación individuales como PIVKA-número (p. ej., PIVKA-II).
Cuando la warfarina se inicia por primera vez, puede promover la formación de coágulos temporalmente, porque el nivel de proteínas C y S también depende de la actividad de la vitamina K. La warfarina provoca una disminución de los niveles de proteína C en las primeras 36 horas. Además, los niveles reducidos de proteína S conducen a una reducción en la actividad de la proteína C (de la cual es el cofactor), por lo que reduce la degradación del factor Va y el factor VIIIa. Aunque las dosis de carga de warfarina superiores a 5 mg también producen una disminución precipitada del factor VII, lo que da como resultado una prolongación inicial del INR, el efecto antitrombótico total no se produce hasta que se produce una reducción significativa del factor II días después. El sistema de hemostasia se desvía temporalmente hacia la formación de trombos, lo que lleva a un estado protrombótico. Por lo tanto, cuando la warfarina se carga rápidamente a más de 5 mg por día, la coadministración de heparina, un anticoagulante que actúa sobre la antitrombina y ayuda a reducir el riesgo de trombosis, es beneficiosa, con la terapia con warfarina durante cuatro a cinco días, para tener la beneficio de la anticoagulación con heparina hasta lograr el efecto total de la warfarina.
Farmacogenómica
La actividad de la warfarina está determinada parcialmente por factores genéticos. Los polimorfismos en dos genes (VKORC1 y CYP2C9) juegan un papel particularmente importante en la respuesta a la warfarina.
Los polimorfismos de VKORC1 explican el 30% de la variación de dosis entre pacientes: mutaciones particulares hacen que VKORC1 sea menos susceptible a la supresión por warfarina. Hay dos haplotipos principales que explican el 25 % de la variación: el grupo de haplotipos de dosis baja (A) y un grupo de haplotipos de dosis alta (B). Los polimorfismos VKORC1 explican por qué los afroamericanos son, en promedio, relativamente resistentes a la warfarina (mayor proporción de haplotipos del grupo B), mientras que los asiático-estadounidenses son generalmente más sensibles (mayor proporción de haplotipos del grupo A). Los polimorfismos del grupo A VKORC1 conducen a un logro más rápido de un INR terapéutico, pero también a un tiempo más corto para alcanzar un INR superior a 4, lo que se asocia con sangrado. Los polimorfismosCYP2C9 explican el 10 % de la variación de la dosis entre pacientes, principalmente entre pacientes caucásicos, ya que estas variantes son raras en las poblaciones afroamericanas y en la mayoría de las asiáticas. Estos polimorfismos CYP2C9 no influyen en el tiempo hasta el INR efectivo a diferencia de VKORC1, pero acortan el tiempo hasta el INR >4.
A pesar de la promesa de las pruebas farmacogenómicas en la dosificación de warfarina, su uso en la práctica clínica es controvertido. En agosto de 2009, los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid concluyeron que "la evidencia disponible no demuestra que las pruebas farmacogenómicas de los alelos CYP2C9 o VKORC1 para predecir la respuesta a la warfarina mejoren resultados de salud en los beneficiarios de Medicare." Un metanálisis de 2014 mostró que el uso de dosificación basada en el genotipo no otorgó beneficios en términos de tiempo dentro del rango terapéutico, anticoagulación excesiva (definida por un INR superior a 4) o una reducción en hemorragias graves o eventos tromboembólicos.
Historia
A principios de la década de 1920, se produjo un brote de una enfermedad bovina previamente no reconocida en el norte de Estados Unidos y Canadá. El ganado sangraba después de procedimientos menores y, en algunas ocasiones, de forma espontánea. Por ejemplo, 21 de 22 vacas murieron después del descornado y 12 de 25 toros murieron después de la castración. Todos estos animales habían muerto desangrados.
En 1921, Frank Schofield, un patólogo veterinario canadiense, determinó que el ganado estaba ingiriendo ensilaje mohoso hecho de trébol de olor, y que funcionaba como un potente anticoagulante. Solo el heno en mal estado hecho de trébol de olor (cultivado en los estados del norte de los EE. UU. y en Canadá desde principios de siglo) produjo la enfermedad. Schofield separó los tallos de trébol buenos y los tallos de trébol dañados de la misma segadora de heno y se los alimentó a un conejo diferente. El conejo que había ingerido los tallos buenos permaneció bien, pero el conejo que había ingerido los tallos dañados murió de una enfermedad hemorrágica. Un experimento duplicado con una muestra diferente de heno de trébol produjo el mismo resultado. En 1929, el veterinario de Dakota del Norte, Lee M. Roderick, demostró que la afección se debía a la falta de funcionamiento de la protrombina.
La identidad de la sustancia anticoagulante en el trébol de olor en mal estado siguió siendo un misterio hasta 1940. En 1933, Karl Paul Link y su laboratorio de químicos que trabajaban en la Universidad de Wisconsin se propusieron aislar y caracterizar el agente hemorrágico del heno en mal estado. Se necesitaron cinco años antes de que el alumno de Link, Harold A. Campbell, recuperara 6 mg de anticoagulante cristalino. A continuación, el alumno de Link, Mark A. Stahmann, se hizo cargo del proyecto e inició una extracción a gran escala, aislando 1,8 g de anticoagulante recristalizado en unos 4 meses. Este fue material suficiente para que Stahmann y Charles F. Huebner compararan sus resultados con los de Campbell y caracterizaran minuciosamente el compuesto. A través de experimentos de degradación, establecieron que el anticoagulante era 3,3'-metilenbis-(4-hidroxicumarina), al que luego llamaron dicumarol. Confirmaron sus resultados sintetizando dicumarol y demostrando en 1940 que era idéntico al agente natural.
Dicumarol era un producto de la molécula vegetal cumarina (que no debe confundirse con Coumadin, un nombre comercial posterior de warfarina). Ahora se sabe que la cumarina está presente en muchas plantas y produce el olor notablemente dulce de la hierba o el heno recién cortado y plantas como la hierba dulce; de hecho, el alto contenido de cumarina de la planta es responsable del nombre común original de 'trébol de olor', que recibe su nombre por su olor dulce, no por su sabor amargo. Están presentes sobre todo en aspérula (Galium odoratum, Rubiaceae), y en niveles más bajos en regaliz, lavanda y varias otras especies. El nombre cumarina proviene de la pronunciación francesa de coumarou, el nombre indio del árbol de la haba tonka, que contiene una alta concentración de cumarina. Sin embargo, las cumarinas en sí mismas no influyen en la coagulación o la acción similar a la warfarina, sino que primero deben ser metabolizadas por varios hongos en compuestos como la 4-hidroxicumarina, y luego (en presencia de formaldehído natural) en dicumarol, para tener propiedades anticoagulantes.
Durante los años siguientes, se descubrió que numerosas sustancias químicas similares (específicamente 4-hidroxicumarinas con un gran sustituyente aromático en la posición 3) tenían las mismas propiedades anticoagulantes. El primer fármaco de la clase que se comercializó ampliamente fue el propio dicumarol, patentado en 1941 y posteriormente utilizado como producto farmacéutico. Karl Link continuó trabajando en el desarrollo de anticoagulantes a base de cumarina más potentes para su uso como venenos para roedores, lo que dio como resultado la warfarina en 1948. El nombre "warfarina" proviene del acrónimo WARF, de Wisconsin Alumni Research Foundation + la terminación "-arin" indicando su vínculo con la cumarina. La warfarina se registró por primera vez para su uso como rodenticida en los EE. UU. en 1948 y se hizo popular de inmediato. Aunque la warfarina fue desarrollada por Link, la Fundación de Investigación de Antiguos Alumnos de Wisconsin apoyó financieramente la investigación y se le asignó la patente.
Después de un incidente en 1951, en el que un miembro del ejército intentó suicidarse con múltiples dosis de warfarina en un rodenticida, pero se recuperó por completo después de presentarse en un hospital naval y ser tratado con vitamina K (para entonces conocida como un antídoto específico), los estudios se inició en el uso de la warfarina como anticoagulante terapéutico. Se descubrió que, en general, era superior al dicumarol y, en 1954, se aprobó para uso médico en humanos. Uno de los primeros receptores de warfarina fue el presidente de los Estados Unidos, Dwight Eisenhower, a quien se le recetó el medicamento después de sufrir un ataque al corazón en 1955.
Se desconocía el mecanismo de acción exacto hasta que se demostró, en 1978, que la warfarina inhibe la enzima epóxido reductasa de la vitamina K y, por lo tanto, interfiere con el metabolismo de la vitamina K.
Se cree que Laurenty Beria e I. V. Khrustalyov conspiraron para usar warfarina para envenenar al líder soviético Joseph Stalin. La warfarina es insípida e incolora y produce síntomas similares a los que exhibió Stalin.
Control de plagas
La warfarina se introdujo como un veneno para el control de plagas, y solo más tarde encontró usos médicos; en ambos casos se utilizó como anticoagulante. El uso de la warfarina en sí como veneno para ratas está disminuyendo, porque muchas poblaciones de ratas han desarrollado resistencia a ella y se han puesto a disposición venenos de potencia considerablemente mayor. Sin embargo, a partir de 2023, la warfarina seguía considerándose una herramienta valiosa para el control de roedores que minimizaba el riesgo para otras especies.
Roedores
Las cumarinas (derivados de 4-hidroxicumarina) se usan como rodenticidas para controlar ratas y ratones en áreas residenciales, industriales y agrícolas. La warfarina es inodora e insípida, y es eficaz cuando se mezcla con cebo alimentario, porque los roedores volverán al cebo y continuarán alimentándose durante un período de días hasta que se acumule una dosis letal (considerada como 1 mg/kg/día durante unos seis días). También puede mezclarse con talco y usarse como polvo de seguimiento, que se acumula en la piel y el pelaje del animal y se consume posteriormente durante el aseo. La DL50 de la warfarina es de 50 a 100 mg/kg para una dosis única, después de 5 a 7 días. LD50 1 mg/kg para dosis diarias repetidas durante 5 días, después de 5 a 8 días. El valor IDLH es de 100 mg/m3 (warfarina; varias especies).
La resistencia a la warfarina como veneno se ha desarrollado en muchas poblaciones de ratas debido a un autosoma dominante en el cromosoma 1 en ratas marrones. Esto ha surgido de forma independiente y se ha solucionado varias veces en todo el mundo. Otras 4-hidroxicumarinas utilizadas como rodenticidas incluyen coumatetralil y brodifacoum, que a veces se denomina "superwarfarina", porque es más potente, de acción prolongada y eficaz incluso en poblaciones de ratas y ratones que son resistentes. a la warfarina. A diferencia de la warfarina, que se excreta fácilmente, los venenos anticoagulantes más nuevos también se acumulan en el hígado y los riñones después de la ingestión. Sin embargo, tales rodenticidas también pueden acumularse en las aves rapaces y otros animales que comen los roedores o cebos envenenados.
Murciélagos vampiros
La warfarina se usa para sacrificar poblaciones de murciélagos vampiros, en las que la rabia es frecuente, en áreas donde el conflicto entre humanos y vida silvestre es una preocupación. Los murciélagos vampiros se capturan con redes de niebla y se cubren con una combinación de vaselina y warfarina. El murciélago regresa a su nido y otros miembros del nido también se envenenan al ingerir la warfarina después del acicalamiento recíproco. Los refugios sospechosos de murciélagos vampiros también pueden estar cubiertos con la solución de warfarina, aunque esto mata a otras especies de murciélagos y permanece en el medio ambiente durante años. La eficacia de matar murciélagos vampiros para reducir la transmisión de la rabia es cuestionable; un estudio en Perú mostró que los programas de sacrificio no condujeron a tasas más bajas de transmisión de la rabia al ganado y a los humanos.
Seguridad laboral
La warfarina utilizada para el control de plagas es una sustancia peligrosa nociva para la salud. Las personas pueden estar expuestas a la warfarina en el lugar de trabajo al inhalarla, tragarla, absorberla por la piel y por contacto con los ojos. La Administración de Salud y Seguridad Ocupacional ha establecido el límite legal (límite de exposición permisible) para la exposición a la warfarina en el lugar de trabajo en 0,1 mg/m3 durante una jornada laboral de 8 horas. El Instituto Nacional para la Seguridad y Salud Ocupacional ha establecido un límite de exposición recomendado de 0,1 mg/m3 durante una jornada laboral de 8 horas. A niveles de 100 mg/m3, la warfarina es inmediatamente peligrosa para la vida y la salud.
Está clasificada como una sustancia extremadamente peligrosa en los Estados Unidos, según se define en la Sección 302 de la Ley de Planificación de Emergencias y Derecho a la Información de la Comunidad de los EE. UU. (42 U.S.C. 11002), y está sujeta a estrictos requisitos de notificación por parte de las instalaciones que producen almacenarlo o utilizarlo en cantidades significativas.
Nombres
El nombre "warfarina" se deriva del acrónimo de "Wisconsin Alumni Research Foundation", más "-arin", lo que indica su vínculo con la cumarina. La warfarina es un derivado del dicumarol, un anticoagulante descubierto originalmente en el trébol de olor en mal estado. El dicoumarol, a su vez, proviene de la cumarina, una sustancia química de olor dulce pero inactiva para la coagulación que se encuentra en los alimentos "dulces" trébol y haba tonka (también conocida como cumaru de donde deriva el nombre de cumarina).
La warfarina como medicamento se comercializa bajo muchas marcas y nombres genéricos, incluidos Aldocumar, Anasmol, Anticoag, Befarin, Cavamed, Cicoxil, Circuvit, Cofarin, Coumadin, Coumadine, Cumar, Farin, Foley, Haemofarin, Jantoven, Kovar, Lawarin, Maforan, Marevan, Marfarin, Marivanil, Martefarin, Morfarin, Orfarin, Panwarfin, Scheme, Simarc, Varfarin, Varfarins, Varfine, Waran, Warcok, Warf, Warfareks, Warfarina, Warfarina, Warfarina, Warfarinum, Warfen, Warfin, Warik, Warin, Warlin y Zyfarin.
La warfarina como veneno para el control de plagas se comercializa bajo muchas marcas y nombres genéricos, incluidos Cov-R-Tox, Co-Rax, d-Con, Dethmor, Killgerm Sewercide, Mar-Fin, Rattunal, Rax, Rodex, Rodex Blox, Rosex, Sakarat, Sewarin, Solfarin, Sorex Warfarina, Tox-Hid, Warf, warfarina y Warfarat. La warfarina se denomina cumafeno en Francia, zoocumarina en los Países Bajos y Rusia y cumarina en Japón.
Investigación
El uso a largo plazo de los inhibidores de VKOR como terapia anticoagulante se asoció con una menor incidencia de cáncer.
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